ES2630712T3 - Nuevos compuestos de piridazinona y piridona - Google Patents

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David Smith
Auni Juhakoski
Ferenc Fulop
Laszlo Lazar
Istvan Szatmari
Ferenc Miklos
Zsolt Szakonyi
Lorand Kiss
Marta Palko
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Abstract

Un compuesto de piridazinona o piridona de fórmula general (I'), o sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo,**Fórmula** en donde X es CH o N; R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con R11, en donde R11 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, halo-alquilo C1-3, y alcoxi C1-6; R2 es H o triazolilo; (i) X3 es O o S, y R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido una o más veces con R31, cada R31 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, halo-alquilo C1-3 y alcoxi C1-6; o (ii) X3 es NR3', y R3 y R3' junto con el nitrógeno, al que están unidos, forman conjuntamente un grupo seleccionado del grupo que consiste en N-metil piperazinilo, pirrolidinilo, 1,2,3-triazolilo opcionalmente sustituido, estando dicho 1,2,3-triazolilo opcionalmente sustituido con R32, en donde R32 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, alquilo C1-6, y -CO2(alquilo C1-3); o R3' es H o alquilo C1-3, y R3 se selecciona del grupo que consiste en H; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; cicloalquilo C1-6; ciano-alquilo C1-6; amino-alquilo C1-6; bencilo; piridilo; anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y en donde dicho N está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; R33R33'N-alquilenilo C1-6; y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con R34; en donde R33 y R33' son ambos alquilo C1-3, o R33 y R33' junto con el nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S; cada R34 se selecciona independientemente del grupo que consiste en NR35R35', hidroxi y alcoxi C1-6; o dos R34 adyacentes junto con los átomos de carbono, a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico condensado de 5 o 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre N, O y S; en donde R35 y R35' son ambos H o alquilo C1-6; o R35 y R35' junto con el nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que comprende además opcionalmente como miembro del anillo O, S, N o NR36, en donde R36 es H, alquilo C1-6 o benzoílo; R4 se selecciona del grupo que consiste en -CN; -C(>=O)X4R41; fenilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con R42; y un anillo heterocíclico insaturado de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre N, O y S y estando opcionalmente sustituido una o más veces con R43; en donde X4 es NH; y R41 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, R44R44'N-alquilenilo C1-6, y -NHR45, en donde R44 y R44' son ambos H o alquilo C1-6; o R44 y R44' junto con el nitrógeno, al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros; y R45 es H o imino-alquilo C1-6; o X4 y R41 tomados conjuntamente forman -N>=CR46R47, en donde R46 es H o metilo, y R47 es di(alquil C1-3)amino; R42 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, halo-alquilo C1-3, y alcoxi C1-6; cada R43 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -SH y metilo; con la condición de que cuando X es N, R2 es H, X3R3 es OH, entonces R4 es distinto de -C(>=O)NH2; y excluyendo 5-fenoxi-2-fenil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridazin-3(2H)-ona; 5-metoxi-6-(5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)-2-fenilpiridazin-3(2H)-ona; 5-metoxi-6-(4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)-2-fenilpiridazin-3(2H)-ona; 4-metoxi-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridazina-3-carbonitrilo; 4-hidroxi-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridazina-3-carbohidrazida; 4-hidroxi-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida; y 4,6-dioxo-1-fenil-1,4,5,6-tetrahidropiridazina-3-carbonitrilo.

Description

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DESCRIPCION
Nuevos compuestos de piridazinona y piridona Campo de la invencion
La presente invencion esta en el campo de la qmmica medicinal y se refiere a compuestos de piridazinona y piridona, sales farmaceuticamente aceptables, hidratos, y solvatos de los mismos, y a su uso como inhibidores de amina oxidasas que contienen cobre. La presente invencion tambien se refiere a la preparacion de los compuestos mencionados anteriormente y a composiciones farmaceuticas que comprenden como ingrediente o ingredientes activos uno o mas de los compuestos mencionados anteriormente, sales farmaceuticamente aceptables, hidratos, o solvatos de los mismos.
Antecedentes de la invencion
La amina oxidasa sensible a semicarbazida (SSAO), tambien conocida como protema 1 de adhesion vascular (VAP- 1) y codificada por el gen humano AOC3, pertenece a la familia de las amina oxidasas que contienen cobre y es una molecula de adhesion celular endotelial humana con funcion doble. Por una parte, tiene un patron de expresion unico y restringido que media la union de los linfocitos al endotelio vascular. El nivel de SSAo/VAP-1 se regula positivamente en la vasculatura en los sitios de inflamacion, espedficamente en la superficie de las celulas endoteliales vasculares que median la entrada de leucocitos en los sitios inflamatorios.
Por otra parte, SSAO/VAP-1 exhibe actividad de monoamina oxidasa (MAO) que esta presente en el dominio extracelular de la protema. SSAO/VAP-1 se distingue de las flavoprotemas mitocondriales MAO-A y MAO-B ampliamente distribuidas con respecto a la secuencia de aminoacidos, el cofactor 2,4,5-trihidroxifenilalanil quinona (TPQ), la funcion biologica, los sustratos, y la distribucion subcelular.
La SSAO/VAP-1 situada en la superficie de las celulas endoteliales vasculares cataliza la desaminacion oxidativa de monoaminas primarias alifaticas y aromaticas con la siguiente ruta de reaccion.
RNH2 + O2 + H2O ^ RCHO + H2O2 + NH3
La reaccion enzimatica de la amina da como resultado la formacion del correspondiente aldehndo, H2O2, y amomaco, que generalmente son mas citotoxicos que los propios sustratos. Los productos de la SSAO/VAP-1 tales como el formaldehndo son principalmente extracelulares. Los efectos toxicos potenciales del formaldehndo frente a los vasos sangumeos se pueden amplificar por la ausencia de la formaldetndo deshidrogenasa del plasma sangumeo, donde se forman los productos de la SSAO/VAP-1.
Los sustratos fisiologicos de SSAO/VAP-1 en el hombre no se han identificado claramente, aunque se ha mostrado que metilamina y aminoacetona son buenos sustratos para SSAO/VAP-1. La metilamina es un producto de diversas rutas bioqmmicas humanas de la degradacion de creatina, sarcosina, y adrenalina, y se encuentra en diversos tejidos de mairnferos y en la sangre. Tambien se puede obtener en la dieta mediante la degradacion por parte de las bacterias intestinales de precursores dieteticos o ingerirse en los alimentos y aspirarse del humo de cigarrillo. La concentracion de metilamina en la sangre puede aumentar en ciertas situaciones fisiologicas y patologicas tales como diabetes.
SSAO/VAP-1 existe unida a membrana y en forma soluble, que esta presente en el plasma, y su actividad muestra una amplia distribucion tisular. Las fuentes principales de la enzima son las celulas endoteliales, las celulas de musculo liso, y los adipocitos. Dado que la expresion de SSAO/VAP-1 es especialmente singular en el musculo liso vascular, endotelio y plasma, los efectos citotoxicos asociados a ella pueden ser pronunciados en tejidos altamente vascularizados, tales como los rinones y la retina. La cantidad de SSAO/VAP-1 soluble se eleva en la diabetes tanto de Tipo I como de Tipo II y el aumento del nivel de aldehndos y radicales de oxfgeno toxicos en el ambiente local de las celulas endoteliales producidos por la aminacion oxidativa de estas sustancias podna danar las celulas vasculares conduciendo a una lesion vascular, que puede explicar las complicaciones diabeticas de etapa tardfa descubiertas en estos pacientes. Se ha informado de un aumento de los niveles de metilamina y aminoacetona en pacientes con diabetes de Tipo I o Tipo II y se ha propuesto que las vasculopatfas tales como la retinopatfa, neuropatfa, y nefropatfa y la aterosclerosis observadas en la diabetes de etapa tardfa se podnan tratar con inhibidores espedficos de la actividad de SSAO/VAP-1.
Se ha propuesto que la ruta de adhesion de leucocitos a las celulas endoteliales esta directamente implicada en la actividad de SSAO/VAP-1 mediante un nuevo mecanismo que implica la interaccion directa con un sustrato de amina presentado en un ligando de SSAO/VAP-1 expresado en la superficie del leucocito. Por lo tanto, se podna esperar que los inhibidores de la actividad de SSAO/VAP-1 redujeran la adhesion de leucocitos en areas de inflamacion mediante la reduccion del trafico de leucocitos en el area inflamada y por lo tanto del propio proceso inflamatorio.
Ademas, en muestras de tejido clmico humano, la expresion de SSAO/VAP-1 se induce en los sitios de inflamacion. Este aumento de nivel de SSAO/VAP-1 puede conducir ademas a la produccion de H2O2 mediante la ruta de
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desaminacion oxidativa. H2O2 es una molecula de senalizacion conocida que regula positivamente otras moleculas de adhesion. Este aumento de expresion de moleculas de adhesion puede conducir ademas al aumento del trafico de leucocitos en las areas donde se expresa SSAO/VAP-1. De ese modo, los inhibidores de la actividad enzimatica de SSAO/VAP-1 pueden servir como agentes antiinflamatorios.
Tambien se ha propuesto SSAO/VAP-1 como diana potencial para el tratamiento de la obesidad debido a la observacion de que su expresion se induce durante la adipogenesis. Tambien se ha propuesto el papel de SSAO/VAP-1 en la apoptosis. En los seres humanos sanos, la actividad plasmatica de SSAO/VAP-1 es bastante constante. Se han observado niveles elevados de SSAO/VAP-1 o la sobreexpresion de la enzima en diversas patologfas y enfermedades que incluyen insuficiencia cardfaca congestiva, enfermedad renal en etapa final, esclerosis multiple, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, y miopatfas y diabetes, enfermedades inflamatorias hepaticas y fibrosis hepatica.
Debido a la implicacion propuesta de SSAO/VAP-1 en una diversidad de procesos inflamatorios y diversas patologfas, los inhibidores de SSAO/VAP-1 que pueden tener valor terapeutico en la prevencion o el tratamiento de tales trastornos o enfermedades tienen una gran demanda. Se han identificado varios inhibidores de molecula pequena de SSAO/VAP-1, incluyendo derivados de hidrazina, fenilalilhidrazinas (documentos de Patente WO2006/094201, WO2005/014530), hidrazina alcoholes e hidrazina indanos (documentos de Patente WO2002/0202090, WO2003/006003, WO2005/08319), arilalquilaminas, propenil y propargilaminas, oxazolidinonas, haloalquilaminas, 1,3,4-oxadiazinas (documento de Patente WO2002/0202541), 4,5,6,7-tetrahidroimidazo-[4,5- c]piridinas (documentos de Patente WO2002/0238153, WO2010/031789), pirazolo[4,3-c]piridinas (documento de Patente WO2010/031791), imidazopiridinas (documento de Patente WO2010/064020), derivados de tiazol (documentos de Patente WO2004/087138, WO2004/067521, WO2004/067521, WO2006/028269, WO2006/011631), haloalilaminas (documentos de Patente WO2009/066152), compuestos que tienen un resto oxima (documento de Patente WO2010/09373), y los compuestos que se describen en el documento de Patente WO2005/082343.
Se han descrito compuestos para uso medicinal que comprenden un resto de piridazinona o piridinona, incluyendo analogos y derivados de pirfenidona (documentos de Patente WO2010/135470, US2009/0318455,
US2010/0190731) e inhibidores de MEK (US2005/0250782).
Conocido de la base de datos CAPlus y disponible en fuentes comerciales es 5-fenoxi-2-fenil-6-(1H-1,2,4-triazol-3- il)piridazin-3(2H)-ona que entra dentro de la definicion de la presente invencion. Sin embargo, no se da ningun campo de uso ni datos de identificacion para esta molecula.
Breve descripcion de la invencion
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar compuestos utiles para tratar una diversidad de procesos inflamatorios y diversas patologfas asociadas con un nivel elevado o la sobreexpresion de SSAO/VAP-1. Los objetivos de la invencion se consiguen mediante los compuestos de piridazinona y/o piridona reivindicados, sales farmaceuticamente aceptables, hidratos, o solvatos de los mismos, y mediante su uso como medicamento. La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende uno o mas de los compuestos mencionados anteriormente, sales farmaceuticamente aceptables, hidratos, o solvatos de los mismos como ingrediente activo, y a un proceso para la preparacion de las piridazinonas y/o piridonas mencionadas anteriormente.
La invencion se basa en los descubrimientos sorprendentes de que un grupo espedfico de compuestos que contienen una cadena principal de piridazinona o piridona como se describe en la presente invencion exhibe actividad inhibidora de SSAO/VAP-1 y se puede usar en el tratamiento de lesion vascular y procesos inflamatorios y diversas patologfas asociadas con un nivel elevado o la sobreexpresion de SSAO/VAP-1.
La presente invencion proporciona compuestos de piridazinona y/o piridona de formula (I) para su uso como un medicamento.
La presente invencion proporciona nuevos compuestos de piridazinona y/o piridona de formula (I').
La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos de piridazinona y/o piridona de formula (I).
Ademas, se proporciona un proceso para la preparacion de nuevos compuestos de piridazinona y/o piridona de formula (I').
Breve descripcion de los dibujos
En lo sucesivo, la invencion se describira con mayor detalle por medio de realizaciones preferibles por referencia a los dibujos anexos, en los que
la Figura 1 es un grafico que muestra el efecto del compuesto 43 (columna de color gris) y de BTT-2079 (columna de color blanco) en la excrecion urinaria diaria de metilamina en ratones transgenicos mTIEhVAP1.
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Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos de piridazinona y/o piridona que tienen una formula general (I), y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos, o solvatos de los mismos,
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en donde X es CH o N;
Ri es fenilo, opcionalmente sustituido con R11,
en donde Rii se selecciona del grupo que consiste en halogeno, halo-alquilo C1-3, y alcoxi Ci-a;
R2 es H o triazolilo;
(i) X3 es O o S, y
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R31, cada R31 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halogeno, halo-alquilo Ci-3 y alcoxi Ci-a; o
(ii) X3 es NR3', y
R3 y R3' junto con el nitrogeno, al que estan unidos forman conjuntamente un grupo seleccionado del grupo que consiste en N-metil piperazinilo, pirrolidinilo, 1,2,3-triazolilo opcionalmente sustituido, estando dicho 1,2,3-triazolilo opcionalmente sustituido con R32, en donde R32 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, alquilo Ci-a, y - CO2(alquilo Ci-3); o
R3' es H o alquilo Ci-3, y
R3 se selecciona del grupo que consiste en H; alquilo Ci-a; alquenilo C2-a; alquinilo C2-a; cicloalquil C3-a-alquilo Ci-a; cicloalquilo Ci-a; ciano-alquilo Ci-a; amino-alquilo Ci-a; bencilo; piridilo; anillo heterodclico de 5 o a miembros saturado que tiene de i a 2 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y en donde dicho N esta opcionalmente sustituido con alquilo Ci-a; R33R33'N-alquilenilo Ci-a; y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido de i a 3 veces con R34;
en donde
R33 y R33' son ambos alquilo Ci-3, o R33 y R33' junto con el nitrogeno, al que estan unidos, forman un anillo heterodclico de 5 o a miembros saturado que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O y S;
cada R34 se selecciona independientemente del grupo que consiste en NR35R35', hidroxi y alcoxi Ci-a; o dos R34 adyacentes junto con los atomos de carbono, a los que estan unidos, forman un anillo heterodclico condensado de 5 o a miembros que comprende i o 2 heteroatomos seleccionados cada uno independientemente entre N, O y S;
en donde R35 y R35' son ambos H o alquilo Ci-a; o R35 y R35' junto con el nitrogeno, al que estan unidos, forman un anillo heterodclico saturado de 5 o a miembros que comprende ademas opcionalmente como miembro del anillo O, S, N o NR3a, en donde R3a es H, alquilo Ci-a o benzoflo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en -CN; -C(=O)X4R4i; fenilo, en donde dicho fenilo esta opcionalmente sustituido con R42; y un anillo heterodclico insaturado de 5 o a miembros que tiene de i a 4 heteroatomos seleccionados cada uno independientemente entre N, O y S y estando opcionalmente sustituido una o mas veces con R43;
en donde
X4 es NH; y
R4i se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo Ci-a, R44R44'N-alquilenilo Ci-a, y -NHR45,
en donde R44 y R44' son ambos H o alquilo Ci-a; o R44 y R44' junto con el nitrogeno, al que estan unidos, forman un
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anillo heterodclico saturado de 5 o 6 miembros; y R45 es H o imino-alquilo C1.6; o
X4 y R41 tomados conjuntamente forman -N=CR46R47, en donde
R46 es H o metilo, y
R47 es di(alquil Ci-3)amino;
R42 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, halo-alquilo C1.3, y alcoxi C1-6; cada R43 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -SH y metilo; para su uso como un medicamento.
