JPS6043064B2 - 新規イソオキサゾ−ル誘導体 - Google Patents
新規イソオキサゾ−ル誘導体Info
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- JPS6043064B2 JPS6043064B2 JP54154715A JP15471579A JPS6043064B2 JP S6043064 B2 JPS6043064 B2 JP S6043064B2 JP 54154715 A JP54154715 A JP 54154715A JP 15471579 A JP15471579 A JP 15471579A JP S6043064 B2 JPS6043064 B2 JP S6043064B2
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
で表わされる新規かつ自発運動抑制作用、抗アポモルフ
ィン作用、鎮痛作用などを有し、たとえば向精神薬、鎮
痛抗炎症剤として有用なイソオキサゾール誘導体、それ
らの医薬的に許容される酸付加塩およびそれらの製造法
に関する。
ィン作用、鎮痛作用などを有し、たとえば向精神薬、鎮
痛抗炎症剤として有用なイソオキサゾール誘導体、それ
らの医薬的に許容される酸付加塩およびそれらの製造法
に関する。
上記式中、Ｎはハロゲン、低級アルコキシで置換されて
いてもよいフェニルまたはピリジルを、Ｒ１は水素、低
級アルキル、ハロゲンで置換されてもよいフェニル、Ｒ
２は水素を示すか、またはＲ１とＲ２が結合して炭素一
炭素結合を形成する。
いてもよいフェニルまたはピリジルを、Ｒ１は水素、低
級アルキル、ハロゲンで置換されてもよいフェニル、Ｒ
２は水素を示すか、またはＲ１とＲ２が結合して炭素一
炭素結合を形成する。
Ａｍは次の式の基から選ばれるアミン残基を示す。（Ｒ
３は水素、低級アルキルを、Ｘは水素、ハロゲンを、Ｙ
は０．．Ｓを示す。
３は水素、低級アルキルを、Ｘは水素、ハロゲンを、Ｙ
は０．．Ｓを示す。
Ｒ４は式Ｒ５−Ａ一Ｂ−で示される基（Ｒ５は置換基と
してハロゲン、水酸基、低級アルコキシを１〜３個有し
ていてもよいフェニルを、Ａは低級アルキレン、−ＣＨ
＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−、−ＣＯ−、一ＮＨＣＯ
−、フェニルで置換された低級アルキレンを、Ｂは低級
アルキレンまたは単交結合であるか、置換基として低級
アルキルを有していてもよいフェニルを示す。）ここで
、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素などを、低級アルコ
キシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシな
どを、低級アルキルとはメチル、エチル、プロピル、ブ
チルなどを、低級アルキレンとはメチレン、エチレン、
トリメチレン、エチリデンなどを示す。一般式（１）の
化合物は、一般式（式中、Ｋ．．Ｒｌ、Ｒ２は前記と同
義であり、Ｚはハロゲン、有機スルホニルオキシ（トシ
ルオキシ、メシルオキシなど）を示す。
してハロゲン、水酸基、低級アルコキシを１〜３個有し
ていてもよいフェニルを、Ａは低級アルキレン、−ＣＨ
＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−、−ＣＯ−、一ＮＨＣＯ
−、フェニルで置換された低級アルキレンを、Ｂは低級
アルキレンまたは単交結合であるか、置換基として低級
アルキルを有していてもよいフェニルを示す。）ここで
、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素などを、低級アルコ
キシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシな
どを、低級アルキルとはメチル、エチル、プロピル、ブ
チルなどを、低級アルキレンとはメチレン、エチレン、
トリメチレン、エチリデンなどを示す。一般式（１）の
化合物は、一般式（式中、Ｋ．．Ｒｌ、Ｒ２は前記と同
義であり、Ｚはハロゲン、有機スルホニルオキシ（トシ
ルオキシ、メシルオキシなど）を示す。
）で表わされる化合物と、一般式
Ｈ−Ａｍ（■）
（式中、Ａｍは前記と同義である。
）で表わされる化合物とを反応させることにより製造さ
れる。
れる。
この反応は、通常、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホ
ルムアミド、クロロホルム、ジクロルエタン、アセトン
、メチルエチルケトンなどの溶媒中で室温から１４０℃
、好ましくは５０〜１１０℃で、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、トリエチルアミンなどの脱酸剤の存在下に１
時間から４８時間、好ましくは４時間から１時間反応さ
せて得られる。
パノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホ
ルムアミド、クロロホルム、ジクロルエタン、アセトン
、メチルエチルケトンなどの溶媒中で室温から１４０℃
、好ましくは５０〜１１０℃で、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、トリエチルアミンなどの脱酸剤の存在下に１
時間から４８時間、好ましくは４時間から１時間反応さ
せて得られる。
