DK143901B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

i 143901

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af det hidtil ukendte 4-(7-brom-5-methoxy- 2-benzofuranyl)-1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin med formlen CH3°y\_ 5 yu-o-3 (i)

Br eller farmaceutisk antagelige additionssalte deraf med uorganiske eller organiske syrer.

4-(7^Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin og dets additionssalte med uorganiske og orga-!· 10 niske syrer har værdifulde farmakologiske egenskaber. Som det fremgår af resultaterne af den isotopiske bestemmelse af enzymaktiviteten, hæmmer de hos rotter og hos yderligere forsøgsdyrearter monoaminoxidasen, især selektivt og reversibelt dennes A-form, efter oral eller subcutan indgift af 15 doser fra 1,0 mg/kg.

Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr.1101/74 kendes visse substituerede benzofuranyl-tetrahydropyridin- og-piper-idenderivater med monoarninoxidasehæmmende virkning svarende til den almene formel 3 J\- R X /

Y

1 3 4 hvor R kan betyde hydrogen eller methyl, R og R hver for

sig bl.a. kan betyde hydrogen, alkoxy eller halogen, og X

og Y hver for sig kan betyde hydrogen eller sammen danne en yderligere binding. Forbindelsen med formlen I og dens syre- 25 additionssalte er imidlertid ikke beskrevet i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr.1101/74, og det har vist sig, at de 2 U3901 har en overraskende god monoaminoxidasehæmmende virkning i forhold til de i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr.

1101/74 beskrevne kendte, snævert analoge forbindelser, hvilket illustreres i det følgende.

5 De efter oral indgift af 100 mg/kg af de nedennævnte prøvestoffer til rotter og aflivning af dyrene 2 timer senere fremstillede leverhomogenisater og hjernehomogenisater bevirkede en formindsket oxidation af isotopmærket 5-hydro-tryptamin svarende til de nedenfor efter prøvestofferne an-10 givne procentdele af den af lever- henholdsvis hjernehomogenisater fra ubehandlede kontroldyr fremkaldte oxidation: 4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid (kendt), leverhomogenisat 17%/hjernehomogenisat 20%, 4-{5-brom-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid (kendt) 12/9, 1-methyl-15 4-(5-cyclohexyl-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid (kendt) 11/12, l-methyl-4-(5-methyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid (kendt) 28/35 og l-methyl-4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid 6/4.

20 Samtidig bevirker forbindelsen med formlen I og dens syreadditionssalte også en, i sammenligning med den meget stærke MAO-A-hæmning, mindre udpræget hæmning af optagelsen af noradrenalin i hjertet hos rotter ved oral eller subcutan indgift af doser på 10 til 100 mg/kg og hæmmer også optagelsen af 25 serotonin i mellemhjernesynaptosomerne hos rotter. Endvidere antagoniserer den ved intraperitoneal indgift til rotter i doser på 2 til 40 mg/kg den hypoterme virkning af reserpin.

Sammen med et gunstigt terapeutisk indeks karakteriserer de ovennævnte egenskaber 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-Ι-ΙΟ methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin med formlen I og dets farmaceutisk antagelige salte med uorganiske og organiske syrer som antidepressiva, som f.eks. kan indgives oralt eller par-enteralt til behandling af depressioner.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 35 man partielt reducerer en forbindelse med den almene formel 3 143901 CH30-^\_ A-Θ , , L i !i-<f ^n-ch3 z (ii) \y^0y \—y 3

Br hvori ^ betyder en monovalt anion eller normalækvivalentet af en polyvalent anion, og, om ønsket, overfører den dannede forbindelse til et additionssalt med en uorganisk e}.!©*' or-5 ganisk syre.

