DK143758B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-homopregna-4,6,16-trien -3,20-dioner - Google Patents

Description

idbi (19) DANMARK \r|/

|p (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) 1U3758 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 1250/75 (51) Intel* C 07 J 63/00 (22) Indleveringsdag 24. · 1975 (24) Løbedag 24. mar. T 975 (41) Aim. tilgængelig 8. apr· 1976 (44) Fremlagt 5 · okt. 1981 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. “

(30) Prioritet 7· okt. 1974, 1^424/74, CH 2. dec. 1974, 15950/74, CH

(71) Ansøger F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELI.SCKAFT, CH-4002 Basel, CH.

(72) Opfinder Leo Alig, CH: Andor Faerst, CH: Marcel Mueller, CH:

Ulrich Kerb, DE: Rudolf Wiechert, DE· (74) Fuldmægtig Plougmann & Vingtoft Patentbureau.

(54) Analogifremgangsmåde til frent= stilling af D-homopregna-4,6,16-tri= en-5,20-dioner.

Den foreliggende opfindelse angår en anai0gifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte D-homopregna-4,6,16-trien-3,20-dloner med den almene formel I

CH3 o “ „i . Τ'·!*17" 0 R2 i il 5 Ε-γΛιΛΛ!ΐ Q R6 2 143758 1 2 hvor R og R betegner hydrogen eller sammen la,2a-methylen eller en carbon-carbon-binding, R® betegner hydrogen, fluor, chlor eller methyl, og R^7a betegner hydroxy, acyloxy med 1-7 carbonatomer eller alkoxy med 1-7 carbonatomer.

En acyloxygruppe kan være afledt af en mættet eller umættet aliphatisk carboxylsyre eller af en cycloaliphatisk, araliphatisk eller aromatisk carboxylsyre med højst 7 carbonatomer. Eksempler på sådanne syrer er myresyre, eddikesyre, pivalinsyre, propionsyre, smørsyre, capronsyre, enanthsyre og benzoesyre. Der foretrækkes især alkanoyl-oxygrupper. Alkoxygrupper kan være ligekædede eller forgrenede, og de indeholder højst 7 carbonatomer, fortrinsvis 1-4 carbonatomer, især methoxy og ethoxy.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af D-homosteroider med den almene formel I er ejendommelig ved, at man

a) i en forbindelse med den almene formel II

CH.

R17a ,/χΙ11 R61 C1 17a hvor R" betegner hydrogen eller methyl, og R har den ovenfor 5 anførte betydning, oxiderer 3~hydroxy-/\ -grupperingen til en 3-keto-/\^'eller 3-keto-/\^'^'^-gruppering, eller

b) dehydrogenerer en forbindelse med den almene formel III

3 163758 i },'*lla

R

R III

R6 hvor R"*-, R2, R^ og R^7a har den ovenfor anførte betydning, i 1 2 6,7-stilling eller i 1,2- og 6,7-stilling, såfremt R og R er 1 2 hydrogen, eller, såfremt R og R er la,2a-methylen eller en carbon-carbon-binding, i 6,7-stillingen, eller et 6-dehydrode-rivat af en forbindelse med formlen III, hvor R = r= hydrogen, i 1,2-stillingen, eller

c) fluorerer eller chlorerer en forbindelse med den almene formel IV

CH3. '^>0 1 ^^R17a

R2 I IV

hvor R1, R2 og R1,a har den ovenfor anførte betydning, i 6-stillingen, eller

d) acylerer hydroxygruppen i en forbindelse med den almene formel VI

4 143758 CH3

JL"0H

I vi ^ Γ i6 12 6 hvor R , R og R har den ovenfor anførte betydning, eller

e) isomeriserer en forbindelse med den almene formel X

CHo v 3 Y>17a CH2 17a hvor R har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af en g 6-methyl-/\ -gruppering.

Oxidationen af en forbindelse med formlen II (fremgangsmådevariant a) kan f.eks. udføres ifølge Oppenauer, f.eks. ved hjælp af aluminiumis opropy la t, eller med oxidationsmidler såsom Br 2/LiBr/Li2 CO2 i dime thylf ormamid . Oxidation efter Oppenauer i nærværelse af benzo- 4 6 quinon fører til dannelse af en 3-keto-/\ ' -gruppering. Til oxi- 14 6 dation til dannelse af et 3-keto-/\ ’ ' -steroid kan f.eks. anvendes 2,3-dichlor-5,6-dicyanobenzoquinon.