反応は触媒によつて促進させることができる。触媒とし
ては、たとえばヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなど
があげられる。一般式（１）の化合物は酸付加塩を形成
させることができ、かかる医薬的に許容しうる酸付加塩
は代表的には、塩酸、硫酸、燐酸、メタンスルフォン酸
、マレイン酸、シユウ酸、コハク酸、フマール酸、酢酸
、乳酸、クエン酸により形成された塩である。
ては、たとえばヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなど
があげられる。一般式（１）の化合物は酸付加塩を形成
させることができ、かかる医薬的に許容しうる酸付加塩
は代表的には、塩酸、硫酸、燐酸、メタンスルフォン酸
、マレイン酸、シユウ酸、コハク酸、フマール酸、酢酸
、乳酸、クエン酸により形成された塩である。
本発明の化合物のマウスに対する抗アポモルフィン作用
の実験例を次に示す。
の実験例を次に示す。
実験方法：体重２０〜２５ｙ（７）Ｄｄ系雄性マウスを
一群５匹として用いた。
一群５匹として用いた。
被検化合物経口投与６０分後にアポモルフィン塩酸塩０
．５ｍｇ／Ｋ９を皮下投与し、直後から２吟間の運動量
をアニメツクスを用いてしらべた。被検化合物のかわり
に０．５％メチルセルローズ液を投与した対照群の運動
量に対する５０％抑制量、ＥＤ５Ｏ値を求めた。・結果
： Ａ：１−〔５−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾルー３−イルメチル〕−４−（２−
オキソー１−ベンゾイミダゾリジニル）ピペリジン●フ
マール酸塩Ｂ：１−〔５−（４−フルオロフェニル）一
４，５−ジヒドロイソオキサゾルー３−イルメチル〕−
４−（５−フルオロー２−オキソー１−ベンゾイミダリ
ジニル）ピペリジン●マレイン酸塩Ｃ：１−〔５−（４
−フルオロフェニル）一４，５−ジヒドロイソオキサゾ
ルー３−イルメチル〕−４−（４−クロロフェニル）−
４−ヒドロキシピペリジン●マレイン酸塩一般式（■）
の原料化合物は新規であり、たとえば、一般式（式中、
Ｎ．Ｒｌ、Ｒ２は前記と同義であり、Ｒは低級アルキル
である。
．５ｍｇ／Ｋ９を皮下投与し、直後から２吟間の運動量
をアニメツクスを用いてしらべた。被検化合物のかわり
に０．５％メチルセルローズ液を投与した対照群の運動
量に対する５０％抑制量、ＥＤ５Ｏ値を求めた。・結果
： Ａ：１−〔５−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾルー３−イルメチル〕−４−（２−
オキソー１−ベンゾイミダゾリジニル）ピペリジン●フ
マール酸塩Ｂ：１−〔５−（４−フルオロフェニル）一
４，５−ジヒドロイソオキサゾルー３−イルメチル〕−
４−（５−フルオロー２−オキソー１−ベンゾイミダリ
ジニル）ピペリジン●マレイン酸塩Ｃ：１−〔５−（４
−フルオロフェニル）一４，５−ジヒドロイソオキサゾ
ルー３−イルメチル〕−４−（４−クロロフェニル）−
４−ヒドロキシピペリジン●マレイン酸塩一般式（■）
の原料化合物は新規であり、たとえば、一般式（式中、
Ｎ．Ｒｌ、Ｒ２は前記と同義であり、Ｒは低級アルキル
である。
）で表わされる化合物を水素化ホウ素ナトリウムなどを
用いて還元し、生成する一般式（式中、Ｋ，．Ｒｌ、Ｒ
２は前記と同義である。
用いて還元し、生成する一般式（式中、Ｋ，．Ｒｌ、Ｒ
２は前記と同義である。
）で表わされる化合物を塩化チオニル、三臭化リンなど
のハロゲン化剤、トシルクロリド、メシルクロリドなど
の有機スルホニル化剤と反応させることにより調製され
る。つぎに本発明を参考例と実施例を挙げて具体的に説
明する。
のハロゲン化剤、トシルクロリド、メシルクロリドなど
の有機スルホニル化剤と反応させることにより調製され
る。つぎに本発明を参考例と実施例を挙げて具体的に説
明する。
参考例１
エチル●５−フェニルー４，５−ジヒドロイソオキサゾ
ルー３−イルカルボキシレート７ｙ１メタノール７０ｍ
１の溶液に氷冷攪拌下水素化ホウ素ナトリウム１．５ｙ
を少量づつ加える。
ルー３−イルカルボキシレート７ｙ１メタノール７０ｍ
１の溶液に氷冷攪拌下水素化ホウ素ナトリウム１．５ｙ
を少量づつ加える。
４時間後溶媒を減圧留去し、残査を酢酸エチルで抽出し
、水洗乾燥、溶媒を留去後結晶性残査をイソプロピルエ
ーテルで再結晶して白色結晶の３−ヒドロキシメチルー
５−フェニルー４，５−ジヒドロイソオキサゾールを得
る。
、水洗乾燥、溶媒を留去後結晶性残査をイソプロピルエ
ーテルで再結晶して白色結晶の３−ヒドロキシメチルー
５−フェニルー４，５−ジヒドロイソオキサゾールを得
る。
融点７３〜７４℃参考例２
ｊ３−ヒドロキシメチルー５−フェニルー４，５−ジヒ
ドロイソオキサゾール３．２ｇを無水エーテル５０７７
！ｔに溶解し、氷冷攪拌下塩化チオニル２．６ｆをゆつ
くり滴下する。
ドロイソオキサゾール３．２ｇを無水エーテル５０７７
！ｔに溶解し、氷冷攪拌下塩化チオニル２．６ｆをゆつ
くり滴下する。
反応液を室温に一夜放置後室温で溶媒を留去して黄褐色
油状物の３−クロロメチルー５−フェニルー４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾールを得る。実施例 ３−クロロメチルー５−フェニルー４，５−ジヒドロイ
ソオキサゾール５．８７ｇ、４−（４−クロロフェニル
）−４−ヒドロキシピペリジン６．３ｙ１炭酸カリウム