Ademas se proporcionan, de acuerdo con la presente invencion, nuevos compuestos de piridazinona y/o piridona de formula (I') y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos, o solvatos de los mismos,
imagen2
en donde X es CH o N;
Ri es fenilo, opcionalmente sustituido con R11,
en donde R11 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, halo-alquilo C1-3, y alcoxi C1-6;
R2 es H o triazolilo;
(i) X3 es O o S, y
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R31, cada R31 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halogeno, halo-alquilo C1-3 y alcoxi C1-6; o
(ii) X3 es NR3', y
R3 y R3' junto con el nitrogeno, al que estan unidos forman conjuntamente un grupo seleccionado del grupo que consiste en N-metil piperazinilo, pirrolidinilo, 1,2,3-triazolilo opcionalmente sustituido, estando dicho 1,2,3-triazolilo opcionalmente sustituido con R32, donde R32 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, alquilo C1-6, y - CO2(alquilo C1-3); o
R3' es H o alquilo C1-3, y
R3 se selecciona del grupo que consiste en H; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquil C3-6-alquilo C1.6; cicloalquilo C1.6; ciano-alquilo C1-6; amino-alquilo C1.6; bencilo; piridilo; anillo heterodclico de 5 o 6 miembros saturado que tiene de 1 a 2 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y en donde dicho N esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; R33R33'N-alquilenilo C1-6; y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con R34;
en donde
R33 y R33' son ambos alquilo C1-3, o R33 y R33' junto con el nitrogeno, al que estan unidos, forman un anillo heterodclico de 5 o 6 miembros saturado que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O y S;
cada R34 se selecciona independientemente del grupo que consiste en NR35R35', hidroxi y alcoxi C1-6; o dos R34 adyacentes junto con los atomos de carbono, a los que estan unidos, forman un anillo heterodclico condensado de 5 o 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroatomos seleccionados cada uno independientemente entre N, O y S;
en donde R35 y R35' son ambos H o alquilo C1-6; o R35 y R35' junto con el nitrogeno, al que estan unidos, forman un anillo heterodclico saturado de 5 o 6 miembros que comprende ademas opcionalmente como miembro del anillo O, S, N o NR36, en donde R36 es H, alquilo C1-6 o benzoflo;
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R4 se selecciona del grupo que consiste en -CN; -C(=O)X4R4i; fenilo, en donde dicho fenilo esta opcionalmente sustituido con R42; y un anillo heterodclico insaturado de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados cada uno independientemente entre N, O y S y estando opcionalmente sustituido una o mas veces con R43;
en donde
X4 es NH; y
R41 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, R44R44'N-alquilenilo Ci-6, y -NHR45,
en donde R44 y R44' son ambos H o alquilo C1-6; o R44 y R44' junto con el nitrogeno, al que estan unidos, forman un anillo heterodclico saturado de 5 o 6 miembros; y
R45 es H o imino-alquilo C1-6; o
X4 y R41 tomados conjuntamente forman -N=CR46R47, en donde
R46 es H o metilo, y
R47 es di(alquil C1-3)amino;
R42 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, halo-alquilo C1.3, y alcoxi C1-6;
cada R43 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -SH y metilo;
con la condicion de que cuando X es N, R2 es H, X3R3 es OH, entonces R4 es distinto de -C(=O)NH2; y
excluyendo 5-fenoxi-2-fenil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridazin-3(2H)-ona;
5-metoxi-6-(5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)-2-fenilpiridazin-3(2H)-ona;
5-metoxi-6-(4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)-2-fenilpiridazin-3(2H)-ona;
4-metoxi-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridazina-3-carbonitrilo;
4-hidroxi-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridazina-3-carbohidrazida;
4-hidroxi-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida; y
4,6-dioxo-1-fenil-1,4,5,6-tetrahidropiridazina-3-carbonitrilo.
Los compuestos de formula (I) o (I') preferibles son aquellos en donde X es nitrogeno. Otro grupo de compuestos de formula (I) o (I') preferibles son aquellos en donde X es carbono.
Los compuestos de Formula (I) o (I') mas preferibles son aquellos en donde R2 es hidrogeno. Ademas, los compuestos de Formula (I) o (I') preferibles son aquellos donde el fenilo de R1 esta sin sustituir o sustituido una o dos veces con R11 seleccionado del grupo que consiste en metoxi, trifluorometilo, y halogeno, siendo dicho halogeno preferiblemente o-F, m-F, p-Cl o m-Cl.
Los compuestos de Formula (I) o (I') preferibles tambien incluyen compuestos de formula (I) en donde X3 es O; son mas preferibles aquellos donde X3 y R3 forman conjuntamente un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquiloxi C1-6, tal como metoxi o etoxi; y fenoxi opcionalmente sustituido. Los R31 preferibles incluyen p-metoxi y p-Cl.
Los compuestos de formula (I) o (I') preferibles tambien incluyen aquellos donde X3 es NR3'; son mas preferibles aquellos donde X3 y R3 forman conjuntamente un grupo seleccionado del grupo que consiste en N-metil piperazinilo, pirrolidinilo, 1,2,3-triazolilo opcionalmente sustituido, y -NR3R3'. De forma ventajosa, dicho 1,2,3-triazolilo esta sustituido con R32, que se selecciona del grupo que consiste en fenilo, propilo, y -CO2Me.
Los compuestos de formula (I) o (I') mas preferibles son aquellos donde X3 es NH y R3 se selecciona del grupo que consiste en H; alquilo C1-6, tal como metilo, etilo, o isopropilo; cicloalquilo C3-9, tal como ciclohexilo; fenilo opcionalmente sustituido; bencilo; R33R33'N-alquilenilo C1-6, tal como pirrolidinil etilenilo o morfolinil etilenilo; y heterociclo saturado, tal como pirrolidina o N-metil piperidina; fenilo sustituido con R34 seleccionandose preferiblemente cada R34 independientemente del grupo que consiste en dimetilamino, metoxi y heterociclos de seis miembros saturados, tales como piperidinilo, N-metilo o N-benzoil piperazinilo, o morfolinilo. Los compuestos de formula (I) o (I') mas preferibles son aquellos donde cuando X3 es NR3', el grupo fenilo de R3 esta monosustituido en la posicion para con R34, 1, 2 o 3 veces con metoxi o dos sustituyentes R34 adyacentes forman conjuntamente un puente -O-alquilenil C1-3-O-.
Otro grupo de compuestos de formula (I) o (I') preferibles son aquellos en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en 1,2,3-triazolilo y 1,2,4-triazolilo. Preferiblemente, el punto de union del grupo triazolilo esta en un atomo de carbono del anillo de triazolilo.
Los compuestos de formula (I) o (I') mas preferibles son aquellos en donde X, R1, R2, X3, R3 y R4 son cada uno 5 independientemente uno que se encuentra en uno cualquiera de los ejemplos o en una tabla apropiada.
Los compuestos de formula (I) o (I') especialmente preferibles son los de formula (I-a) - (I-d)
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en donde X3, R3, R3', R4, R11, R31, R34, y R43 son cada uno independientemente como se definio anteriormente o R11, 10 R34, o/y R43 es alternativamente H, y Het es un anillo heterodclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4
heteroatomos seleccionados cada uno independientemente entre N, O y S, teniendo preferiblemente de 2 a 3 heteroatomos de N, y estando opcionalmente sustituido una o mas veces con R43.
Algunos ejemplos de compuestos de formula (I) o (I') preferibles son
2-(4-clorofenil)-5-fenoxi-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona;
15 5-isopropilamino-2-fenil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona;
5-ciclohexilamino-2-fenil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona;
4-isopropilamino-1-fenil-5-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-piridin-2(1H)-ona;
2-(4-clorofenil)-5-[(4-metoxifenil)amino]-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona;
2-(4-clorofenil)-5-[(3,4-metilendioxifenil)amino]-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona;
20 2-(4-clorofenil)-5-{[4-(4-metilpiperazina-1-il)fenil]amino}-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona;
2-(4-clorofenil)-5-{[4-(N,N-dimetilamino)fenil]amino}-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona;
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2-(4-dorofenil)-5-[(N-metilpiperidin-4-il)amino]-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona; 2-(4-clorofenil)-5-{[4-(4-piperazin-1-il)fenil]amino}-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona; 1-(4-clorofenil)-4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-piridin-2(1H)-ona; y sales farmaceuticamente aceptables, hidratos, y solvatos de los mismos.
El termino "halogeno" como se usa en la presente memoria y de aqm en adelante por sf mismo o como parte de otros grupos se refiere a los elementos del Grupo Vila e incluye los grupos Cl, Br, F o I. Los sustituyentes halogeno preferibles son Cl y F.
La expresion "alquilo C1-6 o alquilo C1-3” como se usa en la presente memoria y de aqm en adelante como tal o como parte de un grupo haloalquilo, alcoxi o cicloalquilo es un grupo hidrocarburo lineal o ramificado alifatico que tiene adecuadamente de 1 a 6 o de 1 a 3, respectivamente, atomos de carbono, preferiblemente de 1 a 3, en el resto alquilo y de ese modo alquilo C1-3 incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, y alquilo C1-6 incluye ademas n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, y pentilo y hexilo de cadena ramificada y lineal.
El termino "alquilenilo” como se usa en la presente memoria y de aqm en adelante, es un grupo divalente obtenido de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene adecuadamente de 1 a 6 atomos de carbono. Algunos ejemplos representativos de alquilenilo incluyen, pero no se limitan a, --CH2--, --CH(CH3)--, —C(CH3)2— —CH2CH2— - -CH2CH2CH2--, --CH2CH2CH2CH2-- y --CH2CH(CH3)CH2--.
La expresion "alquenilo C2-6” como se usa en la presente memoria y de aqm en adelante es un grupo hidrocarburo lineal o ramificado insaturado que tiene al menos un doble enlace olefrnico entre dos atomos de carbono cualesquiera, tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, y hexenilo. Algunos ejemplos de grupos alquenilo preferibles incluyen, pero no se limitan a, grupos alquenilo lineales que tienen un doble enlace terminal tales como los grupos vinilo y alilo.
La expresion "alquinilo C2-6" como se usa en la presente memoria es un grupo hidrocarburo lineal o ramificado insaturado que tiene al menos un triple enlace olefrnico entre dos atomos de carbono cualesquiera, tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y hexinilo. Algunos ejemplos de grupos alquinilo preferibles incluyen, pero no se limitan a, grupos alquinilo lineales que tienen un triple enlace terminal.
La expresion "cicloalquilo C3-9” como se usa en la presente memoria y de aqm en adelante se refiere a grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 9 atomos de carbono y de ese modo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo.
El termino "haloalquilo” como se usa en la presente memoria y de aqm en adelante se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores sustituido con uno o mas halogenos, preferiblemente F o Cl. Algunos ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, fluorometilo, trifluorometilo y triclorometilo. Un haloalquilo preferible es trifluorometilo (-CF3).
La expresion "alcoxi C1-6" como se usa en la presente memoria y de aqm en adelante se refiere a un grupo -O- (alquilo C1-6) donde el "alquilo CW tiene el significado que se definio anteriormente. Algunos ejemplos de grupos alcoxi preferibles incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, y iso-propiloxi.
El termino "triazol" o "triazolilo" como se usa en la presente memoria y de aqm en adelante se refiere a uno cualquiera de una pareja de compuestos isomeros que tienen un anillo de cinco miembros insaturado de dos atomos de carbono y tres atomos de nitrogeno, es decir, 1,2,3-triazol y 1,2,4-triazol y cualquier tautomero de los mismos, por ejemplo 1H-1,2,4-triazol y 4H-1,2,4-triazol. El grupo triazol puede estar unido en cualquier atomo de nitrogeno o carbono que de como resultado la creacion de una estructura estable y ademas puede estar adicionalmente sustituido en cualquier atomo de carbono o heteroatomo de nitrogeno adecuado para sustitucion.
La expresion "opcionalmente sustituido" como se usa en la presente memoria y de aqm en adelante en el contexto de un grupo fenilo representa fenilo que esta sin sustituir o sustituido independientemente con uno o mas, preferiblemente 1, 2 o 3, sustituyentes unidos a cualquier atomo disponible para producir un compuesto estable, por ejemplo el fenilo puede estar sustituido una vez con el sustituyente indicado unido a la posicion orto, para o meta del anillo de fenilo. En general, "sustituido" se refiere a un grupo sustituyente como se define en la presente memoria en el que uno o mas enlaces a un atomo de hidrogeno contenidos en el mismo se reemplazan con un enlace a un atomo que no es hidrogeno, a menos que se indique otra cosa.
La expresion "ciano-alquilo CW como se usa en la presente memoria y de aqm en adelante se refiere a grupos alquilo C1-6 que contienen un grupo ciano (-CN) donde el "alquilo” tiene el significado que se definio anteriormente. El grupo ciano puede estar unido a cualquier atomo de carbono de la cadena de alquilo que de como resultado la creacion de una estructura estable, preferiblemente el carbono terminal de la cadena de alquilo.
La expresion "amino-alquilo CW como se usa en la presente memoria y de aqm en adelante se refiere a grupos alquilo C1-6 que contienen un grupo amina primaria (-NH2) donde el "alquilo” tiene el significado que se definio
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anteriormente. El grupo amina puede estar unido a cualquier atomo de carbono de la cadena de alquilo que de como resultado la creacion de una estructura estable, preferiblemente el carbono terminal de la cadena de alquilo. Algunos ejemplos de grupos alquilamina utiles incluyen, pero no se limitan a, aminometilo, 2-amino-n-etilo, y 3-amino-n- propilo.
El termino "piridilo" como se usa en la presente memoria y de aqrn en adelante se refiere a un anillo heterodclico insaturado de seis miembros que contiene un atomo de nitrogeno conocido como piridina. El anillo de piridilo puede estar unido a traves de cualquier atomo de carbono. Preferiblemente, el grupo piridilo esta unido a traves de C3 o C4.
La expresion "anillo heterodclico de 5 o 6 miembros" como se usa en la presente memoria y de aqrn en adelante representa un anillo monodclico de 5 a 6 miembros estable que puede ser saturado o insaturado, a menos que se indique otra cosa, y que consiste en atomos de carbono y de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 2 en el caso de anillos heterodclicos saturados, heteroatomos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O y S, en donde N, cuando sea aplicable, representa NH o puede estar sustituido ademas de otro modo. El anillo heterodclico puede estar unido a traves de cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado la creacion de una estructura estable, a menos que se indique otra cosa. El anillo heterodclico puede estar ademas sustituido en cualquier atomo de carbono o heteroatomo de nitrogeno adecuado para sustitucion, en donde el sustituyente es preferiblemente hidroxilo, tiol, benciloxi, o un alquilo como se definio anteriormente, mas preferiblemente metilo.
Algunos ejemplos de anillos heterodclicos insaturados incluyen pirrolilo, furanilo, y tiofenilo (tienilo), imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, dihidropirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, dioxolanilo, tiazolilo, e isotiazolilo, triazolilo como se definio anteriormente, tetrazolilo, y piridinilo, y regioisomeros, tautomeros y derivados opcionalmente sustituidos de los mismos. Algunos ejemplos de anillos heterodclicos saturados preferibles incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, piperidinilo, N-metil piperidinilo, piperazinilo, N-metil piperazinilo, y morfolinilo.
La expresion "di(alquil C1-6)amino" usada en la presente memoria y de aqrn en adelante se refiere a un grupo amina terciaria, en donde el atomo de nitrogeno esta conectado a dos grupos alquilo C1-6 donde el "alquilo CW tiene el significado que se definio anteriormente y cuyos dos grupos alquilo pueden estar opcionalmente condensados conjuntamente para formar junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos un anillo heterodclico saturado de 5 a 6 miembros que tiene el significado que se definio anteriormente.
La expresion "imino-alquilo CW usada en la presente memoria y de aqrn en adelante se refiere a grupos alquilo C1-6 que contienen un grupo aldimina primaria donde el "alquilo CW tiene el significado que se definio anteriormente. Dicho grupo aldimina puede estar unido a cualquier atomo de carbono de dicha cadena de alquilo, preferiblemente el carbono terminal.
Cuando los compuestos que se describen en la presente memoria contienen dobles enlaces olefmicos u otros centros de asimetna geometrica, y a menos que se especifique otra cosa, se pretenden incluir los isomeros geometricos E y Z. Ademas, algunos de los compuestos que se describen en la presente memoria pueden contener uno o mas centros asimetricos y de ese modo pueden dar lugar a enantiomeros, diastereomeros, otras formas estereoisomericas, y formas cristalinas y no cristalinas. La presente invencion tambien pretende incluir mezclas racemicas y/o estereoisomericas, formas resueltas, y las mezclas de las mismas en todas las proporciones, asf como los enantiomeros y/o diastereomeros individuales que se pueden separar de acuerdo con metodos que conocen los expertos en la tecnica. La presente invencion pretende incluir ademas cualquier posible metabolito, profarmaco, y las formas tautomericas de los compuestos de la presente invencion.
Cuando cualquier variable aparece mas de una vez en cualquier constituyente o en la Formula (I) o (I'), su definicion en cada aparicion es independiente de su definicion en cualquier otra aparicion. Ademas, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles unicamente si tal combinacion da como resultado un compuesto estable.
"Opcional" u "opcionalmente" representa que el suceso o circunstancia que se describe posteriormente puede, pero no necesita, ocurrir, y que la descripcion incluye los casos en los que el suceso o la circunstancia ocurre y los casos en los que no. "Comprende" o "que comprende" representa que el conjunto que se describe posteriormente puede, pero no necesita, incluir otros elementos.
Los compuestos de la presente invencion tambien son utiles en forma de sales de adicion de acido, hidratos, o solvatos de los mismos. Son preferibles los compuestos de formula (I) o (I') como se definen en la presente memoria y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. La expresion "farmaceuticamente aceptable" representa que es util en la preparacion de una composicion farmaceutica que generalmente es segura, no toxica, y no es indeseable ni biologicamente ni de otro modo, e incluye que es util tanto para uso veterinario como para uso farmaceutico humano.
La expresion "sal de adicion de acido" incluye cualquier sal de adicion de acido organico e inorganico no toxica que pueden formar los compuestos (I) o (I'). Algunos acidos inorganicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen, pero no se limitan a, cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno, y los acidos sulfurico y fosforico. Algunos acidos organicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen, pero no se limitan a, acido acetico, acido lactico,
acido malonico, acido succmico, acido glutarico, acido fumarico, acido malico, acido tartarico, acido citrico, acido ascorbico, acido maleico, acido benzoico, acido fenilacetico, acido cinamico, acido metanosulfonico, acido salidlico, y similares. La expresion "sal de adicion de acido" como se usa en la presente memoria tambien comprende los solvatos que son capaces de formar los compuestos y las sales de los mismos, tales como, por ejemplo, hidratos, 5 alcoholatos, y similares. Estas sales tambien incluyen sales utiles para la resolucion quiral de racematos.
