DK144065B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolderivater Download PDF

Info

Publication number
DK144065B
DK144065B DK210175AA DK210175A DK144065B DK 144065 B DK144065 B DK 144065B DK 210175A A DK210175A A DK 210175AA DK 210175 A DK210175 A DK 210175A DK 144065 B DK144065 B DK 144065B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
compound
methyl
thiazole
carbomethoxyhexyl
Prior art date
Application number
DK210175AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK210175A (da
DK144065C (da
Inventor
G Ambrus
I Barta
Z Mehesfalvi
G Horvath
Original Assignee
Gyogyszerkutato Intezet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gyogyszerkutato Intezet filed Critical Gyogyszerkutato Intezet
Publication of DK210175A publication Critical patent/DK210175A/da
Publication of DK144065B publication Critical patent/DK144065B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK144065C publication Critical patent/DK144065C/da

Links

Classifications

    • E—FIXED CONSTRUCTIONS
    • E21—EARTH OR ROCK DRILLING; MINING
    • E21D—SHAFTS; TUNNELS; GALLERIES; LARGE UNDERGROUND CHAMBERS
    • E21D23/00—Mine roof supports for step- by- step movement, e.g. in combination with provisions for shifting of conveyors, mining machines, or guides therefor
    • E21D23/0004—Mine roof supports for step- by- step movement, e.g. in combination with provisions for shifting of conveyors, mining machines, or guides therefor along the working face
    • E21D23/0017—Pile type supports
    • E21D23/0021—Pile type supports comprising two walking elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • E—FIXED CONSTRUCTIONS
    • E21—EARTH OR ROCK DRILLING; MINING
    • E21D—SHAFTS; TUNNELS; GALLERIES; LARGE UNDERGROUND CHAMBERS
    • E21D23/00—Mine roof supports for step- by- step movement, e.g. in combination with provisions for shifting of conveyors, mining machines, or guides therefor
    • E21D23/04—Structural features of the supporting construction, e.g. linking members between adjacent frames or sets of props; Means for counteracting lateral sliding on inclined floor
    • E21D23/0409—Aligning or guiding means for the supports or for the constitutive parts of the supports

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mining & Mineral Resources (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Geochemistry & Mineralogy (AREA)
  • Geology (AREA)
  • Architecture (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(19) DANMARK C*5/
|p (12) FREMUEGGELSESSKRIFT an 144065 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆ8ENET
(21) Ansøgning nr. 2101/75 (51) lnt.CI.3 C 07 D 277/30 (22) Indleveringsdag 13· 1975 (24) Løbedag 13· maj 1975 (41) Aim. tilgængelig 15· nov. 1975 (44) Fremlagt 50 · HOV · 1981 (86) International ansøgning nr. ~ (86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag ~ (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 14. maj 1974, GO 1269, HU
(71) Ansøger GYOGYSZERKUTATO INTEZET, Budapest IV, HU.
(72) Opfinder Gabor Atnbrus, HU: Istvan Barta, HU: Zeuzsanna Mehes= falvi, HU: Gyula Horvath, HU.
(74) Fuldmægtig Plougmann & Vingtoft Patent bureau.
(54) Analogifremgangsraåde til fremstile Ung af thiazolderivater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte thiazolderivater med den almene formel I
N\/\/N/\/ COOH
DQ 3 Λ X) 3 d" d- r— *
S
2 144065 1 3 hvor R betegner hydrogen eller methyl, og R betegner oxo eller hydroxy, hvilke forbindelser har prostaglandinsidekæder og fremgangsmåden er ejendommelig ved, at a) en forbindelse med den almene formel 1' _C00R2 13 2 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, og R betegner lavere alkyl, hydrolyseres, eller b) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, 1 3 hvor R har den ovenfor angivne betydning, og R betegner hydroxy, en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor R3-har den ovenfor angivne betydning, og R3 betegner oxo, reduceres med et alkalimetalborhydrid.
Der er gjort mange forsøg på at udnytte de mangesidede fysiologiske virkninger af prostaglandiner inden for adskillige områder af den farmaceutiske forskning. Virkningen af naturlige prostaglandiner er ikke tilstrækkeligt selektiv, og de deaktiveres hurtigt i organismen. Disse ulemper kan elimineres ved fremstillingen af prostaglan-dinanaloge med mere selektiv virkning, som metaboliseres langsommere (P. Ramwell og J. Shaw: Ann. N.Y. Acad. Sci. 180, 10 (1971)). Blandt forbindelser, som strukturelt er beslægtede med prostaglandiner, findes også forbindelser, som både inhiberer biosyntesen og forskellige virkninger af prostaglandiner, som findes i organismen (J. Fried et al.: Ann. N.Y. Acad. Sci. 180, 38 (1971)). Disse forbindelser med prostaglandin-antagonistisk virkning kan være værdifulde også ud fra et terapeutisk synspunkt. Forbindelser, som inhiberer metaboli-seringen af naturlige prostaglandiner, har ligeledes terapeutisk betydning.