４ｙ１エタノール５０ｍ１を攪拌下６０〜７０℃に６時
間加熱する。
油状物の３−クロロメチルー５−フェニルー４，５−ジ
ヒドロイソオキサゾールを得る。実施例 ３−クロロメチルー５−フェニルー４，５−ジヒドロイ
ソオキサゾール５．８７ｇ、４−（４−クロロフェニル
）−４−ヒドロキシピペリジン６．３ｙ１炭酸カリウム
４ｙ１エタノール５０ｍ１を攪拌下６０〜７０℃に６時
間加熱する。
反応液を■過し、母液を減圧濃縮する。残査に酢酸エチ
ル２００ｍ１、水１００ｍ１を加え有機層を分離し、水
洗、硫酸マグネシウムて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残
査をイソプロピルエーテルに溶解後アルコー塩酸を加え
る。析出する結晶を沖取し、イソプロピルアルコールに
より再結晶して、１−（５−フェニルー４，５−ジヒド
ロイソオキサゾルー３−イルメチル）−４−（４−クロ
ロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン・塩酸塩を得
る。融点１７５〜１７６℃（分解）上記実施例と同様に
して、たとえば次の化合物が製造される。
ル２００ｍ１、水１００ｍ１を加え有機層を分離し、水
洗、硫酸マグネシウムて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残
査をイソプロピルエーテルに溶解後アルコー塩酸を加え
る。析出する結晶を沖取し、イソプロピルアルコールに
より再結晶して、１−（５−フェニルー４，５−ジヒド
ロイソオキサゾルー３−イルメチル）−４−（４−クロ
ロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン・塩酸塩を得
る。融点１７５〜１７６℃（分解）上記実施例と同様に
して、たとえば次の化合物が製造される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒはハロゲン、低級アルコキシで置換されて
いてもよいフェニルまたはピリジルを、Ｒ＾１は水素、
低級アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよいフェ
ニルを、Ｒ＾２は水素を示すか、またはＲ＾１とＲ＾２
が結合して炭素−炭素結合を形成する。 Ａｍは次の式の基から選ばれるアミン残基を示す。▲数
式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等が
あります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等が
あります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ここ
で、Ｒ＾３は水素、低級アルキルを、Ｘは水素、ハロゲ
ンを、ＹはＯ、Ｓを示す。 Ｒ＾４は式Ｒ＾５−Ａ−Ｂ−で示される基（Ｒ＾５は置
換基としてハロゲン、水酸基、低級アルコキシを１〜３
個有していてもよいフェニルを、Ａは低級アルキレン、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−、−ＣＯ−、−Ｎ
ＨＣＯ−、フェニルで置換された低級アルキレンを、Ｂ
は低級アルキレンまたは単結合である）であるか、置換
基として低級アルキルを有していてもよいフェニルを示
す。）で表わされるイソオキサゾール誘導体またはその
塩類。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP54154715A JPS6043064B2 (ja) | 1979-11-28 | 1979-11-28 | 新規イソオキサゾ−ル誘導体 |
| DE8080902298T DE3068069D1 (de) | 1979-11-28 | 1980-11-25 | Isoxazole derivatives |
| PCT/JP1980/000286 WO1981001554A1 (fr) | 1979-11-28 | 1980-11-25 | Derives isoxazoles |
| EP80902298A EP0040639B1 (en) | 1979-11-28 | 1980-11-25 | Isoxazole derivatives |
| US06/253,930 US4397853A (en) | 1979-11-28 | 1980-11-25 | Isoxazole derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP54154715A JPS6043064B2 (ja) | 1979-11-28 | 1979-11-28 | 新規イソオキサゾ−ル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5677267A JPS5677267A (en) | 1981-06-25 |
| JPS6043064B2 true JPS6043064B2 (ja) | 1985-09-26 |
Family
ID=15590372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54154715A Expired JPS6043064B2 (ja) | 1979-11-28 | 1979-11-28 | 新規イソオキサゾ−ル誘導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4397853A (ja) |