Den partielle reduktion af forbindelser med den almenp formel II gennemføres fortrinsvis ved hjælp af natrium-eller kaliumborhydrid i organisk-vandigt medium ved, at man f.eks. til en foreliggende opløsning af udgangsstof-10 fet med den almene formel II i et organisk, med vand blandbart opløsningsmiddel, f.eks. i en lavalkanol, såsom methanol eller ethanol eller blandinger deraf med vand, lidt efter lidt sætter en vandig opløsning af natriumborhydrid og derefter lader reagere videre endnu nogen tid, idet man 15 overholder en reakt ionstemperatur på fra ca. 5 til 60°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til 35°C.

Udgangsstofferne til den ovennævnte fremgangsmåde kan fremstilles ud fra 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin. Denne forbindelse kan på sin side f.eks. frem-20 stilles ved, at man omsætter 3-brom-5-methoxy-salicylalde-hyd med en 4-(halogenmethyl)-pyridin, især 4-(chlormethyl)-eller 4-(brommethyl)-pyridin, i nærværelse åf et syrebin-. dende middel, f.eks. kaliumcarbonat, samt eventuelt natriumeller kaliumiodid under opvarmning i et organisk opløsnings-25 middel, såsom dimethylformamid, idet der udover etherdannel-sen til det intermediære 2-[(4-pyridyl)-methoxy]-3-brom- 5-methoxybenzaldehyd også sker dannelse af benzofuranrin-gen under vandfraspaltning.

Udfra 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin får man 30 forbindelserne med den almene formel II på i og for sig kendt måde ved kvaternisering med reaktionsdygtige estere 4 143301 af methanol, f.eks. de nedenfor anførte. Kvaterniseringen kan gennemføres på sædvanlig måde i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, f.eks. i methanol, ethylmethylketon, ethylacetat, tetrahydrofuran eller dioxan, ved stuetempera-5 tur eller moderat forhøjede temperaturer indtil ca. 100°C.

Som reaktionsdygtige estere af methanol til den ovennævnte .kvaternisering egner sig f.eks. hydrogenhalogenidestere, især bromidet og iodidet, endvidere lavere alkansulfonsyre-estere og arensulfonsyreestere, såsom methansulfonsyre-10 ester eller benzensulfonsyre- og p-toluensulfonsyreester, samt også estere af andre stærke syrer, f.eks. svovlsyreester, dvs. dimethylsulfat.

Den efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnåede forbindelse med formlen I kan om ønsket på sædvanlig måde 15 overføres til additionssalte med uorganiske eller organiske syrer. Eksempelvis sætter man til en opløsning af forbindelsen i et organisk opløsningsmiddel den som saltkomponent ønskede syre. Fortrinsvis vælger man til omsætningen organiske opløsningsmidler, hvori det opstående 20 salt er tungt opløseligt, for at det kan fraskilles ved filtrering. Sådanne opløsningsmidler er f.eks. ethylacetat, methanol, ether, acetone, ethylmethylketon, acetone-ether, acetone-ethanol, methanol-ether eller ethano1-ether.

Til anvendelse som lægemiddelstoffer kan der i stedet for 25 den fri base anvendes farmaceutisk antagelige syreadditionssalte, dvs. salte med sådanne syrer, hvis anioner ved de doseringer, der kommer på tale, ikke er toksiske. Endvidere er det fordelagtigt, hvis de salte, der skal anvendes som lægemiddelstoffer, er godt krystalliserbare og ikke eller 30 kun lidt hygroskopiske. Til saltdannelsen med forbindelsen med formlen I kan f.eks. anvendes saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, 2-hydroxyethansulfonsyre, eddikesyre, mælkesyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, æblesyre,.vinsyre, citronsyre, 35 benzoesyre, salicylsyre, phenyleddikesyre, mandelsyre og embonsyre.

5 143*01

De virksomme stoffer indgives peroralt, rektalt eller paren-teralt. Doseringen afhænger af applikationsmåden, arten, alderen og af den individuelle tilstand. De daglige doser af den fri base eller af farmaceutisk antagelige syreaddi-5 tionssalte af den fri base ligger mellem 0,01 mg/kg oq 1,0 mg/kg for varmblodede dyr. Egnede dosisenhedsformer, såsom dragées, tabletter, suppositorier eller ampuller, indeholder fortrinsvis 0,5 til 10 mg virksomt stof.