Den foreliggende opfindelse angår som ovenfor anført en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte forbindelser, som har en struktur, der er beslægtet med prostaglandiners struktur, 3 144065 i hvilke forbindelser prostaglandinsidekæderne er koblede til en thiazolring i stedet for til en cyclopentanring, således som det er tilfældet i naturlige prostaglandlner og de tilsvarende syntetiske prostaglandiner. Disse to sidekæder findes nabostillede i thiazolringen i 4- og 5-stillingen,
Det er således muligt på tilsvarende måde at fremstille hidtil ukendte thiazolderivater, i hvilke en 6-carboxyhexylsidekæde er koblet til carbonatomet i 4-stillingen 1 thiazolringen, en 3-oxo--1-trans-octenyl- eller 3-hydroxy-1-trans-octeny1s idekæde er koblet til carbonatomet i 5-stillingen i ringen, og et hydrogen-atom eller en methylgruppe er koblet til carbonatomet i 2-stil-1ingen i ringen.
Fremstillingen af udgangsforbindelser med den almene formel I', 3
hvor R betegner oxo, belyses nærmere i det følgende. Acylering af natriumderivatet af en acetoeddikesyrealkylester med den almene formel II
CH3COCH2COOR1 II
4
hvor R betegner en alkylgruppe, med et 7-carbalkoxyheptanoyl*· chlorid med den almene formel III
R2OOC(CH2)6COC1
IH
5.
hvor R betegner en alkylgruppe, omsætning.af den resulterende
10-carbalkoxy-2,4-diketodecan-3-carboxylsyrealkylester med den almene formel IV
R2OOC(CH2)gCO-CH-COOR1 L iv CH3 5 2
hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, med natriummethy-lat til fremstilling af 9-carbomethoxy-3-ketononansyremethylester med formlen V
4 144065 CH3OOC(CH2)6CO-CH2~COOCH3 v
halogenering af den sidst angivne forbindelse til fremstilling af en 9-carbomethoxy-2-halogen-3-ketononansyremethylester med den almene formel VI
CH3OOC(CH2)6CO-CHY-COOCH3 VI
hvor Y betegner et halogenatom, omsætning af forbindelsen med den almene formel VI med et thiosyreamid med den almene formel VII
i^-C^ VII
\nh2 i
hvor R betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, hydrolyse af den resulterende 4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carboxylsyremethyl-ester med den almene formel VIII
Rl-<f 1
\ JK VIII
^-C00CH3 hvor R1 betegner hydrogen eller methyl, til fremstilling af en
4-(6-carboxyhexyl)thiazol-5-carboxylsyre med den almene formel IX
,N\/v /wx/c°0H S^^COOH
5 144066 hvor R^ betegner hydrogen eller methyl, selektiv esterificering af forbindelsen med den almene formel IX med en alkohol med den 2 2
almene formel R OH, hvor R betegner lavere alkyl, i nærværelse af p-to-luensulfonsyre, chlorering af den resulterende 4-(6-carbalkoxy-hexyl)thiazol-5-carboxylsyre med den almene formel X
, ,/vwa/ coor2 <jC^
COOH
1 2 hvor R betegner hydrogen eller methyl, og R betegner lavere alkyl, med oxalylchlorid til dannelse af et 4-(6-carbalkoxyhexyl)thiazol-5-
-earboxylsyrechlcrid med den almene formel XI
AT COOR^ s / XOCl 1 2
hvor R betegner hydrogen eller methyl, og R betegner lavere alkyl, reduktion af forbindelsen med den almene formel XI med et alkalimetalbar-hydrid til fremstilling af en 4-(6-carbalkoxyhexyl)-5-hydroxyme-thylthiazol med den almene formel XII
^C00r2 r1 x
CH20H
6 144065 1 2 hvor R betegner hydrogen eller methyl, og R betegner lavere alkyl, oxidation af forbindelsen med den almene formel XII til fremstilling af et 4-(6-carbalkoxyhexyl)thiazol-5-carbaldehyd med den almene
formel XIII
N .. . COOR2
r1—X7 XIII
S CHO
1 2 hvor R betegner hydrogen eller methyl, og R betegner lavere alkyl, og omsætning af forbindelsen med den almene formel XIII med 2-oxo-heptylidentriphenylphosphoran til fremstilling af en 4-(6-carb-alkoxyhexyl)-5-(3-keto-l-trans-octenyl)thiazol med den almene formel I' a N s. v-v COOR2 —(f I'«
O
1 2 hvor R betegner hydrogen eller methyl, og R betegner lavere alkyl.