Algunos ejemplos ilustrativos, pero no limitantes, de los compuestos (I) y (I') de la presente invencion son los que se presentan en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1.
Numero
Estructura Formula p.f. (°C)
1
O ■ '"-NPh IPhO - Sf*.K ,- - NMe ...|\| C20H16N4O2 118-119
3
0 N Ph 1 H0""""......d'N N':;;..N > it HN C12H9N5O2 218-220
4
O ■ V HC, -o " 1 H C21H23ClN4O3 138-141
5
O N Ph HCI Ph0iXo H C23H25ClN4O3 175-178
8
O ;-'NPh PhS"TN H 0 N N h#NH H C18H15N5O2S 236-238
Numero
p.f (°C)
imagen5
11
0 N-Ph, ..N x........S;;?"N HCI MelM0' nh2 C16H19N5O2 248-250
12
0 1 NPh O N HC, MeN .N-#..........N ...1/ C17H20CIN7O 215-218
13
O <Vph [j ' " HC, " N N hM C16H20ClN7O 211-214
14
o Me0y^ rAfPh N ' N HN' ,y C19H15N5O3 253-257
15
O atI N N hnJ C18H12CIN5O2 235-240
Numero
imagen6
16
Estructura
Formula
p.f (°C)
245-250
17
imagen7
C20H16N4O2
195-197
18
N NMe
imagen8
C20H14N2O3
232-234
19
20
21
imagen9
C21H17N3O3 122-124
C21H16N2O2S 212-214
C23H15F3N2O2
146-148
Numero
Estructura Formula p.f. (°C)
22
O -fij A-* . F C22H15FN2O2 146-148
23
O | ' I ¥ "" ■^a0>yn O.....N.......NMe2 C20H18N4O3 175-176
25
4»A0-''L,^N N'^N 1_IN C18H12ClN5O2 246-247
26
o ■ ’ - OMe . . '^v- [\| N':".N * a HN C19H15N5O3 284-286
27
o A.| |AnAA0M6 o N N N » /i HN • C19H15N5O3 253-254
28
O A" Me N.\^N H nAn hnA C13H12N6O 245-247
Numero
Estructura Formula p.f. (°C)
29
O !J N Ph N ' "f N H ' ft HN C15H16N6O 203-205
30
o ^.x|~ ^'| N t // HN N C19H14N4O2 245-247
31
o .| . - n-M MeO.. N*..N Si HN C13H11N5O2 235-240
32
O n N.....<fN N N I CN / r C16H14N6O 192-195
33
O . j^Xj] rj^N ' ‘ CF3 N N lijxj.ll C19H12F3N5O2 257-258
34
-C CL 0 f \ ,z ' < Ve o C19H14N4O2 275-276
Numero
Estructura Formula p f. (°C)
35
O 1 N co2h n ' 11 N J a H02G Me.......... N ...N ! // HN ' C22H24N6O5 236-239
36
C j Z~Z Zk 0 , .^'1 O LLJ C14H13N5O2 195-197
37
0 NPh h2n ' A M'^'N Hfsj..f C13H11N5O 245-247
38
O Am.Ph [5 N N .N J, H | HCI f % N'^VN \ / hn C18H22CIN7O 281-284
39
O , .ph it N , I j ..... 1 h 1 HCI N A r.......i A, ,, A H IS! ■ ■ C18H22CIN7O2 251-258
40
O " N Ph k:5; Ax-|sj H : [\A'N hn C18H14N6O 287-290
Numero
Estructura
Formula
p.f (°C)
41
imagen10
C19H15N5O2
235-237
42
imagen11
C19H16N6O
192-193
43
imagen12
C18H20N6O
225-227
44
imagen13
C16H16N6O
301-303
45
imagen14
C18H12FN5O2
265-267
46
imagen15
C18H12FN5O2
262-264
Numero
Estructura
Formula
p.f. (°C)
51
imagen16
C19H15N5O2
245-247
52
imagen17
C17H13N7O
172-174
53
imagen18
C17H13N7O
342-344
54
imagen19
C16H17N5O
307-310
56
imagen20
C20H16ClN5O2
305-307
57
imagen21
C19H15ClN6O2
251-252
Numero
Estructura Formula p.f. (°C)
58
O <X V" H [ N N |—I j\J..' C19H21N5O 269-270
59
o . N H i N N HN C19H13ClNaO3 270-273
60
o fYa Me°^\ . . ^ JsN J\., ■ N MeO ■ N .. H _ N ^N HN..U C20H17ClN6O3 227-230
61
OMe O .rf'CI Me°N*k ff'^ N. MeO N N H N^'N HN -* C21H19ClNaO4 238-241
62
0. °Noxl ■ N-^fN H , N*'N hM C23H22ClN7O 240-242
63
Me N^V'j O ^y'0' N N HCi H N ^' N HN..'/ C23H24CI2N8O 227-229
Numero
Estructura Formula p.f. (°C)
64
o Cl ^ . ' ■ ■ N N H 1 N"':>..N HN...V C18H13CIN6O 244-246
65
o ■ Cl ' ■■ .. Ifew.ix.. ..-i..^ N N r H 1 N ’ N HMk.* C20H18ClN7O 276-279
66
o |#vc[ H2Nyv ' H l N N HIM * C18H14ClN7O 278-281
67
o ^:fC[l Me N '., ,..J“.N ' - 1..^.n ’ • N H N '..N hn...y C18H20ClN7O 270-272
68
o Me'N^ ^'N^^ x. x'x. X"\ ng& N N HCI N^N > H HN C18H21Cl2N7O 227-230
69
o ...'x’ ‘ N ‘ F m N v N Y H | n*.n HN ij' C18H13FN6O 233-235
Numero
Estructura Formula p.f. (°C)
70
O ^YCI N 1 ■ p^j ..#: N H ] N N ' if HN C15H13CIN6O 212-215
71
O :^'XY"'CI N ^ ,,...... N x/ H ; N N HN « C16H15ClNaO 255-257
72
\ ° n ....................ci Hfy ■ N ■ N H I N .N // HN C20H18ClN7O 243-245
73
O ^.."y..Cl , " N ° i H N HN^|, C15H12ClN5O2 172-175
74
o /'N ■ ...............X:?'N N' N HN ’! C22H20ClN7O2 248-250
75
o ^yci /■ N-sJ iN N'::;'..N ’■ 'If HN C15H11CIN6O 252-254
Numero
Estructura Formula p.f. (°C)
76
O .. C H j t NV 'o''' 'f-N o • M NH- H C17H14N4O3 80-82
78
0 ? X.I-1.. .^.^ f N . . M .\ h2n n • H j HCI N';:'V'N hn..J C15H17Cl2N7O 285-290
79
0 r-'r-01 *: ^.. N...."#N Ni# H 1 N N |—j|sj.../ C14H10ClN7O 303-306
80
hn-^N o • ■ • Cl ■ ’ ' N ' ->N H ^ N N ' // HN ' C22H21ClN8O 212-224
81
Me'N-*N! 0 :f^y,cl k/ N Xj^v N XX . , Av XX N .HCI H N':>.N HN '! C24H25Cl2N7O 218-221
82
°x N'"*x.^.N ^ Me i N"::"..N 1 // HN C16H13ClN6O 210-212
Numero
Estructura Formula p.f. (°C)
83
0 ^y-01' ■XS, ^ .. )l K 1 ■ "■ , . c ’ H [ .N hM Cl6Hl3ClN6O 176-177
Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar mediante metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, los compuestos de formula (I) o (I') se pueden preparar mediante una de las siguientes rutas A-E.
Ruta A:
5 Los compuestos de formula (I) o (I'), donde R2 es triazolilo, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de formula (IIa)
imagen22
con triazol en presencia de NaH.
Ruta B:
10 Los compuestos de formula (I) o (I'), en donde X, Ri,y X3 y R3 son como se definieron anteriormente, R2 es H, y R4 es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterodclico de 5 a 6 miembros se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de formula (IIb)
imagen23
con un compuesto de formula (III b),
15 Het-B(OR')2 (IIIb)
en donde R' es alquilo y Het es fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterodclico de 5 a 6 miembros.
Ruta C:
Los compuestos de formula (I) o (I'), en donde X es N y Ri es como se definio anteriormente, R2 es H, X3 es O y R3 es H y R4 es -C(=O)X4R41 como se definio anteriormente, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de 20 formula (IV),
imagen24
en donde R' es alquilo, con un compuesto de formula (IIIc),
10
15
20
25
30
©
NEN-R,
AT (lllc)
en donde Ri es como se definio anteriormente y A es un anion, y calentando el compuesto obtenido, para obtener un primer compuesto de formula (I) en donde X4 es O y R41 es alquilo, y haciendo reaccionar el compuesto obtenido con un acido, para obtener un segundo compuesto de formula (I) o (I') en donde X4 es O y R41 es H, y haciendo reaccionar dicho segundo compuesto con un compuesto de formula (V),
R41-NH2 (V)
en donde R41 es como se definio anteriormente, para obtener un tercer compuesto de formula (I'), en donde X4 es NH y R41 es como se definio anteriormente.
Ruta D:
Los compuestos de formula (I) o (I'), en donde X, Ri, R2, y R4 son como se definieron anteriormente y R3 es X3R31, N3 o NR32R33 se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de formula (IId),
imagen25
en donde X, Ri, R2, y R4 son como se definieron anteriormente, con POCh y haciendo reaccionar el compuesto obtenido de ese modo con NaN3 o con un compuesto de formula (IIId),
R3-X3H (IIId)
en donde X3 es O o S y R3 es como se definio anteriormente, para obtener un primer compuesto de formula (I) o (I'), en donde X3 y R3 tomados conjuntamente es N3 o X3 es O o S y R3, es como se definio anteriormente, respectivamente, y, si se desea, haciendo reaccionar dicho ultimo primer compuesto, en donde X3 y R3 tomados conjuntamente es alcoxi con un compuesto de formula (VIId),
R3R3'NH (VIId)
en donde R3 y R3' son como se definieron anteriormente cuando X3 es N, para obtener un segundo compuesto de formula (I) o (I'), en donde X3 es NR3'.
Ruta E:
Los compuestos de formula (I) o (I'), en donde X es CH y Ri es como se definio anteriormente, R2 es H, X3R3 es OH y R4 es -C(=O)X4R4i como se definio anteriormente, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de formula (IV),
imagen26
en donde R' es alquilo con un compuesto de formula (IIIe),
Ri-NH2 (IIIe)
en donde Ri es como se definio anteriormente, y con un compuesto de formula CH(COR")3, en donde R" es alquilo, y tratando el compuesto obtenido con un acido, para obtener un primer compuesto de formula (I) o (I') en donde X4 es O y R4i es H, y haciendo reaccionar el dicho primer compuesto con un compuesto de formula (VI),
R4i-X4H (VI)
en donde X4 es O y R4i es como se definio anteriormente, para obtener un segundo compuesto de formula (I) o (I'), en donde X4 es O y R4i es como se definio anteriormente, y haciendo reaccionar dicho segundo compuesto de formula (I) en donde X4 es O y R4i es alquilo, con un compuesto de formula (V)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
R41-NH2 (V)
en donde R41 es como se definio anteriormente, para obtener un tercer compuesto de formula (I), en donde X4 es NH y R41 es como se definio anteriormente.
Las reacciones se pueden llevar a cabo de una forma convencional usando un metodo bien conocido por un experto en la tecnica.
Los compuestos de piridazinona y piridona de Formula (I) o (I') se pueden usar como un medicamento, preferiblemente en tratamiento o la prevencion de inflamacion, una enfermedad causada por inflamacion, o una enfermedad que causa inflamacion, o un trastorno inmune o autoinmune. Los compuestos de la presente invencion se pueden usar especialmente en enfermedades relacionadas con SSAO/VAP-1 tales como enfermedades o afecciones inflamatorias, enfermedades relacionadas con el metabolismo de carbohidratos y complicaciones del mismo, enfermedades relacionadas con anomalfas en la diferenciacion o funcion de adipocitos, enfermedades vasculares y afecciones fibroticas.
Algunos ejemplos de enfermedades y afecciones inflamatorias incluyen, pero no se limitan a, afecciones y enfermedades inflamatorias del tejido conectivo tales como espondilitis anquilosante, smdrome de Reiter, artritis, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil sistemica, osteoartritis, artritis psoriatica, sinovitis, vasculitis, smdrome de Sjogren, smdrome de Bechget, policondritis recidivante, lupus eritematoso sistemico, lupus eritematoso discoide, esclerosis sistemica, fascitis eosinofflica, polimiositis, dermatomiositis, polimialgia reumatica, arteritis de la temporal, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, y enfermedad mixta del tejido conectivo; enfermedades y afecciones inflamatorias gastrointestinales incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino y smdrome del intestino irritable (colon espastico), afecciones fibroticas del hngado, inflamacion de la mucosa oral (estomatitis), y estomatitis aftosa recurrente; enfermedades y afecciones inflamatorias del sistema nervioso central tales como esclerosis multiple, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, y lesion por isquemia-reperfusion asociada a apoplejfa isquemica; enfermedades y afecciones inflamatorias pulmonares incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica y smdrome de distres respiratorio agudo y smdrome de distres respiratorio en el adulto; enfermedades y afecciones inflamatorias de la piel tales como dermatitis de contacto, dermatitis atopica, psoriasis, pitiriasis rosada, liquen plano y pitiriasis rubra pilaris; enfermedades fibroticas incluyendo fibrosis pulmonar idiopatica, fibrosis cardiaca y esclerosis sistemica (esclerodermia); smdrome de respuesta inflamatoria sistemica (septicemia); y enfermedades y afecciones inflamatorias y/o autoinmunes del hngado incluyendo hepatitis autoimmune, cirrosis biliar primaria, enfermedad hepatica alcoholica, colangitis esclerosante, y colangitis autoimmune.
Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden usar para tratar enfermedades relacionadas con el metabolismo de carbohidratos, tales como diabetes, tanto de tipo I como de tipo II, y complicaciones de las mismas que incluyen, pero no se limitan a, aterosclerosis, retinopatfas vasculares, retinopatfa, nefropatfa, smdrome nefntico, polineuropatfa, mononeuropatfas, neuropatfa autonoma, ulceras en los pies, problemas en articulaciones, y aumento del riesgo de infeccion; enfermedades relacionadas con o causadas por anomalfas en la diferenciacion o funcion de adipocitos o la funcion de celulas de musculo liso tales como aterosclerosis y obesidad; y enfermedades vasculares tales como insuficiencia cardiaca cronica, insuficiencia cardiaca congestiva, arteriosclerosis ateromatosa, arteriosclerosis no ateromatosa, insuficiencia cardiaca isquemica, infarto de miocardio, apoplejfa, lesion por isquemia-reperfusion, oclusion arterial periferica, tromboangettis obliterante (enfermedad de Buerger), y enfermedad y fenomeno de Raynaud.
Algunos ejemplos de la afeccion fibrotica incluyen, pero no se limitan a, fibrosis hepatica y las afecciones inflamatorias que predisponen a ella, es decir, hepatitis aguda y cronica, enfermedad biliar y lesion hepatica toxica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, incluyendo la resultante de nefropatfa diabetica, mielofibrosis, fibrosis pancreatica, esclerodermia, enfermedades del tejido conectivo, formacion de cicatrices, fibrosis de la piel, fibrosis cardiaca, trasplante de organo, estenosis vascular, reestenosis, fibrosis arterial, artrofibrosis, fibrosis de mama, fibrosis muscular, fibrosis retroperitoneal, fibrosis del tiroides, fibrosis de los ganglios linfaticos, fibrosis de la vejiga, fibrosis pleural y EPOC, una enfermedad en la que las paredes de las vfas aereas son fibroticas con la acumulacion de miofibroblastos y colageno y, como todos los tejidos fibroticos, se contraen.
"Tratamiento o prevencion" como se usa en la presente memoria incluye profilaxis, o prevencion de, asf como disminucion del riesgo del individuo de enfermar con el trastorno afeccion nombrado, o alivio, mejora, eliminacion, o cura de dicho trastorno una vez se ha establecido.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificacion de aproximadamente 0,1 pg/kg a aproximadamente 300 mg/kg, preferiblemente entre 1,0 pg/kg y 10mg/kg de peso corporal. Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar en una dosis diaria individual, o la dosificacion diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al dfa.
"Una cantidad eficaz" se refiere una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapeutico al sujeto tratado. El efecto terapeutico puede ser objetivo (es decir, medible mediante cierto ensayo o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicacion de o siente un efecto). Tal tratamiento no necesita necesariamente mejorar
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
completamente las condiciones de la enfermedad. Ademas, tal tratamiento o prevencion se puede usar junto con otros tratamientos tradicionales para reducir la afeccion conocidos por los expertos en la tecnica.
Tambien se proporciona como un aspecto adicional de la presente invencion una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de uno o mas compuestos de piridazinona y/o piridona de formula (I) o (I') de la presente invencion junto con uno o mas vetnculos farmaceuticamente aceptables, es decir una o mas sustancias de vetnculo farmaceuticamente aceptables (o vetnculos) y/o aditivos (excipientes) y/o otros ingredientes activos.
Las composiciones farmaceuticas pueden contener uno o mas de los compuestos de piridazinona y/o piridona de la invencion. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden administrar a cualquier animal que pueda experimentar los efectos beneficiosos de los compuestos de la invencion. Principalmente entre tales animales se encuentran los seres humanos, aunque no se pretende que la invencion se limite de ese modo. Se puede usar un producto que comprende uno o mas compuestos de la invencion y uno o mas ingredientes activos distintos como preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en terapia.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden administrar mediante cualquier medio que consiga su fin pretendido. Algunos ejemplos de tales administraciones incluyen, pero no se limitan a, parenteral, subcutanea, intravenosa, intraarticular, intratecal, intramuscular, intraperitoneal y mediante inyecciones transdermicas, y mediante las rutas transdermica, rectal, bucal, oromucosa, nasal, ocular y mediante inhalacion y mediante implante. Alternativamente, o concurrentemente, la administracion puede ser mediante la ruta oral. Es particularmente preferible la administracion oral. La dosificacion administrada dependera de la gravedad de la afeccion del receptor, por ejemplo y de la edad, salud, sexo, historia medica y peso del receptor, el tipo de tratamiento concurrente, si lo hubiera, la frecuencia del tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado. La dosis tambien puede variar dependiendo de si se va a administrar en el marco veterinario a un animal o por el contrario a un paciente humano.