1,2-Dehydrogeneringen af et D-homosteroid med den almene formel III (fremgangsmådevariant b) kan udføres på i og for sig kendt måde, f.eks. ad mikrobiologisk vej eller ved hjælp af dehydrogeneringsmid-ler såsom selendioxid, 2,3-dichlor-5,6-dicyanobenzoquinon, chlor-anil, thalliumtriacetat eller blytetraacetat. Egnede mikroorganismer 5 U3758 til 1,2-dehydrogeneringen er f.eks. schizomyceter, især sådanne af arten Arthrobacter, f.eks. Arthrobacter simplex ATCC 6946,

Bacillus, f.eks. Bacillus lentus ATCC 13805 og Bacillus sphaericus ATCC 7055, Pseudomonas, f.eks. Pseudomonas aeruginosa IFO 3505, Flavobacterium, f.eks. Flavobacterium flavescens IFO 3058, Lactobacillus, f.eks. Lactobacillus brevis IFO 3345 og Nocardia, f.eks. Nocardia opaca ATCC 4276.

Indføringen af en /^-dobbeltbinding i et D-homosteroid med formlen III kan f.eks. foregå ved hjælp af en substitueret benzoquinon såsom chloranil (jfr. J.Am.Chem.Soc. £2, 4293 (1960); 83., 5951 (1959)) eller ved hjælp af 2,3-dichlor-5,6-dicyanobenzoquinon eller ved hjælp af mangandioxid (jfr. J.Am.Chem.Soc. 7_5, 5932 (1953)).

Ved hjælp af 2,3-dichlor-5,6-dicyanobenzoquinon eller chloranil kan 1 2 der ud fra et D-homosteroid med formlen III, hvor R = R = hydrogen, direkte fås 1,4,6-tris-dehydroforbindelsen.

Halogeneringen i 6-stillingen (fremgangsmådevariant c) udføres fortrinsvis ved, at et 6,7-mættet D-homosteroid med formlen IV omdannes til en 3-enolester eller 3-enolether, f.eks. 3-enolacetatet, og derefter omsættes med chlor Ijfr. J.Am.Chem.Soc. £2, 1230 (I960)], med et N-halogenimid [jfr. J.Am.Chem.Soc. 82, 1230 (1960); 77, 3827 (1955)] eller perchlorylfluorid [jfr. J.Am.Chem.Soc. 81, 5259 (1959); Chem. and Ind. 1959, 1317]. Som fluoreringsmidler kan der endvidere anvendes trifluormethylhypofluorit.

En yderligere mulighed for halogenering i 6-stillingen består i omdannelse af et 4,6-bis-dehydro- eller 1,4,6-tris-dehydro-D-homoste-roid med formlen IV til 6a,7a-oxidet (hvilket f.eks. kan foregå ved behandling med persyrer såsom perphthalsyre, m-chlorperbenzoe-syre eller p-nitroperbenzoesyre), behandling af 6a,7a-oxidet med dimethylacetamidhydrohalogenid og fraspaltning af vand fra det således vundne 7-hydroxy-6-halogen-steroid under eliminering af 7-hydroxygruppen og indføring af en 6,7-dobbeltbinding.

Chloreringen kan endvidere foretages ved hjælp af chromylchlorid i methylenchlorid eller ethere.

å 6 143758

En yderligere metode til halogenering i 6-stillingen består i, at 6a,7a-epoxidet behandles med et lithiumhalogenid i iseddike, og det vundne ββ-chlor,7a-hydroxysteroid omdannes til en tilsvarende 7a-alkyl-eller -aryl-sulfonsyreester, og denne ved opvarmning med en base elimineres til dannelse af 6-chlor-/\^-steroidet.

Acyleringen af en 17a-hydroxygruppe i et D-homosteroid med formlen VI (fremgangsmådevariant d) kan udføres på i og for sig kendt måde ved behandling med et reaktivt syrederivat, f.eks. et acylhalogenid eller -anhydrid i nærværelse af p-N,N-dimethylaminopyridin.