Forbindelser med formlen I', hvor R betegner oxo, kan også fremstilles ved reduktion af et 4-(6-carbalkoxyhexyl)thiazol-5-carbo- xylsyrechlorid med den ovenfor angivne almene formel XI, hvor R^ o betegner hydrogen eller methyl, og R betegner lavere alkyl, med lithium-tri-tert.butoxyaluminiumhydrid til fremstilling af et 4-(6-carbalkoxyhexyl)thiazol-5-carbaldehyd med den ovenfor angivne
1 2 almene formel XIII, hvor R betegner hydrogen eller methyl, og R
betegner lavere alkyl, og omsætning af forbindelsen med den almene formel XIII med 2-oxoheptylidentriphenylphosphoran til fremstilling af en 4-(6-carbalkoxyhexyl)-5-(3-keto-l-trans-octenyl)- thiazol med den ovenfor angivne almene formel I'a, hvor R^ beteg- 2 ner hydrogen eller methyl, og R betegner lavere alkyl.
144065 7
Et 4-(6-carbalkoxyhexyl)thiazol-5-carbaldehyd med den ovenfor angivne
1 2 almene formel XIII, hvor R betegner hydrogen eller methyl, og R
betegner lavere alkyl, kan alternativt omsættes med natriumderivatet af 2-oxoheptylphosphonsyredimethylester til fremstilling af en 4-(6-carbalkoxyhexyl)-5-(3-keto-l-trans-octenyl)thiazol med den i ovenfor angivne almene formel I'a, hvor R" betegner hydrogen eller 2 methyl, og R betegner lavere alkyl.
3
Udgangsforbindelser med formlen I', hvor R betegner hydroxy, kan f.eks. fremstilles ved reduktion af en forbindelse med den almene formel I'a med et alkalimetalborhydrid til fremstilling af en 4-(6-carbalkoxyhexyl)-5-(3-hydroxy-l-transoctenyl)thiazol med den almene formel I'c ^COOR2 R1—j 11 c
OH
1 2 hvor R betegner hydrogen eller methyl, og R betegner lavere alkyl.
Udgangsmaterialet til fremstilling af forbindelser med den almene formel I er en acetoeddikesyrealkylester med den almene formel II, fortrinsvis den let tilgængelige acetoeddikesyreethylester, og hexan-1,6-dicarboxylsyre.
Acetoeddikesyreesteren omdannes til natriumderivatet ved at omrøre esteren i 3 - 5 timer med metallisk natrium, som er skåret i små stykker, i et medium bestående af vandfrit benzen eller vandfri ether. Ved omsætning af natriumderivatet af acetoeddikesyreesteren med et 7-carbalkoxy-heptanoylchlorid med den almene formel III, som er fremstillet ud fra hexan-1,6-dicarboxylsyre, fås en 10-carbalkoxy-2,4-diketodecan-3--carboxylsyrealkylester med den almene formel IV. 7-Carbalkoxyhep-tanoylchlorid med den almene formel III fremstilles ved på kendt måde at fremstille en semiester af hexan-1,6-dicarboxylsyre og derefter at opvarme den vundne 7-carbalkoxyheptansyre med thionylchlo-rid, indtil syrechloridet med den almene formel III er dannet. Til 3 14406-5 fremstilling af en forbindelse med den almene formel III, hensigtsmæssigt 7^-carbomethoxyheptanoylchlorid, anvendes en kendt forbindelse (J. Am. Chem. Soc. 78, 2451 (1956)). En 10-carbalkoxy-2,4-diketo-decan-3-carboxylsyrealkylester med den almene formel IV kan fremstilles ved fremstilling af natriumderivatet af acetoeddikesyrealkyl-esteren med den almene formel II og straks at tilsætte et 7-carbal-koxyheptanoylchlorid med den almene formel III til reaktionsblandingen. Ved rensningen af det rå produkt er det fordelagtigt at være klar over, at der ved behandling af en 10-carbalkoxy-2,4~diketodecan--3-carboxylsyrealkylester med den almene formel IV med en mættet opløsning af kaliumcarbonat eller en mættet natriumcarbonatopløs ning ifølge den af S. Archer og M. G. Pratt (J. Am. Chem. Soc. 66^, 1656 (1944)) beskrevne metode kan dannes et alkalimetalderivat, som kan isoleres fra det biprodukt, der dannes ved fremstillingen af forbindelser med den almene formel IV. Rensningen af råproduktet er imidlertid ikke nødvendigt, under hensyntagen til den kendsgerning, at syntesen skal fortsættes, idet råproduktet direkte kan anvendes til fremstilling af 9-carbomethoxy-3-ketononansyremethylesteren med formel V.