Ademas de los compuestos farmacologicamente activos, las composiciones farmaceuticas de los compuestos pueden contener vetnculos farmaceuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y sustancias auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmaceuticamente. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se preparan de un modo que se conoce en sf mismo, por ejemplo, por medio de mezcla, granulacion, formacion de grageas, disolucion, liofilizacion, o procesos similares convencionales. De ese modo, las composiciones farmaceuticas para uso oral se pueden obtener por combinacion de los compuestos activos con excipientes solidos, moliendo opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla en granulos, despues de anadir sustancias auxiliares adecuadas, si se desea o es necesario, para obtener un comprimido o nucleos de gragea.
Tales excipientes son, en particular, cargas tales como sacaridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, celulosa y/o preparaciones de almidon y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato tricalcico o hidrogenofosfato de calcio, asf como aglutinantes, tales como almidones y sus derivados y/o pastas, usando, por ejemplo, almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetilcelulosa sodica, y/o polivinilpirrolidona, derivados, y/o, si se desea, agentes disgregantes, tales como los almidones mencionados anteriormente y ademas carboximetil almidon, polivinilpirrolidona reticulada, goma de agar, o acido algmico o una sal del mismo, tal como alginato sodico. Las sustancias auxiliares son, sobre todo, agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sflice, talco, acido estearico, o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol. Los nucleos de gragea se proporcionan con revestimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los jugos gastricos. Para este fin, se pueden usar soluciones concentradas de sacaridos, que pueden contener opcionalmente goma arabiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, y/o dioxido de titanio, soluciones de laca y disolventes o mezclas de disolventes organicos adecuados, pero tambien se puede usar un revestimiento de pelfcula usando, por ejemplo, derivados de celulosa, polietilenglicoles y/o derivados de PVP. Con el fin de producir revestimientos resistentes a los jugos gastricos, se usan para el revestimiento soluciones de preparaciones adecuadas de celulosa tales como ftalato de acetil celulosa o ftalato de hidroxipropilmetil celulosa. Se pueden usar composiciones de liberacion lenta y liberacion prolongada con excipientes particulares tales como copolfmeros de acido metacnlico-acrilato de etilo y copolfmeros de acido metacnlico-metacrilato de metilo. Se pueden anadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o revestimientos de gragea o a los revestimientos, por ejemplo, para su identificacion o con el fin de caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Otras composiciones farmaceuticas que se pueden usar por via oral incluyen capsulas de ajuste por presion hechas de gelatina, asf como capsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las capsulas de ajuste por presion pueden contener los compuestos activos en forma de granulos que se pueden mezclar con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las capsulas blandas, los compuestos activos se disuelven o suspenden preferiblemente en lfquidos adecuados tales como aceites grasos o parafina lfquida. Ademas, se pueden anadir estabilizantes.
Las composiciones adecuadas para administracion parenteral incluyen disolventes acuosos y no acuosos esteriles. Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden administrar por via parenteral usando suspensiones y
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emulsiones como formas farmaceuticas. Algunos ejemplos de disolventes no acuosos utiles incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal, aceite de pescado, y esteres organicos inyectables. Algunos ejemplos de vehfculos acuosos incluyen agua, soluciones de agua-alcohol, emulsiones, o suspensiones, incluyendo vetnculos parenterales medicos salinos y tamponados incluyendo solucion de cloruro sodico, solucion de dextrosa de Ringer, solucion de dextrosa mas cloruro sodico, solucion de Ringer que contiene lactosa, o aceites no volatiles. Algunos ejemplos de solubilizantes y codisolventes que mejoran las propiedades acuosas de los compuestos activos para formar una solucion acuosa para formar las formas parenterales de dosificacion farmaceutica son propilenglicol, polietilenglicoles y ciclodextrinas. Algunos ejemplos de vetnculos de infusion intravenosos incluyen reponedores de fluidos y nutrientes, reponedores de electrolitos, tales como los basados en dextrosa de Ringer y similares.
Las preparaciones inyectables, tales como soluciones, suspensiones, o emulsiones, se pueden formular de acuerdo con la tecnica conocida, usando agentes de dispersion o humectantes y agentes de suspension adecuados, segun sea necesario. Cuando los compuestos activos estan en forma soluble en agua, por ejemplo, en forma de sales solubles en agua, la preparacion inyectable esteril puede emplear un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no toxico tal como, por ejemplo, agua para inyeccion. Cuando los compuestos activos estan en una forma no soluble en agua, se usan disolventes o vetnculos lipofilos apropiados esteriles, tales como aceite graso, por ejemplo, aceite de sesamo, o esteres sinteticos de acidos grasos, por ejemplo, oleato de etilo, trigliceridos o polietilenglicol. Alternativamente, las suspensiones acuosas para inyeccion pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad, por ejemplo, carboximetilcelulosa sodica, sorbitol, y/o dextrano. Opcionalmente, la suspension tambien puede contener estabilizantes.
Ademas, los compuestos de formula (I') se pueden usar como compuestos intermedios de smtesis para la preparacion de otros compuestos, en particular de otros ingredientes farmaceuticamente activos, que se pueden obtener a partir de los compuestos de formula (I'), por ejemplo por introduccion de sustituyentes o modificacion de grupos funcionales.
Ejemplos farmacologicos
Inhibicion In Vitro de la Actividad de VAP-1 SSAO
La actividad de VAP-1 SSAO se midio usando el metodo colorimetrico acoplado esencialmente como se describio para la monoamina oxidasa y enzimas relacionadas (Holt, A., et al., Anal. Biochem. 244: 384-392 (1997)). La VAP-1 SSAO humana recombinante expresada en celulas de Ovario de Hamster Chino (CHO) se uso como una fuente de VAP-1 SSAO para mediciones de actividad. Las celulas CHO nativas tienen una actividad de SSAO insignificante. Estas celulas y su cultivo se han descrito previamente (Smith, D.J., et al., J. Exp. Med. 188: 17-27 (1998)). Un lisado celular se preparo suspendiendo aproximadamente 3,6 x 108 celulas en 25 ml de tampon de lisis (NaCl 150 mM, Base Tris 10 mM a pH 7,2, MgCh 1,5 mM, NP40 al 1 %) y se incubo a 4 °C durante una noche en una mesa giratoria. El lisado se aclaro mediante centrifugacion a 18 000 g durante 5 min a temperatura ambiente y el sobrenadante se uso directamente en el ensayo. El ensayo de VAP-1 SSAO se realizo en placas de microtitulacion de 96 pocillos como sigue a continuacion. A cada pocillo se anadio una cantidad determinada previamente de inhibidor si era necesario. La cantidad de inhibidor variaba en cada ensayo pero por lo general se encontraba en una concentracion final entre 1 nM y 50 |jM. Los controles caredan de inhibidor. El inhibidor estaba en un volumen total de 20 jl en agua. A continuacion se anadieron los siguientes reactivos. Tampon fosfato potasico 0,2 M a pH 7,6 hasta un volumen total de reaccion de 200 jl, 50 jl de solucion cromogenica recien preparada que contema acido vamlico 1 mM, 4-aminoantipirina 500 jM y 8 U/ml de peroxidasa de rabano picante y una cantidad de lisado de celulas CHO que contema VAP-1 SSAO que provocaba un cambio de 0,6 A490 por h. Esto se encontraba dentro del intervalo de respuesta lineal del ensayo. Las placas se incubaron durante 30 min a 37 °C y la absorbancia del fondo se midio a 490 nm usando un aparato de recuento multietiqueta Wallac Victor II. Para iniciar la reaccion enzimatica, se anadieron 20 jl de bencilamina 10 mM (concentracion final = 1 mM) y la placa se incubo durante 1 h a 37 °C. El aumento de la absorbancia, que refleja la actividad de VAP-1 SSAO, se midio a 490 nm. La inhibicion se presento como porcentaje de inhibicion en comparacion con el control despues de corregir la absorbancia del fondo y los valores de CI50 se calcularon usando GraphPad Prism.
Comparacion de la actividad de VAP-1 SSAO con respecto a la actividad total de MAO de rata
La de MAO rata se preparo a partir de tngado de rata aclarando la muestra de tngado de 1 g varias veces en 14 ml de solucion de KCI-EdTa para retirar toda la sangre. A continuacion, una muestra de tngado de 1 g se homogeneizo en 4 ml de tampon fosfato potasico (0,1 M, pH 7,4) enfriado con hielo con un homogeneizador Ultra-Turrax (ajustado a 11000 rpm, 4 x 10 s). Despues de centrifugar a 500 g durante 10 min a 4 °C el sobrenadante se retiro con cuidado y se centrifugo a 12 300 g durante 15 min a 4 °C. El sobrenadante se descarto y las mitocondrias sedimentadas se volvieron a suspender en 4 ml de tampon fosfato recien preparado y se centrifugo como se habfa hecho anteriormente. Las mitocondrias se suspendieron en 4 ml de tampon fosfato y se homogeneizaron con un homogeneizador Ultra-Turrax (ajustado a 11 000 rpm, 2 x 10 s). Se tomaron alfcuotas del preparado mitocondrial y se almacenaron a -70 °C. La actividad total de MAO se midio de una manera similar a la de VAP-1 SSAO excepto porque la enzima SSAO se sustituyo por la enzima MAO. A cada pocillo se anadfa una cantidad determinada previamente de inhibidor si era necesario. La cantidad de inhibidor variaba en cada ensayo pero por lo general se encontraba en una concentracion final entre 10 nM y 800 jM. Los controles caredan de inhibidor. El inhibidor se
encontraba en un volumen total de 20 |jl en agua. A continuacion se anadieron los siguientes reactivos. Tampon fosfato potasico 0,2 M a pH 7,6 hasta un volumen total de reaccion de 200 jl, 50 jl de solucion cromogenica recien preparada (como se ha mencionado anteriormente) y 50 jl de preparacion de MAO (o cantidad necesaria de MAO). Las placas se incubaron durante 30 min a 37 °C y la absorbancia del fondo se midio a 490 nm usando un aparato de 5 recuento multietiqueta Wallac Victor II. Para iniciar la reaccion enzimatica, se anadieron 20 jl de tiramina 5 mM (concentracion final 0,5 mM) y la placa se incubo durante 1 h a 37 °C. El aumento de la absorbancia, que refleja la actividad de MAO, se midio a 490 nm. La inhibicion se presento como porcentaje de inhibicion en comparacion con el control despues de corregir la absorbancia del fondo y los valores de CI50 se calcularon usando GraphPad Prism. A algunos pocillos se anadieron clorgilina y pargilina (inhibidores de MAO-A y -B respectivamente) a 0,5 jM como 10 controles positivos para inhibicion de MAO.
La capacidad de los compuestos de los Ejemplos 13 a 83 para inhibir la actividad de VAP-1 SSAO con especificidad para VAP-1 SSAO con respecto a la de MAO rata se muestra en la Tabla 2. Los resultados indican que los compuestos de la invencion son inhibidores espedficos de la actividad de VAP-1 SSAO humana. Por lo tanto, se espera que los compuestos de la presente invencion tengan utilidad en el tratamiento de enfermedades y afecciones 15 en que la actividad de SSAO de la molecula VAP-1 de adhesion humana desempena un papel.
Tabla 2. Potencia y especificidad de los compuestos de Ejemplo __________________________
Codigo de compuesto
Actividad inhibidora de VAP-1 SSAO CI50 (jM) Actividad inhibidora de MAO total (%)
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0,64 24 % a 100 jM
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~60 0 % a 100 jM
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0,35 0 % a 100 jM
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2,0 3 % a 100 jM
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3,6 10 % a 100 jM
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0,27 9 % a 100 jM
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1,60 24 % a 100 jM
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16 3 % a 100 jM
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2,0 8 % a 100 jM
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0,72 2 % a 100 jM
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0,078 5 % a 100 jM
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0,34 9 % a 100 jM
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3,5 9 % a 100 jM
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0,28 0 % a 100 jM
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0,044 5 % a 100 jM
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0,17 5 % a 100 jM
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0,080 14% a 250 jM
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0,30 17% a 250 jM
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0,28 21 % a 250 jM
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0,070 5 % a 50 jM
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0,063 8 % a 250 jM
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0,18 6 % a 250 jM
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0,14 18 % a 50 jM
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0,17 16 % a 50 jM
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2,2 0 % a 50 jM
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Codigo de compuesto
Actividad inhibidora de VAP-1 SSAO CI50 (pM) Actividad inhibidora de MAO total (%)
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0,10 0 % a 50 pM
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0,22 0 % a 50 pM
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0,80 3 % a 50 pM
81
0,031 5 % a 50 pM
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0,073 0 % a 50 pM
Ejemplos de ensayo
Todos los experimentos con animales se realizan en ratones transgenicos que expresan VAP-1/SSAO humano. Los ratones de este tipo se pueden preparar, por ejemplo, cruzando ratones con sustitucion genetica de AOC3 humano (hAOC3), en que la funcion del gen AOC3 de raton nativo se ha eliminado por sustitucion del gen AOC3 de raton con el gen AOC3 humano usando tecnologfa de orientacion genetica mediante recombinacion homologa en celulas madre embrionarias que a continuacion se inyectan en ratones quimericos que generan blastocistos a partir de los que se pueden obtener ratones transgenicos homocigotos con supresion genetica de hAOC3 mediante cna y seleccion de ratones que contienen el transgen hAOC3, con ratones con un genotipo deseado y seleccionando la progenie que contiene el gen sustitucion genetica de hAOC3 en un fondo deseado.
Todos los experimentos con animales se realizan de acuerdo con estandares de conducta etica y polfticas institucionales apropiadas de cuidado y uso de animales.
Ejemplo de ensayo 1. Efectos in vivo de inhibidores de SSAO sobre la excrecion de metilamina urinaria
Este estudio se realizo con el fin de determinar la actividad de los presentes inhibidores de SSAO in vivo. Para ello, se determino la excrecion de metilamina, un sustrato natural de SSAO, en la orina de ratones transgenicos mTIEhVAPI que expresan VAP-1 humano de longitud completa en tejidos endoteliales en el promotor TIE-1 de raton. Los ratones mTIEhVAPI se produjeron como se describe en Stolen et al., en Circulation Research 2004; 95: 50-57.
Los ratones transgenicos se administraron con los inhibidores de SSAO presentes (5 mg/kg i.p.) en los dfas de estudio 1 y 2 o con un inhibidor conocido de hidrazina SSAO, es decir, (1S,2R)-2-(1-metilhidrazino)-1,2-difeniletanol (BTT-2079) descrito por ejemplo por Nurminen et al., en J. Med. Chem. 2011 (en prensa), (5 mg/kg i.p.) En el dfa de estudio 1. La orina se recogio antes de la dosis y despues de la dosificacion en fracciones de 0-24 h, 42-48 h y 48-72 h. La metilamina urinaria se medio como se describe en cualquier otra parte (Am. J. Pathology 168 (2006) 718-726, Analytical Biochem 384 (2009) 20-26 y J. Pharm. Pharmacol. 1989, 41: 97-100). Las concentraciones medidas en las fracciones recogidas se usaron para calcular la excrecion urinaria total de cada raton.
El efecto del Compuesto 43 (columna de color gris) y BTT-2079 (columna de color blanco) sobre la excrecion urinaria diaria de metilamina se muestra en la Figura 1. Se obtienen resultados similares con otros inhibidores de SSAO descritos en la presente memoria.
Ejemplo de ensayo 2. Efectos renoprotectores de inhibidores de SSAO/VAP-1 en modelo de raton de enfermedad renal diabetica
La diabetes puede causar nefropatfa diabetica (ND) asociada con fibrosis renal progresiva, que opcionalmente reduce el funcionamiento de la masa renal. Para evaluar el efecto de los inhibidores de SSAO en la fibrosis renal, se emplea un modelo de raton diabetico Db/db bien establecido para la enfermedad renal diabetica.
Los ratones db/db diabeticos y los ratones de control db/m se hacen transgenicos adicionalmente con VAP-1 humano. Los ratones de este tipo se pueden preparar cruzando ratones con sustitucion genetica de AOC3 humano (hAOC3) obtenidos como se ha descrito anteriormente, en que la funcion del gen AOC3 de raton nativo se ha eliminado, con ratones db/db y seleccionando la progenie de db/db de hAOC3 o de db/m de hAOC3 que contiene el gen con sustitucion genetica de hAOC3 en cualquiera de un fondo de db/db o db/m.
Todos los aspectos de estos experimentos (alojamiento, experimentacion y retirada de animales) se realizan de acuerdo general con la Gma para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio (National Academy Press, Washington, D.C., 1996).
Una sustancia de ensayo es evaluada para un posible efecto renoprotector en un modelo de raton de nefropatfa diabetica. La sustancia de ensayo y un vehfculo se administran por via intraperitoneal (IP) una vez al dfa durante 42 dfas consecutivos a ratones db/db macho (BKS Cg-Lepr db/Lepr db) a la edad de 15 semanas cuando la diabetes
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mellitus no insulinodependiente esta completamente establecida. Los ratones Db/m sirven como tendencia de controles normales. Los ratones db/db muestran creatinina plasmatica elevada, lo que significa una funcion renal alterada, as^ como hiperglucemia y dislipidemia (LDL, colesterol total y trigliceridos) en comparacion con ratones db/m. Los ratones diabeticos se asocian con obesidad, poliuria, albuminuria y aumento de la excrecion urinaria de Na+ fraccional (FENa), lo que indica una reabsorcion tubular de Na+ alterada. La eliminacion de creatinina endogena (CCr), un calculo de la tasa de filtracion glomerular, tiende a ser menor en los ratones diabeticos con respecto a los ratones db/m.