Isomeriseringen af 6-methylen-mellemprodukterne (D-homosteroider med formlen X) CH ^0 X-Rl7a CH2 (fremgangsmådevariant e) under dannelse af en 6-methy1~Δ ^-gruppering kan udføres på i og for sig kendt måde, f.eks. katalytisk. Som isomeriseringskatalysatorer kan f.eks. anvendes metalkatalysatorer, som f.eks. også anvendes ved hydrogeneringer, især palladium i ethanol. Det er hensigtsmæssigt yderligere at tilsætte en hydrogendonator, f.eks. cyclohexen, som aktivator for katalysatoren. Uønskede bireaktioner såsom hydrogenering på grund af hydrogendonatoren kan undgås ved pufring af reaktionsblandingen. Desuden kan 6-methylen--mellemprodukterne på sædvanlig måde ved hjælp af kendte hydrogeneringskatalysatorer hydrogeneres til dannelse af de tilsvarende 6-methylforbindelser.

Eksempler på forbindelser, som falder under den almene formel I, er: 7 143768 17a-acetoxy-6-chlor-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion, 17 a-acetoxy-6-fluor-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,2 0-dion, 17a-acetoxy-6-methyl-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion, 17a-acetoxy-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion, 17a-acetoxy-6-chlor-D-homo-l,4,6,16-pregnatetraen-3,20-dion, 17a-acetoxy-6-f luor-D-homo-1,4,6,16-pr'egnatetraen-3,20-dion, 17a-acetoxy-6-methyl-D-homo-l,4,6,16-pregnatetraen-3,20-dion, 17a-acetoxy-D-homo-l,4,6,16-pregnatetraen-3,20-dion, 17a-acetoxy-6-chlor-l,2-methylen-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion, 17a-acetoxy-6-fluor-l,2-methylen-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion, 17a-acetoxy-6-methyl-l,2-methylen-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion og 17a-acetoxy-l,2-methylen-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion-

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen som udgangsmaterialer anvendte D-homosteroider kan, såfremt deres fremstilling ikke her er beskrevet, fremstilles i analogi med de i eksemplerne anførte metoder.

Forbindelser med formlen X kan fremstilles ud fra forbindelser med den almene formel V

CH3 T,'R17a hvor R17a har den ovenfor anførte betydning, ved omdannelse af denne forbindelse til en 3-enolether, hvorefter 8 143758 denne på i og for sig kendt måde omsættes til dannelse af et tilsvarende 6-formylderivat, formylgruppen reduceres ved hjælp af natriumborhydrid til en hydroxymethylgruppe, og reaktionsproduktet derefter under spaltning af enoletheren dehydratiseres, hvorved der fås et D-homosteroid med formlen X.

Forbindelserne med formlen I har hormonal virkning, især på det endokrine system, og de er ejendommelige ved selektivitet i virkningen. De kan derfor anvendes som hormonalt virksomme midler, f.eks. som progestativa, og de kan administreres oralt eller paren-teralt. Som doseringsretningslinje kan anføres 0,005 mg/kg - 0,15 mg/kg pr. dag.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er lige så aktive som eller mere aktive end de kendte forbindelser chlormadinonacetat, megestrolacetat og cyproteronacetat, hvilket f.eks. kan vises ved undersøgelse af den gestagene virkning på kaniner i et Clauberg-forsøg. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel I.

Tabel I

Forbindelse Dosis peroralt McPhail-indeks (mg/dag) 17aa-acetoxy-D-homopregna- 0,1 3,1 -4,6,16-trien-3,20-dion 0,03 2,9 0,01 1,3 17aa-acetoxy-6-chlor-D-homo- 0,1 3,4 -pregna-4,6,16-trien-3,20-dion 0,03 3,2 0,01 2,6 17a-acetoxy-6-chlor-pregna- 0,1 2,8 -4,6-dien-3,20-dion 0,03 1,9 (Chlormadinon-acetat) 0,01 1,1 9 143758

Til yderligere påvisning af forbindelsernes gestagene virkning henvises til nedenstående tabel II. Nogle repræsentative forbindelser med formlen I er undersøgt i en Clauberg-test.

Tabel II

Forbindelse Dosis McPhail McPhail-sammenlig (mg) ningsforbindelse y 0,03 3,4 2,5 Chlormadinon- ^-OAC o, 01 3f4 lf2 acetat 0/003 2,1 1,0 0 Cl peroralt ^0 0,1 2,8 2,6 Megestrol- 0,03 2,6 2,0 acetat

^ OAC

0,01 2,0 1,1 CH3 peroralt ίο 143758

Tabel II fortsat O

0,03 3,2 3,1 Cyproteron- 0,01 2,5 2,2 acetat ✓ 0,003 1,3 1,0

Cl subcutant På grund af den særlig gode virkning, som udvises af således fremstillede forbindelser, går en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen ud på, at der fremstilles forbindelser med formlen I, hvor R1 og R2 er hydrogen, R6 er chlor, og R17a er alkanoyloxy med 1-7 carbonatomer.