En 10-carbalkoxy-2,4-diketodecan-3-carboxylsyrealkylester med den almene formel IV omdannes ved stuetemperatur ved indvirkning af en opløsning af natriummethylat som et resultat af delvis nedbrydning til syre og ved transesterificering til 9-carbomethoxy-3-ketononansyrείπε thylester med formlen V. Det ved denne omsætning dannede rå produkt kan renses ved fraktioneret destillation.
9-Carbomethoxy-3-ketononansyremethylester med formlen V kan let halogeneres på carbonatomet i 2-stillingen, som findes mellem ketogruppen og carbomethoxygruppen. Chlorering i et carbontetra-chloridmedium med 1,0 - 1,2 mol sulfurylchlorid har vist sig egnet.
Ved omsætning af det halogenerede produkt, nemlig 9-carbomethoxy--2-halogen-3-ketonon ansyremethylester med den almene formel VI, med et thiosyreamid med den almene formel VII fås en 4-(6-carbomethoxy-hexyl)thiazol-5-carboxylsyremethylester med den almene formel VIII, som har hydrogen eller methyl på carbonatomet i 2-stillingen. Thiazoldannelsen er afsluttet i løbet af 1 time, når en 9-carbo-methoxy-2-chlor-3-ketononansyremethylester med den almene formel VI
9 1U065 koges i methanol med 1,0 - 1,2 mol af et thiosyreamid med den almene formel VII. Ved at underkaste det rå produkt, som fås ved ekstraktion med ether af reaktionsblandingen, der er neutraliseret med en natrium-carbonatopløsning, rensning ved kolonnechromatografering eller præparativ tyndtlagschromatografering fås en analytisk ren forbindelse med den almene formel VIII.
En 4-(6-carboxyhexyl)thiazol-5-carboxylsyre med den almene formel IX, som har hydrogen eller en methylgruppe på carbonatomet i 2-stil-lingen, kan fortrinsvis fremstilles ved direkte hydrolyse af en rå * forbindelse med den almene formel VIII. Hydrolysen udføres sædvanligvis med et alkalimetalhydroxid. Hydrolysen med 2,5 - 3,5 mol natriumhydroxid afsluttes i et ethanolisk vandigt medium ved kogetemperatur i løbet af 0,5 - 1,0 time. Hydrolyseproduktet, dvs. en 4-(6-carboxyhexyl)thiazol-5-carboxylsyre med den almene formel IX, som har hydrogen eller en methylgruppe på carbonatomet i 2-stillin-gen, renses ved omkrystallisation.
Ved undersøgelse af mulighederne for transesterificering af den carboxygruppe, som findes i ringen, og den, som findes på det terminale carbonatom i kæden i forbindelser med den almene formel IX, har det vist sig, at esterificering med aliphatiske alkoholer i nærværelse af p-toluensulfonsyre som katalysator ved stuetemperatur kun sker på den terminale carboxygruppe. Denne erkendelse er essentiel for den her omhandlede syntese. Den fri carboxygruppe, der findes i ringen i en 4-(6-carbalkoxyhexyl)thiazol-5-carboxylsyre med den almene formel X, som bærer hydrogen eller en methylgruppe på carbonatomet i 2-stillingen, og som har en beskyttet terminal carboxygruppe, der er dannet ved selektiv esterificering, kan på selektiv måde omdannes til et syrechlorid.
Et syrechlorid med den almene formel XI kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel X, hensigtsmæssigt med oxa-lylchlorid i benzenisk medium ved stuetemperatur. Der kan imidlertid også anvendes andre kendte metoder til fremstilling af syrechlo-rider.
En 4-(6-carbalkoxyhexyl)-5-hydroxymethylthiazol med den almene formel XII, som har hydrogen eller en methylgruppe på carbonatomet i 2-stillingen, kan dannes ved reduktion af et syrechlorid med den almene formel XI med et alkalimetalborhydrid. Reduktionen udføres hensigtsmæssigt i et dioxanmedium med 1,5 - 2,0 mol natriumborhydrid.
10 U4065
Et 4-(6-carbalkoxyhexyl)thiazol-5-carbaldehyd med den almene formel XIII, som har hydrogen eller en methylgruppe på carbonatornet i 2-stil-lingen, kan fremstilles ved mild oxidation af hydroxygruppen i en forbindelse med den almene formel XII. En meget egnet måde til udførelse af denne oxidation er den af Collins et al. (Tetrahedron Letters 1968, 3363) beskrevne metode under anvendelse af et chrom-trioxid/pyridincomplex i et dichlormethanmedium.