Al terminar la fase de vida se realizan necropsias, incluyendo la recogida y conservacion de tejidos. El rinon derecho de todos los animales se fija en formalina tamponada neutra al 10%. Se recortan secciones longitudinales y se procesan en bloques de parafina, se seccionan a 3 micrometros y se tinen con acido peryodico de Schiff (PAS) para su evaluacion por microscopfa optica. La expansion de la matriz mesangial se puntua en 50 glomerulos por rinon de acuerdo con el esquema de puntuacion semicuantitativa descrito en el protocolo que sigue a continuacion.
Cincuenta glomerulos de cada rinon se puntua en para la expansion de matriz mesangial de acuerdo con el siguiente sistema.
Mmimo: grado 1, 0-25 % del volumen glomerular ocupado por la matriz Ligero: grado 2, 25-50 % del volumen glomerular ocupado por la matriz Moderado: grado 3, 50-75 % del volumen glomerular ocupado por la matriz Grave: grado 4, 75-100 % del volumen glomerular ocupado por la matriz
La matriz mesangial glomerular pequena se observa en animales normales pero la expansion de la matriz mesangial es caractenstica de una diversidad de patologfas tales como diabetes mellitus. La matriz mesangial incluye la membrana basal y se asocia con proteoglicanos polianionicos y otras moleculas que se tinen de rojo a purpura con el metodo de acido peryodico de Schiff (PAS). Por lo tanto, la cantidad de material positivo para PAS en el glomerulo es una medida de la cantidad de matriz mesangial presente.
Cincuenta glomerulos de cada animal se evaluan con un aumento de 200 X y se puntuan para la matriz mesangial ampliada usando el sistema de puntuacion descrito anteriormente. El promedio de las puntuaciones de expansion de la matriz mesangial del grupo se calculan sumando las puntuaciones de cada glomerulo evaluado para cada animal. Las puntuaciones de expansion de la matriz mesangial para todos los animales en el grupo se suman a continuacion y se dividen entre el numero de animales por grupo para obtener el promedio de la puntuacion de la expansion de la matriz mesangial del grupo.
Los presentes inhibidores de SSAO dan como resultado una reduccion relacionada con la dosis en la puntuacion de expansion de la matriz mesangial en comparacion con la puntuacion de expansion de la matriz mesangial en los ratones con diabetes mellitus no dependientes de insulina db/db no tratados.
Ejemplo de ensayo 3. Obstruccion ureteral unilateral - Modelo de fibrosis renal
Los ratones mTIEhVAP1 transgenicos obtenidos como se describe en el Ejemplo 1 se dosifican con un vefuculo o sustancia de ensayo por via intraperitoneal cinco dfas antes de la operacion y 7 dfas despues de la operacion. El inhibidor y el vefuculo se inyectan cada segundo dfa en una cantidad apropiada para inhibir SSAO. A todos los animales se les administra pienso de laboratorio normal y agua a voluntad.
Los ratones macho de 6-7 semanas de edad (20-25 g de peso corporal) se anestesia con inhalacion con isoflurano (2-cloro-2-(difluorometoxi)-1,1,1-trifluoroetano) inhalados y se les inyecta por via subcutanea 0,05 - 0,1 mg/kg de buprenorfina antes de la operacion. Los ratones se someten a obstruccion ureteral unilateral (UUO) o una operacion simulada. En los ratones operados por UUO, el ureter izquierdo se liga con una sutura de seda 4-0 en dos puntos y se hace un corte entre las ligaduras con el fin de prevenir la infeccion retrograda del tracto urinario. Los ratones sacrifican 7 dfas despues de la operacion.
La lesion renal se evalua de forma bioqmmica, midiendo la excrecion de albumina en la orina y la eliminacion de creatinina y, de forma histologica con tricromo de Masson y tincion de acido peryodico de Schiff.
En todos los estudio se usan ensayos de ANOVA unidireccional y de Dunnett para determinar diferencias significativas entre los grupos tratado y de vehfculo. Las diferencias se consideran significativas a *P < 0,05.
Se puede mostrar una reduccion de la fibrosis renal, como se pone en evidencia mediante reducciones estadfsticamente significativas en la puntuacion en comparacion con los controles.
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Ejemplo de ensayo 4. Efectos de inhibidores de VAP-1 en fibrosis neomtima y medial en la pared vascular
El engrosamiento neomtimo y medial es una etapa inicial y esencial en el desarrollo de las lesiones ateroscleroticas y un componente esencial de la reestenosis. Va acompanado de cambios fibroticos en la parte neomtima y media de la pared vascular. Este estudio evalua el papel de bloqueo de SSAO en la enfermedad fibrotica mediante evaluacion del efecto de la administracion sistemica (por inyeccion ip diaria) de una sustancia de ensayo (un inhibidor de SSAO de molecula pequena) en el engrosamiento neomtimo inducido por manguito (estenosis inducida por manguito) en la arteria de ratones Leiden ApoE3 que contienen un gen AOC3 humano en el lugar del gen AOC3 de raton nativo (un raton constitucion genetica de hAOC3 preparado como se describio anteriormente) que recibio una dieta de tipo occidental moderada.
Metodos: 40 ratones macho Leiden ApoE3* hAOC3 (12 semanas de edad) se alimentan con una dieta ligeramente hipercolesterolemica durante 3 semanas antes de la colocacion del manguito quirurgico. El tratamiento fue inyecciones ip diarias con 1) vehnculo; 2) dexametasona en agua potable a 9 mg/l; 3) inyecciones ip diarias de la sustancia de ensayo a 10mg/kg; 4) la sustancia a 30 mg/kg, todos comenzaron un dfa antes de la cirugfa y continuaron durante el periodo experimental. En el dfa 0, la cirugfa se realiza, es decir, se coloco manguito no constrictor (2-3 mm de longitud) alrededor de ambas arterias femorales de los ratones. 10 ratones de cada grupo se sacrifican despues de 2 semanas para analisis histomorfometrico para cuantificar la inhibicion de lesiones ateroscleroticas aceleradas y formacion de neomtima. Se observa una reduccion significativa en la formacion de media y neomtima en el grupo de control positivo tratado con dexametasona y ambos grupos tratados con la sustancia de ensayo en comparacion con el grupo de control tratado con NaCl al 0,9 %. Esto se refleja en el aumento del tamano del lumen en ejemplos de segmentos de vasos tenidos con HPS en grupos tratados con inhibidor de SSAO cuando se compara con un grupo de control. La integridad vascular no se ve afectada.
Estos estudios muestran que la dosificacion sistemica con inhibidores de SSAO da como resultado menos engrosamiento neomtimo (fibrosis neomtima) en el modelo de manguito en ratones de Leiden ApoE 3 cuando se compara con un grupo tratado con control.
Ejemplo de ensayo 5. Fibrosis hepatica
Los ratones con una dieta deficiente en metionina colina (MCD) desarrollan esteatosis profunda (hngado graso) con inflamacion a las 6-8 semanas y posterior fibrosis. Este es un modelo aceptado de NASH (esteatohepatitis no alcoholica) y de ese modo se puede usar para estudiar el efecto de una sustancia de ensayo en la reduccion de caractensticas de la NASH tales como la inflamacion y fibrosis hepatica (contenido de colageno y tejido conectivo).
Los ratones C57Bl/6 que contienen un gen AOC3 humano en lugar del gen AOC3 de raton nativo (un raton constitucion genetica de hAOC3) se preparan sustituyendo el gen AOC3 de raton con el gen AOC3 humano usando tecnologfa de orientacion genetica mediante recombinacion homologa en celulas madre embrionarias que a continuacion se inyectan en ratones quimericos que generan blastocistos a partir de los que se pueden obtener ratones transgenicos homocigotos con supresion genetica de hAOC3 mediante cna y seleccion de ratones que contienen el transgen hAOC3
Dos grupos de 4 a 8 ratones C57Bl/6 hAOC3 se alimentan cada uno con una dieta MCD durante 6 semanas. Un grupo recibe la sustancia de ensayo a intervalos de dosificacion apropiados y a traves de una ruta apropiada y el otro solo recibe vehnculo. Despues de seis semanas, los ratones se sacrifican y el contenido de colageno y de tejido conectivo de los hngados de los dos grupos se puede evaluar y comparar mediante tincion de Van Gieson y cuantificacion del grado de tincion en los dos grupos. El grado de inflamacion en los tngados de los dos grupos se puede evaluar y comparar mediante la tincion de secciones de hngado con tincion de H y E haciendo el recuento de los focos inflamatorios por via microscopica. En todos los estudios se usan ensayos estadfsticos apropiados para determinar diferencias significativas entre los grupos tratados y de vehnculo. Las diferencias se consideran significativas a *P < 0,05.
Se puede mostrar una reduccion de la fibrosis e inflamacion, como se pone en evidencia mediante las reducciones estadfsticamente significativas de la puntuacion en comparacion con los controles.
Ejemplo de ensayo 6. Inhibicion de artritis inducida por colagena en raton
La artritis inducida por colageno (CIA) de raton es un modelo usado frecuente tanto para el estudio de los mecanismos basicos de la artritis autoinmune como para evaluar la eficacia de los agentes antiartnticos potenciales.
El estudio se realiza con grupos de 14 ratones para obtener resultados estadfsticamente validos. Los ratones DBA/1 se hacen adicionalmente transgenicos con VAP-1 humano. Los ratones de este tipo se pueden preparar cruzando ratones con sustitucion genetica de AOC3 humano (hAOC3), en que el gen AOC3 de raton nativo se ha reemplazado por un gen AOC3 humano, con ratones DBA/1 y seleccionando la progenie de hAOC3 DBA/1 que contiene el gen de sustitucion genetica de hAOC3 en un fondo de DBA/1.
Para la induccion de artritis, los ratones hAOC3 DBA/1 (macho, con 10-12 semanas de edad, peso aproximado de 25 g, descrito por ejemplo en el documento de Patente de Estados Unidos N.° 6.624.202) se inmunizan con
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colageno bovino de tipo II (100 |jg) emulsionado en adyuvante completo de Freund mediante cuatro Inyecciones subcutaneas en el lomo. En el d^a 21, se hace un refuerzo a los animales con una inyeccion i.p. de 100 jg de colageno de tipo II diluido en PBS. Esta cepa es altamente susceptible a CIA inducida con colageno bovino de tipo II. Despues de la segunda inmunizacion, la poliartritis comienza a desarrollarse en 1 a 2 semanas, con una incidencia de enfermedad de aproximadamente un 80% en el dfa 38 (Joosten et al., J. Immunol. 159: 4094-4102. 1997). El desarrollo de artritis se puntua a partir del dfa 21 en adelante. Los animales se tratan durante 2,5 semanas comenzando despues del segundo refuerzo pero antes de la aparicion de artritis (dfa 23). La medicacion intraperitoneal con los presentes compuestos (10 mg kg - 1 dos veces al dfa) se inicia en el dfa 23 y continua hasta el dfa 37.
Se detecta una reduccion de la puntuacion acumulativa (p < 0,05 con el ensayo de Dunn despues del ensayo de Kruskal-Wallis).
Ejemplo de ensayo 7. Encefalitis autoinmune experimental
La encefalomielitis autoinmune experimental con reca^das y remisiones (EAE) es un modelo de esclerosis multiple (EM) de uso comun. Se induce en ratones SJL/J mediante inmunizacion con el peptido 139-151 de protema proteolipfdica de mielina (PLP 139-151) en adyuvante completo de Freund (CFA). Los ratones SJL/J se hacen transgenicos adicionalmente con VAP-1 humano. Los ratones de este tipo se pueden preparar cruzando ratones con sustitucion genetica de AOC3 humano (hAOC3), en que el gen AOC3 de raton nativo se ha reemplazado por un gen AOC3 humano, con ratones SJL/J y seleccionando la progenie de hAOC3 SJL/J que contiene el gen de sustitucion genetica de hAOC3 en un fondo de SJL/J.
Esta inmunizacion induce una respuesta inmunitaria mediada por celulas que se dirige a la sustancia blanca del sistema nervioso central (SNC) dando como resultado una paralisis que se produce 10-12 dfas mas tarde. La mayona de los ratones se recuperan del ataque inicial de la enfermedad en 5-7 dfas, pero a continuacion continuan desarrollando una o mas recafdas de la paralisis. Se cree que las recafdas estan causadas por la activacion de la inmunidad mediada por celulas con respecto al nuevos epftopos de peptidos de mielina, un proceso denominado propagacion de epttopo. Este modelo tiene muchas caractensticas en comun con la esclerosis multiple que incluyen: (1) activacion policlonal de linfocitos T espedficos de peptido de mielina, (2) curso de la enfermedad con recafdas y remisiones mediado por la propagacion de epttopo, (3) participacion de citoquinas proinflamatorias en la patogenesis de la enfermedad tal es como TNF-a, IFN-y, IL-2, e IL-17, (4) degeneracion neuronal, (5) y sensibilidad a la supresion por agentes modificadores de la enfermedad EM comercializados.
Para inducir EAE, se prepara una emulsion mezclando volumenes iguales de solucion de peptido PLP 139-151 (1,5 mg/ml en PBS) con adyuvante completo de Freund (CFA) que contiene 2 mg/ml de la cepa H37RA (MTB) de Mycobacterium tuberculosis muerta por via termica. El adyuvante completo de Freund se prepara disolviendo MTB en un adyuvante de Freund incompleto de modo que se alcanza una concentracion de 2 mg/ml.
Para la emulsion de MTB y el peptido PLP 139-151, se preparan tres lotes de 5 ml que contienen 2,5 ml de CFA y 2,5 ml de la solucion de peptido PLP 139-151. La mezcla se combina en hielo durante 15-20 min en lotes de 5 ml usando un instrumento de dispersion Ultra-Turrax T25 (IKA-Labortechnik, 17 000 rpm). La emulsion se aspira en jeringas de 1 ml antes de la inyeccion.
Los ratones SJL/J hembra que contienen un gen AOC3 humano en lugar del gen AOC3 de raton nativo (un raton con sustitucion genetica de hAOC3) se anestesia por inhalacion con isoflurano antes de rasurar sus patas traseras. Cada raton se inyecta por via subcutanea en 4 sitios equidistantes a traves del costado trasero con 50 jl de la emulsion de PLP 139-151/CFA (200 jl en total). Los ratones se observan diariamente su peso se registra. Por lo general, los primeros signos clmicos de EAE se hicieron evidentes entre los 10-12 dfas despues de la inmunizacion. La mayona de los ratones se recuperan del ataque inicial de la enfermedad en 5-7 dfas, pero a continuacion continuan desarrollando una o mas recafdas de la paralisis. La gravedad de EAE se evalua cada dfa durante 40 dfas usando un regimen de puntuacion bien establecido (Bebo et al., 2001, J. Immunol. 166 (3): 2080-2089).
Todas las soluciones de dosificacion se administran por via oral o mediante inyeccion subcutanea los dfas 0-15. La dosis de los artmulos de ensayo es de 5 a 80 mg/kg y el volumen de la dosis es 10 ml/kg (oral) o 20 ml/kg (s.c.).
Los smtomas clmicos de encefalomielitis se suprimen con los presentes inhibidores de SSAO. La evaluacion se basa principalmente en los valores de puntuacion de discapacidad y de peso corporal. Cuando sea apropiado, el analisis de los datos con ANOVA bidireccional con analisis de Tukey se aplica para determinar la significancia de los efectos del tratamiento.
Ejemplo de ensayo 8. Inflamacion pulmonar inducida por LPS
El modelo de Inflamacion Pulmonar Aguda Inducida por Lipopolisacarido (LPS) y los Recuentos Celulares de Lavado Broncoalveolar (BAL) resultante como se describe por ejemplo en Yu et al., 2006, Am. J. Pathol. 168: 718-726 se usan para demostrar una actividad terapeutica de los presentes inhibidores de SSAO.
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Los ratones transgenicos mTIEVAP-1 preparados como se describe en el Ejemplo 1 o ratones que contienen un gen AOC3 humano en lugar del gen AOC3 de raton nativo (un raton con sustitucion genetica de hAOC3 preparado como se describio anteriormente) se anestesia con halotano. Los ratones se administran con 50 |jl de LPS (2 jg/animal) a traves de la nariz con una micropipeta. Se sabe que dicha dosis produce una acumulacion maxima de neutrofilos en el espacio alveolar. Los animales de control solo reciben vetnculo. Los ratones se sacrifican 24 horas despues de la instilacion de LPS. El BAL se obtiene usando lavados posteriores de 1 ml de solucion salina. Las alfcuotas recuperadas se centrifugan y los recuentos celulares totales se miden, las alfcuotas combinadas se volvera suspender en solucion salina tamponada con fosfato (PBS) con un hematocitometro de rejilla. Las tinciones de Diff- Quick tambien se usan para el examen microscopico de las celulas de BAL. La primera alfcuota sin celulas de fluido de se usa para analisis bioqmmicos.
Los inhibidores de SSAO reducen de forma significativa el aumento inducido por LPS en los recuentos celulares de BAL y en los niveles de TNF-a en el fluido de BAL.
Procedimientos generales
Los siguientes ejemplos ilustran la preparacion de los compuestos de Formula (I) o (I').
Procedimiento general 1. Smtesis de la estructura general (v)
en donde
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Las 1-aril-4-bromo-1-fenilpiridazin-3,6(1H,2H)-dionas (ii) se prepararon a partir de las correspondientes arilhidrazinas y anhfdrido bromomaleico (i) (Meier, K.; Ringier, B. H.; Druey, J. Helv. Chim. Acta 1954, 37, 523). El intercambio bromo ^ ariloxi se consiguio usando los correspondientes fenolatos (Balonak, S.; Ostrowicz, A. Polish J. Chem. 1990, 64, 741) para producir iv a partir de iii. El intento de intercambio del sustituyente 6-cloro de iv con 1H-1,2,4- triazol en presencia de NaH tuvo lugar a traves de una reaccion de trasposicion para formar los derivados 4-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)-sustituidos (v).