Forbindelserne med formlen I kan anvendes som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater, som indeholder dem i blanding med r' et til enteral, percutan eller parenteral applikation egnet organisk eller uorganisk inert bærestof.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler:

Eksempel 1.

50 0 mg 17a-acetoxy-6a, 7oc-epoxy-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion og 1 g dimethylacetamid-hydrochlorid omrøres i 20 ml dimethylsulfoxid i 70 timer ved 40°C. Reaktionsblandingen hældes ud på vand og ekstraheres med CE^C^. CH^C^-opløsningerne vaskes med vand, tørres og inddampes. Ved chromatografi af remanensen på silicagel fås 17a-acetoxy-6--chlor-D-homopregna-4,6,16-trien-3,20-dion; smeltepunkt 225 - 226°C; [a]D = -183° (c = 0,1% i dioxan); UV-spektrum: ^285 = 22300.

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 11 143768 3β,17a-dihydroxy-D-homopregna-5,16-dien-20-οη oxideres i dimethyl-formamid i nærværelse af lithiumbromid og lithiumcarbonat ved 75 - 80°C med brom til dannelse af 17a-hydroxy-D-homopregna-4,6,16--trien-3,20-dion (smeltepunkt 188 - 189°C). Ved acetylering fås 17a-acetoxy-D-homopregna-4,6,16-trien-3,20-dion (smeltepunkt 216 -218°C), som ved hjælp af p-nitroperbenzoesyre i chloroform fører til dannelse af 17a-acetoxy-6a,7a~epoxy-D-homopregna-4,16-dien--3,20-dion. Smeltepunkt 251 - 252°C.

Eksempel 2.

1,1 g 17a-acetoxy-6a,7a-epoxy-D-homopregna~4,16-dien-3,20-dion omrøres i 22 ml eddikesyre med 3,3 g lithiumchlorid i 18 timer ved stuetemperatur. Efter isvandsudfældning optages det frafiltrerede bundfald i methylenchlorid og tørres. Efter inddampning fås råt 17a-acetoxy--63-chlor-7a-hydroxy-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion.

Til 1 g råt 17a-acetoxy-6fi-chlor-7a-hydroxy-D-homopregna-4,16-dien--3,20-dion i 10 ml pyridin sættes 1,1 ml methansulfonsyrechlorid, og blandingen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Blandingen røres derefter ud i isvand, og det frafiltrerede bundfald optages i methylenchlorid, tørres og inddampes. Der fås råt 17a-acetoxy-6fi--chlor-7a-mesyloxy-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion.

1 g råt 17a-acetoxy-6ÉJ-chlor-7a-mesyloxy-D-homopregna-4,16-dien-3,20--dion omrøres i 20 ml dimethylformamid med 5 g vandfrit natriumacetat i 4 timer ved 100°C. Efter isvandsudfældning optages det frafiltrerede bundfald i methylenchlorid og tørres. Efter inddampning chromatogra-feres remanensen på silicagel. Der fås 17a-acetoxy-6-chlor-D-homo-pregna-4,6,16-trien-3,20-dion. Smeltepunkt 225 - 226'C (acetone-hexan); UV-spektrum: ^285 = 22300. IcOq = -183' (c = 0,1% i dioxan).

Eksempel 3.

396 mg 17a-acetoxy-6-methylen-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion og 80 mg 5%'s palladiumAul koges under tilbagesvaling i 2 ml cyclo-hexen og 2 ml benzen i 16 timer under argonatmosfære. Katalysatoren 12 143758 frafiltreres, filtratet inddampes, og remanensen chromatograferes på silicagel. Der fås 17a-acetoxy-6-methyl-D-homopregna-4,6,16--trien-3,20-dion med smeltepunkt 222 - 223°C; UV-spektrum: ^239 ~ 21800, [a]D = -184°, (c = 0,107 i dioxan).

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 17a-Acetoxy-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion omsættes i methanol i varmen med pyrrolidin. Der fås 17a-acetoxy-3-pyrrolidino-D-homopreg-na-3,5,16-trien-20-on, som omsættes med vandig formaldehydopløsning i alkohol og benzen til dannelse af 17a-acetoxy-6-hydroxymethyl-D--homopregna-4,16-dien-3,20-dion, smeltepunkt 224 - 226°C (acetone--hexan).