En 4- (6-carbalkoxyhexyl)-5-(3-keto-l-transoctenyl)thiazol med den almene formel la, som har hydrogen eller en methylgruppe på carbon-atomet i 2-stillingen, kan fremstilles ved Wittig-reaktion ud fra en forbindelse med den almene formel XIII. 2-0xoheptylidentriphenyl-phosphoran, som fremstilles som beskrevet af m. P. L. Caton et al. (Tetrahedron Letters 1972, 773), kan hensigtsmæssigt anvendes som Wittig-reagens. Forbindelsen med den almene formel XIII omdannes ved indvirkning af 2,5 mol 2-oxoheptylidentriphenylphosphoran under omrøring ved stuetemperatur i løbet af 16 timer til en forbindelse med den almene formel la, der kan udskilles fra det under omsætningen dannede triphenylphosphinoxid og fra et resterende overskud af 2-oxoheptylidentriphenylphosphoran ved kolonnechromatografering eller ved præparativ tyndtlagschromatografering.
Et 4-(6-carbalkoxyhexyl)thiazol-5-carbaldehyd med den almene formel XIII, som har hydrogen eller en methylgruppe på carbonatomet i 2-stillingen, kan også fremstilles direkte ud fra et syrechlorid med den almene formel XI ved reduktion med lithium-tri-tert.butoxyaluminium-hydrid. Reduktionen udføres hensigtsmæssigt i et medium bestående af vandfrit tetrahydrofuran ved -50°C.
Et 4-(6-carbalkoxyhexyl)thiazol-5-carbaldehyd med den almene formel XIII, som har hydrogen eller en methylgruppe på carbonatomet i 2-stillingen, kan også omdannes til en 4-(6-carbalkoxyhexyl)-5--(3-keto-l-transoctenyl)thiazol med den almene formel la, som har hydrogen eller en methylgruppe på carbonatomet i 2-stillingen, ved omsætning med natriumderivatet af 2-oxoheptyl-phosphcnsyredimethylester. Den sidst angivne forbindelse kan hensigtsmæssigt fremstilles under anvendelse af den af E. J. Corey et al. (J. Am. Chem. Soc. 9£, 3247 (1968)) beskrevne metode.
u tå4065 4-(6-Carboxyhexyl)-5-(3-keto-l~trans-octenyl)thiazol svarende til den almene formel I, hvor R betegner oxo, og der er hydrogen eller en methylgruppe på carbonatomet i 2-stillingen, kan ifølge opfindelsen fremstilles ved hydrolyse af en tilsvarende forbindelse med den almene formel I'a. Det har vist sig, at enzymatisk hydrolyse er mere egnet end kemiske metoder. Det har vist sig at være hensigtsmæssigt at anvende esteraseenzymer af mikrobiologisk oprindelse, f.eks. det lipaseenzym, der dannes af svampen Rhizopus oryzae ifølge ungarsk patentbeskrivelse nr. 160.109, til hydrolyse af en forbindelse med den almene formel la. Den enzyma- . tiske hydrolyse kan fortrinsvis udføres i en phosphatpuffer med en · pH-værdi på 7,5. Til forbedring af dispergeringen af den forbindelse* som skal hydrolyseres, er det fordelagtigt at sætte gummi arabicum og natriumsaltet af taurocholsyre til reaktionsblandingen. Estergruppen i en forbindelse med den almene formel I'a kan også hydrolyseres med et alkalimetalhydroxid. Der sker imidlertid selv under milde betingelser en vis sønderdeling, når omsætningen udføres ved stuetemperatur undér nitrogenatmosfære. Det opnåede udbytte er derfor lavere, end når der anvendes enzymatisk hydrolyse.
En 4-(6-carbalkoxyhexyl)-5-(3-hydroxy-l-trans-octenyl)thiazol med den almene formel I'c, som har hydrogen eller en methylgruppe på carbonatomet i 2-stillingen, kan ved reduktion med et alkalimetalborhydrid fremstilles ud fra en tilsvarende forbindelse med den almene formel I'a. Ketongruppen i en forbindelse med den almene formel I'a reduceres i vandigt propanolisk medium ved stuetemperatur i 2 timer med 0. 5 mol natriumborhydrid.
En 4-(6-carboxyhexyl)-5-(3-hydroxy-l-trans-octenyl)thiazol svarende 3 til den almene formel I, hvor R betegner hydroxy, og der er hydrogen eller en methylgruppe på carbonatomet i 2-stillingen, kan fremstilles ved reduktion af en tilsvarende forbindelse med den almene formel 3 1, hvor R betegner oxo, med et alkalimetalborhydrid. Omsætningen sker langsommere end reduktionen af en forbindelse med den almene formel I'a; det er ved stuetemperatur i et vandigt propanolisk medium endog i nærværelse af to mol natriumborhydrid nødvendigt med 16 timer.
3
En forbindelse med den almene formel I, hvor R betegner hydroxy, kan mere hensigtsmæssigt fremstilles ved enzymatisk hydrolyse af en tilsvarende forbindelse med den almene formel I'c. Den enzymatiske hydrolyse udføres på analog måde som beskrevet i sammenhæng med hydrolysen af en forbindelse med den almene formel l'a· 12 144065
Strukturen af de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser er klart påvist ud fra data fra IR-spek-tre, NMR-spektre og massespektre, som er angivet i de følgende eksempler.