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en donde R11, R31, R42 y R43 son independientemente como se definieron anteriormente o H y cada Y es independientemente CH o N; y Z es O, S, Nh o NR43.
5 Las 2-aril-5,6-dibromopiridazin-3(2H)-onas (vi) se prepararon partiendo de anhndrido bromomaleico (i) a traves de ii (Meier, K.; Ringier, B. H.; Druey, J. Helv. Chim. Acta 1954, 37, 523). La reaccion de sustitucion de vi con fenolatos tuvo lugar regioselectivamente dando como resultado los derivados 5-ariloxi-sustituidos (vii). En las reacciones de Suzuki de vii con diversos derivados de acido aril y heteroaril boronico (Collot, V.; Dallemagne, P.; Bovy, P.R.; Rault S. Tetrahedron 1999, 55, 6917) se obtuvieron las piridazinonas 6-aril y 6-heteroaril-sustituidas (viii-x).
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en donde R11 es como se definio anteriormente o H, Y' es NH o CH2, Hal es halogeno, m es 1 o 2, y R' es alquilo y A es cualquier anion.
5 Los 1-aril-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilatos de alquilo (xiii) se prepararon en dos etapas a traves de xii partiendo de acetonadicarboxilatos de dialquilo (xi) (Schober, B. D.; Megyeri, G.; Kappe, T. J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 169). Las transformaciones convencionales del OH enolico de y las funciones amida carboxflica de xiv a traves de xv condujeron a los azido nitrilos xvi. La reaccion clic de xvi con alquinos dio como resultado las piridazinonas (1H-1,2,3-triazol-1 -il)-sustituidas (xvii), mientras que las condensaciones del grupo ciano con diversos 10 compuestos 1,2- y 1,3-difuncionales condujo a los derivados de piridazinona que portan una unidad 1,3-heterodclica en la posicion 6 (xviii).
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en donde R11 es como se definio anteriormente o H, R43 = R43' son independientemente como se definieron anteriormente o H, y R3, X3, R47, R32 y R33 son como se definieron anteriormente y cada R', R" y R"' es 5 independientemente alquilo.
Los 1-aril-4-cloro-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilatos de alquilo (xix) se obtuvieron a partir de xiii de acuerdo con el metodo de la bibliograffa (Schober, B. D.; Megyeri, G.; Kappe, T. J. Heterocyclic Chem. 1990, 27, 471). Las sustituciones de los sustituyentes 4-cloro se consiguieron usando los correspondientes fenolatos (Dajka-Halasz, B. et al. Tetrahedron 2004, 60, 2283), o derivados de alcohol, tiofenol, tiol, amina o anilina, respectivamente (Marlow, A. 10 L. et al. Publicacion de Solicitud de Patente de Estados Unidos n° US 2005/0256123; Marlow, A. L. et al. Publicacion Internacional PCT n° WO 2007/044084) para dar xx. Las carbohidrazidas xxi y las carboxamidas xxii se prepararon usando transformaciones convencionales. Las reacciones de xxii con dialquil acetales de amida proporcionaron las acilamidinas xxiii que se convirtieron en los correspondientes derivados de 1,2,4-triazol xxiv con hidrazinas (Lin, Y.; Lang, Jr., S. A.; Lovell, M. F.; Perkinson, N. A. J. Org. Chem. 1979, 44, 4160). En las reacciones de xxi con 15 amidinas, se formaron la hidrazida sustituida (xxvi) o los derivados de 1,2,4-triazol (xxiv), dependiendo de las condiciones de reaccion (Fukui, K.; Kakeya, N.; Taguchi, M. Patente de Estados Unidos n° 4.578.479). Los 5-fenoxi derivados xxiv (R3X = PhO) se sometieron a reacciones de sustitucion convenientes con diversas aminas para formar los compuestos xxv.
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en donde R11 es como se definio anteriormente o H y R3, X3 y R41 son como se definieron anteriormente y R' es alquilo.
5 La hidrolisis de la funcion ester de xx dio los correspondientes derivados de acido carbox^Nco (xxvii), las descarboxilaciones de los cuales dieron como resultado las piridazinonas 6-no sustituidas (xxviii). Los acoplamientos de xxvii con diversas aminas dieron las carboxamidas xxix.
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en donde R11 y R43' = R43 son independientemente como se definieron anteriormente o H, X3, R3, R3', R41, y R47 son como se definieron anteriormente, y cada R', R", y R"' es independientemente alquilo.
5 La preparacion de los acidos 1-anl-4-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropindina-3-carboxflicos (xxxi) se consiguio partiendo de 3-oxo-2-[(arilamino)metilen]glutaratos de dialquilo (xxx) (Wolfbeis, O.S. Chem. Ber. 1981, 114, 3471) usando las condiciones de reaccion aplicadas para la sintesis de los correspondientes aza-analogos de acidos piridazinacarboxflicos (Schober, B. D.; Megyeri, G.; Kappe, T. J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 169). Las esterificaciones de xxxi dieron como resultado xxxii. En las transformaciones adicionales de xxxii hacia los 10 compuestos xxxiii-xxxviii, se aplicaron los procedimientos de preparacion de los correspondientes analogos de piridazina (vease el Esquema 4).
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Ejemplo 1. Sintesis de 5-fenoxi-2-fenil-6-[(3-trifluorometil)fenil]piridazin-3(2H)-ona (compuesto 21)
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Etapa A. Preparation de 6-bromo-5-fenoxi-2-fenilpiridazin-3(2H)-ona: se disolvieron 5,6-dibromo-2-fenilpiridazin- 3(2H)-ona (Meier, K.; Ringier, B. H.; Druey, J. Helv. Chim. Acta 1954, 37, 523) (6,01 g, 18,2 mmol) y fenolato sodico (3,25 g, 19,1 mmol) en MeCN seco (280 ml) y la solution se agito durante 0,5 h a temperatura ambiente. Despues de la evaporation, el producto en bruto se disolvio en CHCh (400 ml), y se extrajo con solucion saturada de NaHCO3 (200 ml). La fase organica se seco (Na2SO4) y se evaporo. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (n-hexano : EtOAc = 4 : 1) para dar como resultado el compuesto del tftulo (5,05 g, 81 %).
Etapa B. Preparacion de 5-fenoxi-2-fenil-6-[(3-trifluorometil)fenil]piridazin-3(2H)-ona: a una mezcla en agitation de 6- bromo-5-fenoxi-2-fenilpiridazin-3(2H)-ona (207 mg, 0,60 mmol), Pd(PPh3)4 (35 mg, 0,03 mmol) y DME desgasificado (9 ml), se anadieron acido 3-(trifluorometil)fenilboronico (137 mg, 0,72 mmol) y posteriormente, una solucion de NaHCO3 (102 mg, 1,2 mmol) en H2O (2,1 ml). La mezcla de reaction se calento con agitacion vigorosa en atmosfera de Ar a 80 °C durante 12 h. La mezcla se evaporo a continuation a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (n-hexano : EtOAc = 2 : 1) para producir el compuesto deseado en forma de un solido cristalino de color blanco (210 mg, 86 %). Pf 146-148 °C, RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 6,18 (s, 1H, H-4), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,32-7,43 (m, 2H), 7,47-7,53 (m, 4H), 7,60 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,62-7,67 (m, 2H), 7,72 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,16 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 2. Sintesis de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fenoxi-2-fenilpiridazin-3(2H)-ona (compuesto 17)
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A una mezcla en agitacion de 6-bromo-5-fenoxi-2-fenilpiridazin-3(2H)-ona (vease el Ejemplo 2) (207 mg, 0,60 mmol), Pd(PPh3)4 (35 mg, 0,03 mmol) y DME desgasificado (9 ml), se anadieron ester de pinacol del acido 1-metilpirazol-4- boronico (150 mg, 0,72 mmol) y posteriormente, una solucion de NaHCO3 (102 mg, 1,2 mmol) en H2O (2,1 ml). La mezcla de reaccion se calento con agitacion vigorosa en atmosfera de Ar a 80 °C durante 12 h. La mezcla se evaporo a continuacion a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (n-hexano : EtOAc = 1 : 1) para producir el compuesto deseado en forma de un solido cristalino de color blanco (61 mg, 29 %). Pf 195-197 °C, RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 3,97 (s, 3H, CH3), 6,10 (s, 1H, H-4), 7,20 (d, 2H, J = 7,6 Hz, C6H5), 7,33-7,55 (m, 6H, 2 x C6H5), 7,64 (d, 2H, J = 7,6 Hz, C6H5), 8,03 (s, 1H, NCH), 8,11 (s, 1H, NCH) ppm.
Ejemplo 3. Sintesis de 6-oxo-1-fenil-4-(4-propil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,6-dihidropiridazina-3-carbonitrilo (compuesto 32)
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Etapa A. Preparacion de 4-hidroxi-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida: se disolvio 4-hidroxi-6-oxo-1- fenil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (Schober, B. D.; Megyeri, G.; Kappe, T.J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 169) (2,00 g, 8,1 mmol) en solucion al 25 % de NH3 metanolico (25 ml) y la mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 dfas. A continuacion, el solido formado se retiro por filtracion, se lavo con Et2O y se seco para dar un solido de color blanco-amarillo (1,60 g, 85 %).
Etapa B. Preparacion de 4-cloro-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridazina-3-carbonitrilo: a 4-hidroxi-6-oxo-1-fenil-1,6- dihidropiridazina-3-carboxamida (500 mg, 2,16 mmol) se anadio POCl3 (5 ml) y la mezcla se agito a 80 °C durante 3 h. A continuacion, la mezcla se vertio en agua enfriada con hielo (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Las fases organicas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de silice (n-hexano : EtOAc = 3 : 1) para dar un solido de color blanco (190 mg, 38 %).
Etapa C. Preparacion de 4-azido-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridazina-3-carbonitrilo: a una solucion de 4-cloro-6-oxo-1- fenil-1,6-dihidropiridazina-3-carbonitrilo (120 mg, 0,52 mmol) en DMF (5 ml), se anadio NaN3 (101 mg, 1,55 mmol) y la mezcla se agito a 20 °C durante 2 h. A continuacion, la mezcla se vertio en H2O (25 ml) y el precipitado formado se recogio por filtracion para dar un solido de color blanco (101 mg, 82 %).
Etapa D. Preparacion de 6-oxo-1-fenil-4-(4-propil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,6-dihidropiridazina-3-carbonitrilo: a una solucion de 4-azido-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridazina-3-carbonitrilo (300 mg, 1,26 mmol) en MeCN (5 ml) se anadieron 1-pentino (86 mg, 1,26 mmol) y Cul (50 mg) y a continuacion la mezcla se agito a la temperatura de reflujo. Despues de 4 h la mezcla se evaporo al vado y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (n-hexano : EtOAc = 2 : 1) para dar un solido de color blanco amarillento (312 mg, 81 %). Pf 192-195 °C, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,97 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 1,67-1,76 (m, 2H, CH2), 2,70-2,78 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH2), 7,527,64 (m, 5H, C6H5), 7,69 (s, 1H, H-5), 8,67 (s, 1H, CH-triazol) ppm.
Ejemplo 4. 5-Azido-6-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-fenilpiridazin-3(2H)-ona (compuesto 47, no es parte de la invencion)
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A una solucion de 4-azido-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridazina-3-carbonitrilo (vease el Ejemplo 4) se anadieron (200 mg, 0,84 mmol) en tolueno (10 ml), etilendiamina (50 mg, 0,84 mmol) y pTsOH (145 mg, 0,84 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 14 h y a continuacion se evaporo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (n-hexano : EtOAc =1 : 4) para dar un solido de color blanco amarillento (78 mg, 33 %). Pf 238-240 °C, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,28-3,36 (m, 2H, CH2), 3,83-3,95 (m, 2H, CH2), 5,76 (s, 1H, CH), 6,89 (s a, 1H, N-H), 7,38-7,43 (m, 1H, C6H5), 7,48-7,53 (m, 2H, C6H5), 7,61-7,67 (m, 2H, C6H5) ppm.
Ejemplo 5. Smtesis de N,N-dimetil-N'-[(6-oxo-4-fenoxi-1-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-il)carbonil]formamidina (compuesto 23)
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Etapa A. Preparacion de 6-oxo-4-fenoxi-1-fenil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo: una mezcla de 4-cloro-6- oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (Schober, B. D.; Megyeri, G.; Kappe, T. J. Heterocyclic Chem. 1990, 27, 471) (8,06 g, 30,4 mmol), trihidrato de fenolato sodico (5,18 g, 30,4 mmol) y DMF (150 ml) se agito a temperatura ambiente durante 20 h. El disolvente se evaporo al vado y el residuo se repartio entre agua (200 ml) y EtOAc (200 ml). La fase organica se separo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron sucesivamente con NaOH fffo al 3 % (2 x 100 ml) y con agua fffa (2 x 100 ml) y a continuacion se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vado. Se anadio Et2O (50 ml) al residuo solido y el producto cristalino de color beige (7,05 g, 72 %) se retiro por filtracion y se lavo con Et2O (50 ml).
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Etapa B. Preparacion de 6-oxo-4-fenoxi-1-fenil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida: a una solucion de 6-oxo-4- fenoxi-1-fenil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (10,00 g, 31 mmol) en MeOH (100 ml), se anadio solucion fna al 25 % de amoniaco metanolico (200 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 45 min y a continuacion el amoniaco se retiro a temperatura ambiente al vado. El disolvente se evaporo a continuacion a 4050 °C al vado y el residuo solido se disolvio en EtOAc (50 ml). Se produjo la precipitacion de un producto cristalino de color beige cuando se anadio Et2O (150 ml) a la solucion. Los cristales (7,25 g, 76 %) se retiraron por filtracion y se lavaron con Et2O (30 ml).
Etapa C. Preparacion de N,N-dimetil-N'-[(6-oxo-4-fenoxi-1-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-il)carbonil]formamidina: una mezcla de 6-oxo-4-fenoxi-1-fenil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (1,45 g, 4,7 mmol) y dimetil acetal de N,N- dimetilformamida (2,50 g, 21 mmol) se agito a 90 °C durante 15 min. A continuacion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se anadio Et2O (30 ml) y el producto cristalino se filtro y se lavo con Et2O (2 x 20 ml) para producir cristales de color beige (1,44 g, 84%). Pf 175-176 °C, RMN 1H (400 MHz, (CDCla) 8 3,22 (s, 3H, NCH3), 3,24 (s, 3H, NCH3), 6,13 (s, 1H, H-5), 7,18-7,24 (m, 2H, CaHa), 7,29-7,36 (m, 1H, CaHa), 7,37-7,43 (m, 1H, C6Ha), 7,45-7,52 (m, 4H, C6H5), 7,60-7,66 (m, 2H, C6H5), 8,71 (s, 1H, N=CH) ppm.
Ejemplo 6. Sintesis de 5-fenoxi-2-fenil-6-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona (compuesto 51)
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Etapa A. Preparacion de N,N-dimetil-N'-[(6-oxo-4-fenoxi-1-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-il)carbonil]acetamidina: una mezcla de 6-oxo-4-fenoxi-1-fenil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (vease el Ejemplo 6) (0,60 g, 1,95 mmol), dimetil acetal de N,N-dimetilacetamida (1,80 g, 13,5 mmol) y tolueno (5 ml) se agito a 50 °C durante 45 min. A continuacion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se anadio Et2O (30 ml) y el producto cristalino se filtro y se lavo con Et2O (2 x 20 ml) para producir cristales de color beige (0,58 g, 79 %).
Etapa B. Preparacion de 5-fenoxi-2-fenil-6-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona: una mezcla de hidrato de hidrazina (82 mg, 1,6 mmol), acido acetico glacial (2,3 g) y N,N-dimetil-N'-[(6-oxo-4-fenoxi-1-fenil-1,6-dihidropiridazin- 3-il)carbonil]acetamidina (557 mg, 1,5 mmol) se agito a 90 °C durante 1,5 h. Despues de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se anadio Et2O (20 ml) el solido precipitado se retiro por filtracion y se lavo con Et2O (2 x 20 ml). El producto en bruto se recristalizo en una mezcla de EtOAc y n-hexano para producir el compuesto del tftulo en forma de cristales de color beige (395 mg, 77 %). Pf 245-247 °C, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,41 (s, 3H, CH3), 5,88 (s, 1H, H-5), 7,26-7,60 (m, 10H, 2 x C6H5) ppm.
Ejemplo 7. Sintesis de 5-bencilamino-2-fenil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona (compuesto 42)
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Etapa A. Preparacion de 5-fenoxi-2-fenil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona: una mezcla de hidrato de hidrazina (246 mg, 4,9 mmol), AcOH (6,5 ml) y N,N-dimetil-N'-[(6-oxo-4-fenoxi-1-fenil-1,6-dihidropiridazin-3- il)carbonil]formamidina (vease el Ejemplo 6) (1628 mg, 4,5 mmol) se agito a 90 °C durante 1,5 h. Despues de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se anadio Et2O (30 ml) y el solido precipitado se retiro por filtracion y se lavo con Et2O (2 x 25 ml) para proporcionar el compuesto deseado en forma de un producto cristalino de color beige (1240 mg, 83 %).
Etapa B. 5-Bencilamino-2-fenil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona: una mezcla de 5-fenoxi-2-fenil-6-(1H- 1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona (100 mg, 0,3 mmol) y bencilamina (200 mg, 1,9 mmol) se agito a 200 °C durante 30 min en atmosfera de N2. La mezcla aceitosa se enfrio a temperatura ambiente, y se cristalizo por tratamiento con Et2O (20 ml). El producto solido se retiro por filtracion, se lavo con Et2O (2 x 20 ml) y se disolvio en EtOAc (100 ml).