Ved behandling deraf med saltsyre i dioxan fås 17a-acetoxy-6-methylen--Drhomopregna-4,16-dien-3,20-dion med smeltepunkt 211 - 213°C (acetone--hexan); UV-spektrum: ε2gl = 10800, [a]D = -13“ (c = 0,1% i dioxan).

Eksempel 4.

620 mg 17a-acetoxy-6-chlor-D-homopregna-4,16-dien-3,20-dion og 30 mg p-toluensulfonsyre lades henstå i 10 ml dioxan og 0,6 ml o-myresyreethylester i 18 timer ved stuetemperatur. Derefter dryppes denne opløsning i løbet af 10 minutter til en suspension af 3,0 g brunsten i 30 ml iseddike og 2,4 ml vand, og der omrøres i 60 minutter ved stuetemperatur under argonatmosfære. Blandingen filtreres, og filtratet oparbejdes med vand og methylenchlorid. Efter chromato-grafi på silicagel fås 17a-acetoxy-6-chlor-D-homopregna-4,6,16-trien--3,20-dion med smeltepunkt 225 - 226°C (ether); UV-spektrum: £285 = 22300. [alp = -183° (c = 0,1% i dioxan).

Udgangsmaterialet kan fremstilles ved, at 17a-acetoxy-D-homopregna--4,16-dien-3,20-dion i ether ved hjælp af eddikesyreanhydrid og per-chlorsyre omdannes til 3,17a-diacetoxy-D-homopregna-3,5,16-trien-20--on, og dette derefter omsættes i vandig eddikesyre i nærværelse af kaliumacetat med chlor til dannelse af 17a-acetoxy-6-chlor-D-homo-pregna-4,16-dien-3,20-dion. Smeltepunkt 199 - 200°C (ether).

13 143768

Eksempel 5.

Til 2,4 g 17a-acetoxy-la,2a-methylen-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20--dion i 24 ml methylenchlorid og 48 ml tert.butanol sættes 3 g 80%’s 4-nitroperbenzoesyre, og blandingen lades henstå i 18 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen fortyndes derefter med ether, vaskes med natriumsulfitopløsning, vand, natriumhydragencarbonatopløsning og vand, tørres og inddampes. Remanensen chromatograferes på silicagel, og efter omkrystallisation af diisopropylether/acetone fås 1,1 g 17a-acetoxy-6a,7a-epoxy-la,2a-methylen-D-homo-4,16-pregnadien-3,20--dion med smeltepunkt 249 - 250,5’C (sønderdeling). UV-spektrum: ε236 = 12100* 1,6 g 17a-acetoxy-6a,7a-epoxy-la,2a-methylen-D-homo-4,16-pregnadien--3,20-dion i 32 ml eddikesyre omrøres med 5,4 g lithiumchlorid i 6 timer ved stuetemperatur. Blandingen røres derefter ud i isvand, og bundfaldet frafiltreres, vaskes, optages i methylenchlorid, tørres og inddampes. Remanensen chromatograferes på silicagel, og der fås 1,45 g 68-chlor-7a-hydroxy-17a-acetoxy-la,2a-methylen-D-homo-4,16--pregnadien-3,20-dion. UV-spektrum: £235 * 10700.

Til 1,05 g 6B-chlor-7a-hydroxy-17a-acetoxy-la,2a-methylen-D-homo--4,16-pregnadien-3,20-dion i 10 ml pyridin sættes 1 ml methansulfon-syrechlorid, og der efteromrøres i 6 1/2 time ved stuetemperatur. Blandingen røres derefter ud i isvand, og bundfaldet frafiltreres, vaskes, optages i methylenchlorid og tørres. Efter inddampning fås 1.1 g råt 6f3-chlor-7a-mesyloxy-17a-acetoxy-lgi, 2a-methylen-D-homo--4,16-pregnadien-3,20-dion.

1.1 g råt 6&-chlor-7a-mesyloxy-17a-acetoxy-la,2a-methylen-D-homo--4,16-pregnadien-3,20-dion i 22 ml dimethylformamid omrøres i 5 timer ved 100°C med 5,5 g vandfrit natriumacetat. Blandingen omrøres i isvand, og bundfaldet frafiltreres, vaskes og optages i methylenchlorid. Efter inddampning chromatograferes på silicagel, og efter omkrystallisation af diisopropylether/acetone fås 590 mg 6-chlor--17a-acetoxy-la,2a-methylen~D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion med smeltepunkt 218 - 219°C; UV-spektrum: £203 =5 17400.