Ved bestemmelse af de biologiske egenskaber af de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser med den almene formel I har det vist sig, at de har prostaglandinlignende virkninger på visse organer. Med hensyn til den terapeutiske anvendelighed er det essentielt, at forbindelsernes virkning er mere selektiv end virkningen af naturlige prostaglandiner. De har den værdifulde egenskab, at de inhiberer aktiviteten af sådanne enzymer, som inducerer nedbrydning af prostaglandiner i organismen, og de fremmer således stigningen af prostaglandinernes endogene niveau.
Til belysning af den prostaglandinlignende effekt af forbindelser med den almene formel I angives effekten af 4-(6-carboxyhexyl)-5--(3-hydroxy-l-trans-octenyl)thiazol (en forbindelse med den almene formel I, hvor R betegner hydrogen, og R betegner hydroxy) på rotteuterus og på strimler fra rottemavemuskler, og endvidere på rottefedtvæv. Muskelkontraktioner bestemmes under anvendelse af den af W-H. Newton (J. Physiol. (London) 79_, 301 (1933)) beskrevne metode, og den lipolyse, som findes i fedtvævet, bestemmes under anvendelse af den af G. Cseh et al. (Acta Biochim. Biophys. Acad. Sci. Hung. 8, 245 (1973)) beskrevne metode.
a) Forbindelsen starter i en koncentration på 0,01yug/ml kontraktionen af rotteuterus, som er suspenderet i en Krebs-Ringer-opløs-ning indeholdende 0,2% glucose, og som ikke udviser spontane kontraktioner.
b) Forbindelsen forøger i koncentrationer over 0,lyug/ml som en funktion af koncentrationen størrelsen og frekvensen af kontraktioner af rotteuterus, som er suspenderet i den under punkt a) angivne fysiologiske næringsopløsning, og som udviser rytmiske kontraktioner.
c) Med hensyn til effekten på uterus udviser forbindelsen synergis-me med prostaglandiner.
13 144065 d) I en koncentration på 0,001^ug/ml nedsætter forbindelsen den med 0,01^ug/ml isopropylnoradrenalin inducerede lipolyse af det epididy-male fedtvæv hos rotter.
Det har endvidere vist sig, at aktiviteten af enzymet 15-hydroxy- prostaglandindehydrogenase, som er ansvarlig for inaktiveringen af de naturlige prostaglandiner, fuldstændig inhiberes af forbindelser med de almene formler I såsom 4-(6-carboxyhexyl)-5-(3-keto- -1-trans-octenyl)thiazol og 4-(6-carboxyhexyl)-5-(3-hydroxy-l-trans- -octenyl)thiazol. I overensstemmelse med denne iagttagelse har det
vist sig, at prostaglandinindholdet i rottesalpinx, som ved 37°C
er inkuberet i en Krebs-Ringer-opløsning med et indhold på 0,2% glucose, signifikant forøges ved at sætte 4-(6-carboxyhexyl)-5- -(3-hydroxy-l-trans-octenyl)thiazol (en forbindelse med den almene 1 3 formel I, hvor R betegner hydrogen, og R betegner hydroxy) til opløsningen. Effekten af de undersøgte forbindelser på 15-hydroxy-prostaglandindehydrogenase bestemmes under anvendelse af den af M.A. Marrazzi og F.M. Matschinsky (Prostaglandins 1, 373 (1972)) beskrevne metode, og prostaglandinindholdet i rotteuterus bestemmes under anvendelse af den af N. Gilmore et al. (Nature 218, 1135 (1968) beskrevne metode.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved de følgende eksempler:
Eksempel 1.
Fremstilling af 4-(6-carboxyhexyl)-5-(3-keto-l-trans-octenyl)thiazol (en forbindelse med den almene formel I, hvor R1 betegner 3 hydrogen, og R betegner oxo).
Til en suspension af 2,65 g 4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-(3-keto-l- -trans-octenyl)thiazol (en forbindelse med den almene formel I'a, hvor 1 2 R betegner hydrogen, og R betegner methyl) i 50 ml 0,2M phosphat-puffer med pH-værdi på 7,5 sættes 265 mg lipaseenzym med en aktivitet på 40 enheder pr. mg, som er fremstillet med svampen Rhizopus oryzae, 26 mg af natriumsaltet af taurocholsyre og 2,6 ml af en 10%'s opløsning af gummi arabicum. Blandingen rystes derefter ved 25°C på et ryste- 14 U4Q65 bord med 260 omdrejninger pr. minut og en amplitude på 2 cm i 24 timer. Reaktionsblandingen fortyndes derefter med 100 ml vand, syrnes med citronsyre og ekstraheres tre gange med hver gang 75 ml ethylacetat. Ethylacetatekstrakten tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. De resulterende 2,95 g inddampningsremanens renses ved chro-matografering på en kolonne med 100 g siliciumdioxid og elueres med blandinger af n-heptan og ethylacetat, hvis ethylacetatindhold forøges trinvis. 4-(6-Carboxyhexyl)-5-(3-keto-l-trans-octenyl)thia-zol (en forbindelse med den almene formel I, hvor R1 betegner hy- 3 drogen, og R betegner oxo) elueres fra kolonnen med en blanding af 60% ethylacetat og 40% n-heptan, hvorved fås 1,8 g chromatografisk rent produkt, som omkrystalliseres af acetone. Smeltepunkt 67 - 68°C.