Dosisenhedsformer til den perorale anvendelse indeholder 10 som virksomt stof fortrinsvis mellem 0,5 og 10% af forbindelsen med formlen I eller et farmaceutisk antageligt salt deraf.

Som yderligere orale dosisenhedsformer egner sig stikkapsler af gelatine samt bløde, lukkede kapsler af gelatine og en 15 blødgører, såsom glycerol.

Som dosisenhedsformer til den rektale anvendelse kommer f.eks. suppositorier i betragtning, hvilke består af en kombination af et virksomt stof med en suppositoriegrundmasse.

Ampuller til parenteral, især intramuskulær indgift inde-20 holder fortrinsvis et vandopløseligt salt af det virksomme stof i en koncentration på fortrinsvis 0,1 til 2%, eventuelt sammen med egnede stabiliseringsmidler og puffersubstanser, i vandig opløsning.

Det efterfølgende eksempel belyser nærmere fremgangsmåden i-25 følge opfindelsen.

Eksempel.

Til en opløsning af 31,2 g (0,07 mol) 4-(7-brom-5-methoxy- 2-benzofuranyl)-1-methyl-pyridinium-iodid i 200 ml methanol dryppes under omrøring og ydre afkøling en opløsning af 30 10,7 g natriumborhydrid i 60 ml vand således, at reaktions temperaturen ikke overstiger 35°C. Derefter omrøres opløs- 143901 6 ningen i 20 timer ved, stuetemperatur. Herpå afdampes metha-nolet i vakuum, den tilbageblivende vandige fase ekstrahe-res to gange med 500 ml chloroform pr. gang, chloroformopløsningen tørres over natriumsulfat, filtreres og ind-5 dampes. Remanensen krystalliseres fra methanol-vand, hvorved man får 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-l-methyl- I, 2,3,6-tetrahydropyridin med smp. 73-77°C. Det deraf med en opløsning af hydrogenchlorid i ether-tetrahydrofuran fremstillede hydrochlorid smelter efter omkrystallisation 10 fra ethanol ved 247-250°C.

Udgangsstoffet kan fremstilles på følgende måde: a) 75,5 g (0,327 mol) 3-brom-5-methoxysalicylaldehyd, 53,6 g (0,327 mol) 4-(chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 194 g kaliumcarbonat og 15 g kaliumiodid opvarmes under 15 omrøring i 320 ml dimethylformamid under nitrogen i 20 timer til 150°C. Herpå afkøles reaktionsblandingen til ca.

50°C og filtreres ved sugning ved denne temperatur. Filterremanensen opvarmes til 100°C med 200 ml dimethylform-amid og filtreres fra ved sugning, og den nye filterrema-20 nens vaskes efter med dimethylformamid. De forenede filtrater inddampes i vakuum, og remansen befries derefter for flygtige bestanddele ved opvarmning i 2 timer i høj-vakuum til 80°C. Remanensen opløses i lidt methylenchlorid og kromatograferes på 800 g aluminiumoxid (aktivitet II, 25 neutral). Den første med 2 liter chloroform eluerede fraktion er 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin, der efter omkrystallisation fra ethylacetat smelter ved 149-152°C.

b) 23,4 g (0,767 mol) 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-30 pyridin opløses i 470 ml ethylmethylketon og omrøres med II, 5 ml methyliodid i 15 timer ved ca. 50°C. Herpå afkøles opløsningen til -6°C, og det udskilte salt filtreres fra ved sugning. Filterkagen vaskes efter med ether-petroleums-ether. Det således opnåede 4-(7-brom-5-methoxy-2-benzo- 35 furanyl)-1-methyl-pyridinium-iodid smelter ved 260-265°C og kan videreforarbejdes direkte.