14 143768

Det som udgangsmateriale anvendte 17a-acetoxy-la,2a-methylen-D--homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion kan fremstilles på følgende måde: 7,6 g 17a-hydroxy-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion i 190 ml absolut dioxan omrøres i 18 timer ved 100°C med 7,6 g 2,3-dichlor-5,6--dicyanobenzoquinon. Udskilt hydroquinon frafiltreres. Der eftervaskes grundigt med ether, og filtratet vaskes med natriumhydrogencarbonat-opløsning og vand. Efter inddampning chromatograferes remanensen på silicagel, og efter omkrystallisation af diisopropylether/acetone fås 4,4 g 17a-hydroxy-D-homo-l,4,6,16-pregnatetraen-3,20-dion med smeltepunkt 196 - 198°C. UV-spektrum: ε222 = 12500, ε258 = 9420 °9 ε3Ό1 = 12800‘ 4,1 g trimethylsulfoxoniumiodid i 93 ml dimethylsulfoxid omsættes med 671 mg natriumhydroxid til dannelse af dimethylsulfoxoniummethy-lid. Til denne opløsning sættes 3,15 g 17a-hydroxy-D-homo-l,4,6,16--pregnatétraen-3,20-dion, og der efteromrøres i 18 timer ved stuetemperatur. Blandingen røres derefter ud i svagt eddikesurt isvand, og bundfaldet frafiltreres, vaskes og tørres. Der fås 2 g råt 17a--hydroxy-la,2a-methylen-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion. En af diisopropylether/acetone omkrystalliseret prøve smelter ved 198,5 -200,5°C; 'UV-spektrum: & 283 = 20000.

3,3 g råt 17a-hydroxy-la,2a-methylen-D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20--dion i 16,7 ml triethylamin og 10,3 ml eddikesyreanhydrid lades henstå i 18 timer ved 5°C med 1,1 g 4-dimethylaminopyridin. Blandingen røres derefter ud i isvand, og det udfældede bundfald frafiltreres, vaskes og tørres. Efter chromatografi på silicagel og omkrystallisation af diisopropylether/acetone fås 2,4 g 17a-acetoxy-la,2a-methylen~ -D-homo-4,6,16-pregnatrien-3,20-dion med smeltepunkt 216 - 218°C. UV-spektrum: ^2q2 = 20^00.

Claims (3)

15 143788 Patentkrav.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling -trien-3,20-dioner med den almene formel j l3~‘homopregna-4,6,16- E1 ^jLs17>

0. B6 1 2 hvor R og R betegner hydrogen eller tilså*,- ·. -, , 6 **>aJamen lo, 2a-methylen eller en carbon-carbon-binding, R betegner hydro™- ^ •'^ogen, fluor, chlor eller methyl, og R17® betegner hydroxy, acyloxy med l - 7 carbonatomer eller alkoxy med 1-7 carbonatomer, kendetegnet ved, at man a) i en forbindelse med den almene formel ΐχ CH3 0 ^„R17a i61 fi 1 i7a hvor R betegner hydrogen eller methyl, og R har den ovenfor anførte betydning, oxiderer 3-hydroxy-J/^'*-gruPPefingen til en 3-keto-/^4'6- eller S-keto-^1'4'6-gruppering, eller b) dehydrogenerer en forbindelse med den almene formel III 16 143758 CH3 ! .R17a , III s R6 hvor R1, R2, R6 og R17a har den ovenfor anførte betydning, i 6,7--stilling eller i 1,2- og 6,7-stilling, såfremt R^- og R2 er hydro-gen, eller, såfremt R og R er la,2a-methylen eller en carbon-carbon—binding, i 6,7—stillingen, eller et 6—dehydroderivat af en forbindelse med formlen III, hvor R = R2 = hydrogén, i 1,2—stillingen, eller c) fluorerer eller chlorerer en forbindelse med den almene formel IV CIS N^° I ^R17a r1 r2\ λ i iv o hvor R , R og R har den ovenfor anførte betydning, i 6-stillingen, eller d) acylerer hydroxygruppen i en forbindelse med den almene formel VI