IR-spektrum (KBr): vOH (carboxylsyre) 3200 - 2300, v>CH 3095, vCH 3000 - 2860, VC=0 1713, 1690, vC=Cl590 cm"1.
NMR- spektrum (CDCl3) : 6COOH 10,9 (1 H) , fi^CH (thiazol) 8,8 (1 H, s), 6CH=CH 7,72, 6,52 (2 H, q, J = 15,5 Hz), 6CH2 (nabostillet med ringen) 2,9 (2 H, t, J = 7 Hz), 5CH2(C=0) 2,65 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,32 (2 H, t, J = 7 Hz), 6CH2 2,05 - 1,1 (14 H, m), 5CH3 0,88 (3 H, t, J = 6 Hz) ppm.
Massespektrum: molekylvægt 337.
Massetal for karakteristiske ioner (m/e): 337, 281, 278, 266, 238, 236, 223, 208, 152,
Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde:
Fremstilling af 4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-(3-keto-l-trans-octenyl)-thiazol (en forbindelse med den almene formel I', hvor R1 betegner 3 hydrogen cg R betegner oxo).
a) 10-Carbomethoxy-2,4-diketodecan-3-carboxylsyreethylester (en forbindelse under den almene formel IV).
3,45 g metallisk natrium, som er skåret i små stykker, sættes i små portioner i løbet af 2 timer under omrøring til en opløsning af 19,5 g acetoeddikesyreethylester (en forbindelse under den almene formel II) i 250 ml vandfrit benzen, og omrøringen fortsættes i yderligere 15 144065 3 timer, indtil omsætningen med natrium er afsluttet. Den vundne suspension behandles under omrøring med 31 g 7-carbomethoxyheptanoyl-chlorid (en forbindelse med den almene formel III), som tilsættes dråbevis i løbet af 30 minutter. Derefter oirtrøres reaktionsblandingen i yderligere 30 minutter, og der koges i 15 minutter. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen på en 10%'s isafkølet svovlsyreopløsning. Benzenfasen skilles fra den syrnede reaktionsblanding, vaskes indtil neutralitet med vand og tørres over natriumsulfat.
Ved fjernelse af benzenet ved vakuumdestillation fås 44,5 g af et råt produkt indeholdende 10-carbomethoxy-2,4-diketodecan-3-carboxyl-syreethylester (en forbindelse under den almene formel IV), som uden yderligere rensning kan anvendes til fremstilling af 9-carbomethoxy--3-ketononansyremethylester (en forbindelse med den almene formel V) .
10-Carbomethoxy-2,4-diketodecan-3-carboxylsyreethylester (en forbindelse under den almene formel IV) fremstilles analytisk rent på følgende måde: En opløsning af 10 g af det rå produkt i 40 ml diethylether rystes med 40 ml mættet kaliumcarbonatopløsning. Kaliumderivatet af 10-carbomethoxy-2,4-diketodecan-3-carboxylsyreethylester udskiller i form af en olie, som findes mellem den etheriske og vandige fase. Efter fraskillelse af denne olie syrnes den med en 10%'s svovlsyreopløsning, og den resulterende opløsning ekstraheres med diethylether.
Den etheriske ekstrakt vaskes indtil neutralitet med vand og tørres over natriumsulfat. Ved fjernelse af etheret ved vakuumdestillation fås 6,5 g destillationsremanens indeholdende 10-carbomethoxy-2,4-diketo-decan-3-carboxylsyreethylester. Remanensen renses ved præparativ tyndtlagschromatografering på et silicagellag under anvendelse af et løbemiddel bestående af en blanding af 40% ethylacetat og 60% n-heptan.
IR-spektrum (film):v CH 2990 - 2860,v C=0 1735, 1705,v c-0 1240 cm"1. NMR-spektrum (CC14):6 0CH2 4,38, 4,15 (2 H, q, J = 7,5 Hz), δ OCH3 3,62 (3 H, s), <5CH2 (C=0) 2,67 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,28 (2 H, t, J = 7 Hz)·, <5CH3 (C=0) 2,32 (3 H, s), <5CH2 1,9 - 1,25 (8 H, m) , 6CH3 1,35 (3 H, t, J = 7,5 Hz) ppm.