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La solucion se lavo sucesivamente con AcOH acuoso al 5 % (3 x 30 ml) y agua (3 x 30 ml). La fase organica se seco (Na2SO4) y se evaporo. El producto en bruto se recristalizo en una mezcla de iPr2O y EtOAc para producir el compuesto del titulo en forma de una sustancia cristalina de color blanco (78 mg, 75%). Pf 192-193 °C, RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 4,54 (d, 2H, J = 5,6 Hz, CH2), 5,80 (s, 1H, H-5), 7,28-7,72 (m, 10H, 2 x C6H5), 8,24 (s a, 1H) 8,86 (s a, 1H), 14,70 (s a, 1H) ppm.
Ejemplo 8. Sintesis de 5-isopropilamino-2-fenil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona (compuesto 29)
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Se colocaron 5-fenoxi-2-fenil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona (vease el Ejemplo 8) (140 mg, 0,42 mmol), isopropilamina (355 mg, 6 mmol) y EtOH (4 ml) en un vial de reaccion presurizado de 10 ml. La mezcla se calento mediante irradiacion de microondas a 150 °C durante 60 min. A continuacion, el disolvente se retiro por evaporacion y el residuo se cristalizo por tratamiento con Et2O (15 ml). El producto en bruto se retiro por filtracion y se recristalizo en una mezcla 3:2 de EtOH y Et2O (10 ml) para producir una sustancia cristalina de color blanco (94 mg, 76 %). Pf 203-205 °C, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,27 (d, 6H, J = 6,3 Hz, CH3), 3,71-3,77 (m, 1H, CH(CHa)2), 5,83 (s, 1H, H-4), 7,37-7,66 (m, 5H, C6H5), 8,32 (s a, 1H), 8,46 (s a, 1H) ppm.
Ejemplo 9. Sintesis de 2-(4-clorofenil)-5-[(4-metoxifenil)amino]-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona (compuesto 57)
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Etapa A. Preparacion de 1-(4-clorofenil)-4-[(4-metoxifenil)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo: una mezcla de 4-cloro-1-(4-clorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (Schober, B. D.; Megyeri, G.; Kappe, T. J. Heterocyclic Chem. 1990, 27, 471) (20,00 g, 0,067 mol), p-anisidina (16,66 g, 0,135 mol) y EtOH (200 ml) se calento a reflujo durante 16 h y a continuacion se enfrio a temperatura ambiente. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con EtOH fno (50 ml). El producto en bruto se recristalizo en EtOH para producir cristales de color beige (23,5 g, 91 %).
Etapa B. Preparacion de 1-(4-clorofenil)-4-[(4-metoxifenil)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carbohidrazida: una mezcla de 1-(4-clorofenil)-4-[(4-metoxifenil)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (20,0 g, 0,052 mol), hidrato de hidrazina (5,40 g, 0,108 mol) y EtOH (200 ml) se calento a reflujo durante 16 h y a continuacion se enfrio a temperatura ambiente. El precipitado se retiro por filtracion, se lavo con EtOH fno (30 ml) y se seco para producir cristales de color beige (18,2 g, 91 %).
Etapa C. Preparacion de 2-(4-clorofenil)-5-[(4-metoxifenil)-amino]-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona: una mezcla de 1-(4-clorofenil)-4-[(4-metoxifenil)amino]-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carbohidrazida (10,0 g, 0,026 mol), acetato de formamidina (3,64 g, 0,035 mol) y n-PrOH (150 ml) se calento a reflujo 1 h. A continuacion, el disolvente se evaporo al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre A^Oa neutra, usando en primer lugar EtOAc y a continuacion una mezcla de CHCl3 y MeOH (4:1) como eluyente. Las fracciones requeridas se evaporaron y el residuo se recristalizo en una mezcla de THF y MeOH para producir cristales de color beige (5,9 g, 58 %). Pf 251-252 °C, RMN 1H (DMSO-d6) 8 3,80 (s, 1H, H-Me), 5,87 (s, 1H, H-4), 6,95-7,84 (m, 8H, 2 x C6H4), 8,49 (s a, 1H, Ar-NH), 9,99 (s a, 1H, 1,2,4-triazol-H), 14,80 (s a, 1H, 1,2,4-triazol) ppm.
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Ejemplo 10. Sintesis de 2-fenil-5-fenilsulfanil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona (compuesto 16)
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Etapa A. Preparacion de 6-oxo-1-fenil-4-fenilsulfanil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo: a una solucion de 4-cloro-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (Schober, B. D.; Megyeri, G.; Kappe, T. J. Heterocyclic Chem. 1990, 27, 471) (1,32 g, 5 mmol) en DMF seca (15 ml), se anadieron tiofenol (0,55 g, 5 mmol) y K2CO3 (2,07 g, 15 mmol). La mezcla se agito durante 1 h y a continuacion se vertio en agua enfriada con hielo (40 ml). El producto en bruto precipitado se retiro por filtracion y se recristalizo en una mezcla de EtOAc y MeOH para proporcionar una sustancia cristalina de color amarillo palido (1,31 g, 78 %).
Etapa B. Preparacion de 6-oxo-1-fenil-4-fenilsulfanil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida: en un vial de reaccion presurizado de 25 ml, se agito una mezcla de 6-oxo-1-fenil-4-fenilsulfanil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (338 mg, 1 mmol) y solucion al 25% de amoniaco metanolico (10 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se retiro por evaporacion y el residuo solido se recristalizo en EtOH para producir una sustancia cristalina de color amarillo palido (249 mg, 77 %).
Etapa C. Preparacion de N,N-dimetil-N'-[(6-oxo-1-fenil-4-fenilsulfanil-1,6-dihidropiridazin-3-il)carbonil]formamidina: una mezcla de 6-oxo-1-fenil-4-fenilsulfanil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (193 mg, 0,6 mmol) y dimetil acetal de W,W-dimetilformamida (1 ml) se agito a 120 °C durante 1 h y a continuacion se evaporo al vado. El residuo se cristalizo por tratamiento con Et2O (10 ml) para producir el producto deseado en forma de una sustancia cristalina de color blanco (196 mg, 88 %).
Etapa D. Preparacion de 2-fenil-5-fenilsulfanil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona: a una solucion de hidrato de hidrazina (30 mg, 0,6 mmol) en AcOH (1ml), se anadio N,N-dimetil-N'-[(6-oxo-1-fenil-4-fenilsulfanil-1,6- dihidropiridazin-3-il)carbonil]formamidina (189 mg, 0,5 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 90 °C durante 1 h, y el disolvente se evaporo al vado. El residuo oleoso se cristalizo por tratamiento con Et2O (10 ml). El solido se recristalizo en EtOH para proporcionar un producto cristalino de color blanco (120 mg, 70 %). Pf 245-250 °C, RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 5,92 (s, 1H, H-4), 7,43-7,70 (m, 10H, 2 x CaHs), 8,78 (s, 1H, 1,2,4-triazol) ppm.
Ejemplo 11. Sintesis de N2-iminometil-6-oxo-4-fenilsulfanil-1-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-carbohidrazida (compuesto 8)
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Etapa A. Preparacion de 6-oxo-4-fenilsulfanil-1-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-carbohidrazida: una mezcla de 6-oxo-1- fenil-4-fenilsulfanil-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (vease el Ejemplo 11) (0,51 g, 1,5 mmol), EtOH (20 ml) e hidrato de hidrazina (0,15 g, 3 mmol) se calento a reflujo durante 6 h. El producto precipito despues de la refrigeracion en forma de una sustancia cristalina de color blanco (0,39 g, 73 %).
Etapa B. Preparacion de N2-iminometil-6-oxo-4-fenilsulfanil-1-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-carbohidrazida: una mezcla de acetato de formamidina (156 mg, 1,5 mmol), NaOEt (102 mg, 1,5 mmol), EtOH (20 ml) y 6-oxo-4-fenilsulfanil-1- fenil-1,6-dihidropiridazin-3-carbohidrazida (310 mg, 1 mmol) se agito a temperatura ambiente durante 10 h. El compuesto del tttulo precipito en forma de una sustancia cristalina de color blanco (277 mg, 76 %), que se retiro por filtracion y se lavo con EtOH frio. Pf 236-238 °C, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 5,84 (s, 1H, H-6), 6,15 (s, 1H, NH), 7,05 (s, 1H, NH), 7,41-7,78 (m, 11H, 2 x C6H5, NH) ppm.
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Ejemplo 12. Sintesis de hidrocloruro de N-[2-(dimetMammo)etM]-6-oxo-4-fenoxM-femM,6-dihidropiridazm-3- carboxamida (compuesto 4)
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Se agito una mezcla de acido 6-oxo-4-fenoxi-1-fenil-1,6-dihidropiridazina-3-carbox^lico (vease el Ejemplo 14) (100 mg, 0,65 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (90 mg, 0,66 mmol) y 2-dimetilaminoetilamina (45 mg, 0,71 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C durante 30 min y a continuacion se anadio W,W-diisopropilcarbodiimida (90 mg, 0,71 mmol). La mezcla se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante un penodo adicional de 20 h. El disolvente se retiro a presion reducida y el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (CHCh: MeOH = 9 : 1). Las fracciones recogidas se concentraron hasta sequedad a presion reducida. El residuo se disolvio en EtOH (5 ml) y la solucion se trato con HCl etanolico al 22 % (1 ml) y Et2O (15 ml) para producir el producto deseado en forma de una sustancia cristalina de color blanco (226 mg, 84%). Pf 138-141 °C, RMN 1H (400 MHz, D2O) 8 2,99 (s, 6H, NCH3), 3,44 (t, 2H, J = 5,2 Hz, CH2), 3,86 (t, 2H, J = 5,8 Hz, CH2), 6,35 (s, 1H, H-4), 7,35 (d, 2H, J = 8,0 Hz, C6H5), 7,48-7,72 (m, 8H, 2 x C6H5) ppm.
Ejemplo 13. Sintesis de 4-fenoxi-5-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1-fenilpiridin-2(1H)-ona (compuesto 34)
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Etapa A. Preparacion de acido 4-hidroxi-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridina-3-carboxftico: se disolvio 3-oxo-2- [(fenilamino)metileno]glutarato de dimetilo (Wolfbeis, O. S. Chem. Ber. 1981, 114, 3471) (10,0 g, 36 mmol) en NaOH
2 M (180 ml). La solucion se filtro y se acidifico mediante la adicion de acido clorhffdrico conc. con refrigeracion en hielo y con agitacion vigorosa. El producto se retiro por filtracion y se lavo con agua fria (2 x 100 ml) para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido de color beige (8,10 g, 97 %).
Etapa B. Preparacion de 4-hidroxi-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo: una mezcla de acido 4- hidroxi-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridina-3-carboxflico (8,00 g, 34,6 mmol), MeOH (300 ml) y H2SO4 conc. (3 ml) se calento a reflujo durante 20 h. La solucion se evaporo al vado y el residuo se disolvio en EtOAc (200 ml) y agua enfriada en hielo (50 ml). La fase organica se separo, se lavo con agua enfriada en hielo (2 x 50 ml), se seco (Na2SO4) y se evaporo. El producto en bruto se recristalizo en MeOH para producir el compuesto del tftulo en forma de una sustancia cristalina de color beige (4,10 g, 48 %).
Etapa C. Preparacion de 4-cloro-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo: una mezcla de 4-hidroxi-6- oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo (4,00 g, 16,3 mmol) y POCl3 (12 ml) se calento a reflujo durante
3 h. La solucion se evaporo al vado y el residuo se disolvio en EtOAc (200 ml) y agua enfriada en hielo (50 ml). La fase organica se separo, se lavo con agua enfriada en hielo (2 x 50 ml), se seco (Na2SO4) y se evaporo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc) para proporcionar el producto deseado en forma de un solido de color beige (1,18 g, 27 %).
Etapa D. Preparacion de 6-oxo-4-fenoxi-1-fenil-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo: una mezcla de 4-cloro-6- oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo (6,10 g, 23,1 mmol), trihidrato de fenolato sodico (5,12 g, 30,1 mmol) y DMF (50 ml) se agito a 120 °C durante 4 h. Cuando la mezcla se enfrio a temperatura ambiente se anadio agua (250 ml) y el solido de color beige separado (3,5 g, 47 %) se retiro por filtracion y se lavo con agua fna (3 x 50 ml).
Etapa E. Preparacion de 6-oxo-4-fenoxi-1-fenil-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida: a una solucion de 6-oxo-4-fenoxi- 1 -fenil-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo (4,00 g, 12,4 mmol) en MeOH (40 ml), se anadio solucion al 25 % de amoniaco metanolico (100 ml) y la mezcla se dejo en reposo a temperatura ambiente durante 15 h. A continuacion, el disolvente se evaporo y el residuo solido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de silice (EtOAc) para proporcionar el producto del compuesto del tftulo en forma de un solido de color beige palido
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(3,40 g, 89 %).
Etapa F. Preparacion de N,N-dimetil-N'-[(6-oxo-4-fenoxi-1-fenil-1,6-dihidropiridin-3-il)carbonil]formamidina: una mezcla de 6-oxo-4-fenoxi-1-fenil-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida (195 mg, 0,64 mmol) y dimetil acetal de N,N- dimetilformamida (270 mg, 2,3 mmol) se agito a 120 °C durante 90 min. A continuacion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se evaporo al vado. El residuo se cristalizo por tratamiento con Et2O (15 ml). El producto solido se filtro y se lavo con Et2O (2 x 10 ml) para producir el compuesto del titulo en forma de cristales de color beige (190 mg, 82 %).
Etapa G. Preparacion de 4-fenoxi-5-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1 -fenil-piridin-2(1H)-ona: una mezcla de hidrato de hidrazina (29 mg, 0,58 mmol), acido acetico glacial (1,05 g) y N,N-dimetil-N'-[(6-oxo-4-fenoxi-1-fenil-1,6-dihidropiridin- 3-il)carbonil]formamidina (190 mg, 0,53 mmol) se agito a 90 °C durante 1,5 h. A continuacion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se evaporo al vado. El residuo se cristalizo por tratamiento con Et2O (15 ml). El producto solido se retiro por filtracion y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc) para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco (75 mg, 43 %). Pf 275-276 °C, RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 5,41 (s, 1H, H-3), 7,28-7,60 (m, 10H, 2 x CaHs), 8,20 (s, 1H, N-CH), 8,23 (s, 1H, N-CH) ppm.
Ejemplo 14. Smtesis de hidrogenofumarato de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1-fenilpiridin- 2(lH)-ona (compuesto 35)
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Una mezcla de 4-fenoxi-5-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1-fenilpiridin-2(1H)-ona (vease el ejemplo 16) (100 mg, 0,6 mmol) y N-metilpiperazina (300 mg, 3 mmol) se calento por irradiacion de microondas en un vial de reaccion presurizado de 10 ml a 150 °C durante 60 min. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y se cristalizo por tratamiento con Et2O (5 ml). Los cristales se retiraron por filtracion, se lavaron con Et2O (2 x 5 ml) y se disolvieron en EtOH (10 ml). Se anadieron una cantidad equivalente de acido fumarico y Et2O (25 ml) a la solucion. El producto cristalino separado (55 mg, 40 %) se retiro por filtracion y se lavo con Et2O (2 x 5 ml). Pf 236-239 °C, RMN 1H (400 MHz, D2O) 8 3,01 (s, 3H, CH3), 3,17-3,33 (m, 4H, 2 x NCH2), 3,44-3,64 (m, 4H, 2 x NCH2), 6,26 (s, 1H, H-3), 6,79 (s, 2H, CH=CH), 7,447,53 (m, 2H, C6H5), 7,59-7,71 (m, 3H, C6H5), 7,97 (s, 1H, N-CH), 8,57 (s, 1H, N-CH) ppm.