| EP (1) | EP0040639B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6043064B2 (ja) |
| DE (1) | DE3068069D1 (ja) |
| WO (1) | WO1981001554A1 (ja) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3267658D1 (en) * | 1981-04-27 | 1986-01-09 | Hoechst Roussel Pharma | 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxasol-3-yl)propyl)-4-hydroxy-4-phenylpiperidines, a process for their preparation and their use as medicaments |
| JPS57212180A (en) * | 1981-06-19 | 1982-12-27 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Tetrahydrofuran(thiophene) compound |
| DE3170724D1 (de) * | 1981-09-03 | 1985-07-04 | Yoshitomi Pharmaceutical | Imidazopyridine-spiro-piperidine compounds |
| US4610988A (en) * | 1982-04-09 | 1986-09-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines useful for alleviating pain |
| US4458075A (en) * | 1982-04-09 | 1984-07-03 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 6-Fluoro-3-[3-(1-heterocyclo)propyl]-1,2-benzisoxazoles |
| US4374245A (en) * | 1982-04-09 | 1983-02-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 8-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one |
| US4536578A (en) * | 1982-04-09 | 1985-08-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines |
| IL66866A (en) * | 1982-04-09 | 1987-08-31 | Hoechst Roussel Pharma | 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and-piperidines,a process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them |
| US4609658A (en) * | 1982-04-09 | 1986-09-02 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted) piperazines useful for reducing blood pressure |
| US4420485A (en) * | 1982-09-29 | 1983-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines] |
| IE59813B1 (en) * | 1986-05-09 | 1994-04-06 | Warner Lambert Co | Styryl pyrazoles, isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxy-genase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| US4970297A (en) * | 1987-03-13 | 1990-11-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Transglutaminase inhibitors |
| IL85691A0 (en) * | 1987-04-10 | 1988-08-31 | Pennwalt Corp | 5-(phenyl or phenoxymethyl)-3-(2-furanyl or 2-thienyl)-3-(1h-imidazol-1-ylmethyl)-2-methylisoxazolidines and salts thereof |
| US5030639A (en) * | 1987-07-13 | 1991-07-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents |
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