Claims (21)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de piridazinona o piridona de formula general (I'), o sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo,
    imagen1
    en donde X es CH o N;
    R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con R11,
    en donde R11 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, halo-alquilo C1.3, y alcoxi Ci-a;
    R2 es H o triazolilo;
    (i) X3 es O o S, y
    R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-a, alquenilo C2-a, y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R31, cada R31 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halogeno, halo-alquilo C1-3 y alcoxi C1-a; o
    (ii) X3 es NR3', y
    R3 y R3' junto con el nitrogeno, al que estan unidos, forman conjuntamente un grupo seleccionado del grupo que consiste en N-metil piperazinilo, pirrolidinilo, 1,2,3-triazolilo opcionalmente sustituido, estando dicho 1,2,3-triazolilo opcionalmente sustituido con R32, en donde R32 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, alquilo C1-a, y -CO2(alquilo C1-3); o
    R3' es H o alquilo C1-3, y
    R3 se selecciona del grupo que consiste en H; alquilo C1-a; alquenilo C2-a; alquinilo C2-a; cicloalquil C3-a-alquilo C1-a; cicloalquilo C1-a; ciano-alquilo C1-a; amino-alquilo C1-a; bencilo; piridilo; anillo heterodclico de 5 o a miembros saturado que tiene de 1 a 2 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y en donde dicho N esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-a; R33R33'N-alquilenilo C1-a; y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces con R34;
    en donde
    R33 y R33' son ambos alquilo C1-3, o R33 y R33' junto con el nitrogeno, al que estan unidos, forman un anillo heterodclico de 5 o a miembros saturado que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O y S;
    cada R34 se selecciona independientemente del grupo que consiste en NR35R35', hidroxi y alcoxi C1-a; o dos R34 adyacentes junto con los atomos de carbono, a los que estan unidos, forman un anillo heterodclico condensado de 5 o a miembros que comprende 1 o 2 heteroatomos seleccionados cada uno independientemente entre N, O y S;
    en donde R35 y R35' son ambos H o alquilo C1-a; o R35 y R35' junto con el nitrogeno, al que estan unidos, forman un anillo heterodclico saturado de 5 o a miembros que comprende ademas opcionalmente como miembro del anillo O, S, N o NR3a, en donde R3a es H, alquilo C1-a o benzoflo;
    R4 se selecciona del grupo que consiste en -CN; -C(=O)X4R41; fenilo, en donde dicho fenilo esta opcionalmente sustituido con R42; y un anillo heterodclico insaturado de 5 o a miembros que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados cada uno independientemente entre N, O y S y estando opcionalmente sustituido una o mas veces con R43;
    en donde
    X4 es NH; y
    R41 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-a, R44R44'N-alquilenilo C1-a, y -NHR45,
    en donde R44 y R44' son ambos H o alquilo C1-a; o R44 y R44' junto con el nitrogeno, al que estan unidos, forman un
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    anillo heterodclico saturado de 5 o 6 miembros; y R45 es H o imino-alquilo Ci-a; o
    X4 y R41 tomados conjuntamente forman -N=CR4aR47, en donde
    R4a es H o metilo, y
    R47 es di(alquil Ci-3)amino;
    R42 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, halo-alquilo C1.3, y alcoxi Ci-a;
    cada R43 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -SH y metilo;
    con la condicion de que cuando X es N, R2 es H, X3R3 es OH, entonces R4 es distinto de -C(=O)NH2; y
    excluyendo 5-fenoxi-2-fenil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridazin-3(2H)-ona;
    5-metoxi-6-(5-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)-2-fenilpiridazin-3(2H)-ona;
    5-metoxi-6-(4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il)-2-fenilpiridazin-3(2H)-ona;
    4-metoxi-6-oxo-1-fenil-1,a-dihidropiridazina-3-carbonitrilo;
    4-hidroxi-6-oxo-1-fenil-1,a-dihidropiridazina-3-carbohidrazida;
    4-hidroxi-6-oxo-1-fenil-1,a-dihidropiridazina-3-carboxamida; y
    4,6-dioxo-1-fenil-1,4,5,a-tetrahidropiridazina-3-carbonitrilo.
  2. 2. Compuesto de piridazinona o piridona de formula general (I), o sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo,
    imagen2
    en donde X es CH o N;
    R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con R11,
    en donde R11 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, halo-alquilo C1-3, y alcoxi C1-a;
    R2 es H o triazolilo;
    (i) X3 es O o S, y
    R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-a, alquenilo C2-a, y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido una o mas veces con R31, cada R31 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halogeno, halo-alquilo C1-3 y alcoxi C1-a; o
    (ii) X3 es NR3', y
    R3 y R3' junto con el nitrogeno, al que estan unidos, forman conjuntamente un grupo seleccionado del grupo que consiste en N-metil piperazinilo, pirrolidinilo, 1,2,3-triazolilo opcionalmente sustituido, estando dicho 1,2,3-triazolilo opcionalmente sustituido con R32, en donde R32 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, alquilo C1-a, y - CO2(alquilo C1-3); o
    R3' es H o alquilo C1-3, y
    R3 se selecciona del grupo que consiste en H; alquilo C1-a; alquenilo C2-a; alquinilo C2-a; cicloalquil C3-a-alquilo C1-a; cicloalquilo C1-a; ciano-alquilo C1-a; amino-alquilo C1-a; bencilo; piridilo; anillo heterodclico de 5 o a miembros saturado que tiene de 1 a 2 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y en donde dicho N esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-a; R33R33'N-alquilenilo C1-a; y fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido de 1 a 3
    4a
    5
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    40
    45
    veces con R34; en donde
    R33 y R33' son ambos alquilo C1-3, o R33 y R33' junto con el nitrogeno, al que estan unidos, forman un anillo heterodclico de 5 o 6 miembros saturado que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O y S;
    cada R34 se selecciona independientemente del grupo que consiste en NR35R35', hidroxi y alcoxi C1-6; o dos R34 adyacentes junto con los atomos de carbono, a los que estan unidos, forman un anillo heterodclico condensado de 5 o 6 miembros que comprende 1 o 2 heteroatomos seleccionados cada uno independientemente entre N, O y S;
    en donde R35 y R35' son ambos H o alquilo C1-6; o R35 y R35' junto con el nitrogeno, al que estan unidos, forman un anillo heterodclico saturado de 5 o 6 miembros que comprende ademas opcionalmente como miembro del anillo O, S, N o NR36, en donde R36 es H, alquilo C1-6 o benzoflo;
    R4 se selecciona del grupo que consiste en -CN; -C(=O)X4R41; fenilo, en donde dicho fenilo esta opcionalmente sustituido con R42; y un anillo heterodclico insaturado de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados cada uno independientemente entre N, O y S y estando opcionalmente sustituido una o mas veces con R43;
    en donde
    X4 es NH; y
    R41 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, R44R44'N-alquilenilo C1-6, y -NHR45,
    en donde R44 y R44' son ambos H o alquilo C1-6; o R44 y R44' junto con el nitrogeno, al que estan unidos, forman un anillo heterodclico saturado de 5 o 6 miembros; y
    R45 es H o imino-alquilo C1-6; o
    X4 y R41 tomados conjuntamente forman -N=CR46R47, en donde
    R46 es H o metilo, y
    R47 es di(alquil C1-3)amino;
    R42 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, halo-alquilo C1-3, y alcoxi C1-6; cada R43 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -SH y metilo; para su uso como un medicamento.
  3. 3. El compuesto de piridazinona segun la reivindicacion 1 o el compuesto de piridazinona para uso segun la reivindicacion 2, en donde X es N o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
  4. 4. El compuesto de piridona segun la reivindicacion 1 o el compuesto de piridona para uso segun la reivindicacion 2, en donde X es CH o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
  5. 5. El compuesto de piridazinona o piridona o el compuesto de piridazinona o piridona para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 es hidrogeno, o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
  6. 6. El compuesto de piridazinona o piridona o el compuesto de piridazinona o piridona para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1 es fenilo sin sustituir, o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
  7. 7. El compuesto de piridazinona o piridona o el compuesto de piridazinona o piridona para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde X3 es O y forma junto con R3 un grupo seleccionado del grupo que consiste en metoxi, etoxi y fenoxi, en donde dicho fenoxi esta opcionalmente sustituido con R31, o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
  8. 8. El compuesto de piridazinona o piridona o el compuesto de piridazinona o piridona para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde X3 es NR3'.
  9. 9. El compuesto de piridazinona o piridona o el compuesto de piridazinona o piridona para uso segun la reivindicacion 8, en donde NR3' forma junto con R3 un grupo seleccionado del grupo que consiste en N-metil piperazinilo, pirrolidinilo y 1,2,3-triazolilo opcionalmente sustituido.
  10. 10. El compuesto de piridazinona o piridona o el compuesto de piridazinona o piridona para uso segun la reivindicacion 8, en donde R3' es H, y R3 se selecciona de un grupo que consiste en H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-9, bencilo, R33R33'N-alquilenilo C1-6, pirrolidinilo y N-metil piperidinilo, o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
    5 11. El compuesto de piridazinona o piridona o el compuesto de piridazinona o piridona para uso segun la
    reivindicacion 8 en donde R3' es H, y R3 es fenilo opcionalmente sustituido, o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
  11. 12. El compuesto de piridazinona o piridona o el compuesto de piridazinona o piridona para uso segun la reivindicacion 11, en donde R34 se selecciona del grupo que consiste en dimetilamino, metoxi, piperidinilo, N-metil
    10 piperazinilo, N-benzoil piperazinilo, y morfolinilo, o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
  12. 13. El compuesto de piridazinona o piridona o el compuesto de piridazinona o piridona para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R4 es 1,2,3-triazolilo o 1,2,4-triazolilo, o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
    15 14. El compuesto de piridazinona o piridona segun la reivindicacion 1 o el compuesto de piridazinona o piridona para
    uso segun la reivindicacion 2, en donde dicho compuesto se selecciona de los siguientes compuestos:
    2-(4-clorofenil)-5-fenoxi-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona;
    5-isopropilamino-2-fenil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona;
    5-ciclohexilamino-2-fenil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona;
    20 4-isopropilamino-1-fenil-5-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-piridin-2(1H)-ona;
    2-(4-clorofenil)-5-[(4-metoxifenil)amino]-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona;
    2-(4-clorofenil)-5-[(3,4-metilendioxifenil)amino]-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona;
    2-(4-clorofenil)-5-{[4-(4-metilpiperazina-1-il)fenil]amino}-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona;
    2-(4-clorofenil)-5-{[4-(N,N-dimetilamino)fenil]amino}-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona;
    25 2-(4-clorofenil)-5-[(N-metilpiperidin-4-il)amino]-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona;
    2-(4-clorofenil)-5-{[4-(4-piperazin-1-il)fenil]amino}-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-3(2H)-piridazinona;
    1-(4-clorofenil)-4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-piridin-2(1H)-ona;
    0 una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.
  13. 15. Uso de un compuesto de piridazinona y/o piridona de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato 30 o solvato del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14 como inhibidor de SSAO/VAP-
    1 en un metodo de ensayo in vitro.
  14. 16. Composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de uno o mas compuestos de piridazinona y/o piridona de formula (I) como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14 en combinacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables y/o con otros ingredientes activos.
    35 17. El compuesto de piridazinona o piridona de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato
    del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14 para uso en el tratamiento o la prevencion de una enfermedad relacionada con SSAO/VAP-1, en donde la enfermedad es una enfermedad relacionada con el metabolismo de carbohidratos y las complicaciones del mismo, una enfermedad relacionada con anomalfas en la diferenciacion o funcion de los adipocitos, una enfermedad vascular, inflamacion, una enfermedad 40 causada por inflamacion, o una enfermedad que causa inflamacion, o un trastorno inmune, autoinmune, o una afeccion fibrotica.
  15. 18. El compuesto de piridazinona o piridona de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14 para uso segun la reivindicacion 17, en donde la enfermedad inflamatoria es una afeccion o enfermedad inflamatoria del tejido conectivo tal como 45 espondilitis anquilosante, smdrome de Reiter, artritis, artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil sistemica, osteoartritis, artritis psoriatica, sinovitis, vasculitis, smdrome de Sjogren, smdrome de Bechget, policondritis recidivante, lupus eritematoso sistemico, lupus eritematoso discoide, esclerosis sistemica, fascitis eosinofflica, polimiositis, dermatomiositis, polimialgia reumatica, arteritis de la temporal, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, y enfermedad mixta del tejido conectivo; enfermedades y afecciones inflamatorias gastrointestinales 50 incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino y smdrome del intestino
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    irritable (colon espastico), afecciones fibroticas del tugado, inflamacion de la mucosa oral (estomatitis), y estomatitis aftosa recurrente; enfermedades y afecciones inflamatorias del sistema nervioso central tales como esclerosis multiple, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, y lesion por isquemia-reperfusion asociada a apop^a isquemica; enfermedades y afecciones inflamatorias pulmonares incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica y smdrome de distres respiratorio agudo y smdrome de distres respiratorio en el adulto; enfermedades y afecciones inflamatorias de la piel tales como dermatitis de contacto, dermatitis atopica, psoriasis, pitiriasis rosada, liquen plano y pitiriasis rubra pilaris; enfermedades fibroticas incluyendo fibrosis pulmonar idiopatica, fibrosis cardiaca y esclerosis sistemica (esclerodermia); smdrome de respuesta inflamatoria sistemica (septicemia); y enfermedades y afecciones inflamatorias y/o autoinmunes del tugado incluyendo hepatitis autoimmune, cirrosis biliar primaria, enfermedad hepatica alcoholica, colangitis esclerosante, y colangitis autoimmune.
  16. 19. El compuesto de piridazinona o piridona de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14 para uso segun la reivindicacion 17, en donde la enfermedad relacionada con el metabolismo de carbohidratos se selecciona de diabetes, tanto de tipo I como de tipo II, y complicaciones de la misma incluyendo aterosclerosis, retinopatfas vasculares, retinopatfa, nefropatfa, smdrome nefntico, polineuropatfa, mononeuropatfas, neuropatfa autonoma, ulceras en los pies, problemas en articulaciones, y aumento del riesgo de infeccion; enfermedades relacionadas con o causadas por anomalfas en la diferenciacion o funcion de los adipocitos o la funcion de las celulas de musculo liso tales como aterosclerosis y obesidad; y enfermedades vasculares tales como insuficiencia cardiaca cronica, insuficiencia cardiaca congestiva, arteriosclerosis ateromatosa, arteriosclerosis no ateromatosa, insuficiencia cardiaca isquemica, infarto de miocardio, apoplejfa, lesion por isquemia-reperfusion, oclusion arterial periferica, tromboangeftis obliterante (enfermedad de Buerger), y enfermedad y fenomeno de Raynaud.
  17. 20. El compuesto de piridazinona o piridona de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14 para uso segun la reivindicacion 17, en donde la enfermedad relacionada con afeccion fibroticas se selecciona del grupo que consiste en fibrosis hepatica y las afecciones inflamatorias que predisponen a ella, es decir, hepatitis aguda y cronica, enfermedad biliar y lesion hepatica toxica, fibrosis pulmonar, fibrosis renal, incluyendo la resultante de nefropatfa diabetica, mielofibrosis, fibrosis pancreatica, esclerodermia, enfermedades del tejido conectivo, formacion de cicatrices, fibrosis de la piel, fibrosis cardiaca, trasplante de organo, estenosis vascular, reestenosis, fibrosis arterial, artrofibrosis, fibrosis de mama, fibrosis muscular, fibrosis retroperitoneal, fibrosis del tiroides, fibrosis de los ganglios linfaticos, fibrosis de la vejiga, fibrosis pleural y EPOC, una enfermedad en la que las paredes de las vfas aereas son fibroticas con la acumulacion de miofibroblastos y colageno y, como todos los tejidos fibroticos, se contraen.
  18. 21. Proceso para la preparacion de un compuesto de piridazinona o piridona de formula (I') segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 14, en donde X, R1 X3, y R3 son como se definen en la reivindicacion 1, R2 es H, y R4 es fenilo opcionalmente sustituido o anillo heterodclico de 5 a 6 miembros, que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (IIb)
    imagen3
    con un compuesto de formula (IIIb),
    R4'-B(OR')2 (IIIb)
    en donde R' es alquilo y R4' es fenilo opcionalmente sustituido o anillo heterodclico de 5 a 6 miembros.
  19. 22. Proceso para la preparacion de un compuesto de piridazinona o piridona de formula (I') segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 14, en donde X es N y R1 es como se define en la reivindicacion 1, R2 es H, X3R3 es OH y R4 es -C(=O)X4R41 como se define en la reivindicacion 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (IV),
    imagen4
    en donde R' es alquilo, con un compuesto de formula (IIIc),
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    ©
    N=N Rt
    A 0
    A (lllc)
    en donde Ri es como se define en la reivindicacion 1 y A es un anion, y calentar el compuesto obtenido, para obtener un primer compuesto de formula (I') en donde X4 es O y R41 es alquilo, y hacer reaccionar el compuesto obtenido con un acido, para obtener un segundo compuesto de formula (I') en donde X4 es O y R41 es H, y hacer reaccionar dicho segundo compuesto con compuesto de formula (V),
    R41-NH2 (V)
    en donde R41 es como se define en la reivindicacion 1, para obtener un tercer compuesto de formula (I'), en donde X4 es NH y R41 es como se define en la reivindicacion 1.
  20. 23. Proceso para la preparacion de un compuesto de piridazinona o piridona de formula general (I') segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 13, en donde X, Ri, R2, y R4 son como se definen en la reivindicacion 1 y X3 es S, O o NR3' y R3 es como se define en la reivindicacion 1, o X3 y R3 forman conjuntamente N3, que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (IId),
    imagen5
    en donde X, R1, R2, y R4 son como se definen en la reivindicacion 1, con POCl3 y hacer reaccionar el compuesto obtenido de ese modo con NaN3,
    o con un compuesto de formula (IIId),
    R3-X3H (IIId)
    en donde X3 es S u O y R3 es como se define en la reivindicacion 1, para obtener un primer compuesto de formula (I'), en donde X3R3 es N3 o X3 es O o S y R3 es como se define en la reivindicacion 1, respectivamente, y, si se desea, hacer reaccionar dicho primer compuesto, en donde X3R3 es alcoxi con un compuesto de formula (VIId),
    R3R3'NH(VIId)
    en donde R3 y R3' son como se definen en la reivindicacion 1, para obtener un segundo compuesto de formula (I'), en donde X3 es NR3' y R3 es como se define en la reivindicacion 1.
  21. 24. Proceso para la preparacion de un compuesto de piridazinona o piridona de formula general (I') segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 13, en donde X es CH y R1 es como se define en la reivindicacion 1, R2 es H, X3R3 es OH y R4 es -C(=O)X4R41 como se define en la reivindicacion 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (IV),
    en donde R' es alquilo con un compuesto
    imagen6
    R1-NH2 (IIIe)
    en donde R1 es como se define en la reivindicacion 1, y con un compuesto de formula CH(COR")3, en donde R" es alquilo, y tratar el compuesto obtenido con un acido, para obtener un primer compuesto de formula (I') en donde X4 es O y R41 es H, y hacer reaccionar dicho primer compuesto con un compuesto de formula (VI),
    R41-X4H (VI)
    en donde X4 es O y R41 es como se define en la reivindicacion 1, para obtener un segundo compuesto de formula (I'), en donde X4 es O y R41 es como se define en la reivindicacion 1, y hacer reaccionar dicho segundo compuesto
    de formula (I') en donde X4 es O y R41 es alquilo, con un compuesto de formula (V)
    R41-NH2 (V)
    en donde R41 es como se define en la reivindicacion 1, para obtener un tercer compuesto de formula (I'), en donde X4 es NH y R41 es como se define en la reivindicacion 1.
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