16 144065 b) 9-Carbomethoxy-3-ketononansyremethylester (formel V).
En opløsning af natriummethylat, som er fremstillet ud fra 3,45 g natrium og 100 ml vandfrit methanol, sættes til 44,5 g rå 10-carbo-methoxy-2,4-diketodecan-3-carboxylsyreethylester (en forbindelse under den almene formel IV). Reaktionsblandingen lades henstå i 16 timer ved stuetemperatur og hældes derefter på en isafkølet 10%'s svovlsyreopløsning. Den syrnede vandige reaktionsblanding ekstrahe-res med diethylether, etherekstrakten tørres over natriumsulfat, og derefter afdestilleres etheret under vakuum. Ved fraktioneret destillation af den vundne destillationsremanens fås 22,5 g 9-carbo-methoxy-3-ketononansyremethylester (en forbindelse med den almene formel V).
Kogepunkt 160°C/0,4 mm Hg.
IR-spektrum (film): VCH 2980 - 2860, v C=0 1732, v C-0 1250 cm NMR-spektrum (CC14): δ OCH3 3,7 (3 H, s), 3,62 (3 H, s), 6CH2 (C=0) 3,35 (2 H, s), 2,6 - 2,0 (4 H, m), 6CH2 1,9 - 1,2 (8 H, m) ppm.
c) . 9-Carbomethoxy-2-chlor-3-ketononansyremethylester (en forbindelse under den almene formel VI).
En opløsning af 22,2 g 9-carbomethoxy-3-ketononansyremethylester (formel V) i 20 ml carbontetrachlorid afkøles til -5°C, og til opløsningen sættes dråbevis en opløsning af 14,7 g sulfurylchlorid i 10 ml carbontetrachlorid. Reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter ved -5°C, derefter i 30 minutter ved stuetemperatur, og derefter i 30 minutter ved 60°C. Reaktionsblandingen fortyndes efter afkøling med 100 ml diethylether og vaskes derefter med en 5%'s opløsning af natriumhydrogencarbonat og derefter med vand. Ved fjernelse af opløsningsmidlet ved destillation fås 22,6 g rå 9-carbomethoxy-2-chlor--3-ketononansyremethylester (en forbindelse med den almene formel VI, hvor Y betegner chlor), som uden yderligere rensning kan anvendes til fremstilling af 4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carboxylsyre-methylester (en forbindelse med den almene formel VIII, hvor R^ betegner hydrogen). Ved fraktioneret destillation af råproduktet fås 17 g analytisk ren 9-carbomethoxy-2-chlor-3-ketononansyreme-thylester (en forbindelse med den almene formel VI, hvor Y betegner chlor).
17 U4065
Kogepunkt 155°C/0,3 mm Hg.
IR-spektrum (film): vCH 3000 - 2860# vC=0 1735, vC-0 1255 cm NMR-spektrum (CC14)s fiCH(Cl) 4,7 (1 H, s), eOCE3 3,8 (3 H, s), 3,6 (3 H, s), 6CH2 (C=0) 2,68 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,25 (2 H, t, J = 7 Hz), (5CH2 1,9 - 1,1 (8 H, m) ppm.
d) 4-(Carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carboxylsyremethylester (en forbindelse med den almene formel VIII, hvor R1 betegner hydrogen) · 16,8 g 9-carbomethoxy-2-chlor-3-ketononansyremethylester (en forbindelse med den almene formel VI, hvor Y betegner chlor) og 4,5 g thioformamid (en forbindelse med den almene formel VII, hvor R1 betegner hydrogen) koges i 1 time i 90 ml methanol, methanolet afdestilleres under vakuum, og destillationsremanensen opløses i 150 ml 2N saltsyre. Den resulterende opløsning neutraliseres med en 5%'s opløsning af natrium-carbonat, mættes med ammoniumsulfat og ekstraheres tre gange med hver gang 150 ml diethylether. Etherekstrakten tørres over natriumsulfat, og etheret afdestilleres i vakuum. Der fås 16 g rå 4-(6-qarbo-methoxyhexyl)thiazol-5-carboxylsyremethylester (en forbindelse med den almene formel VIII, hvor R1 betegner hydrogen), som uden yderligere rensning kan anvendes til fremstilling af 4-(6-carboxyhexyl)-thiazol-5-carboxylsyre (en forbindelse med den almene formel IX, hvor R1 betegner hydrogen) .
Ved rensning af det rå produkt under anvendelse af præparativ tyndt-lagschromatografering under anvendelse af et silicagellag som adsor-beringsmiddel og en blanding af 60% ethylacetat og 40% n-heptan soin løbemiddel fås analytisk ren 4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol-5--carboxylsyremethylester (en forbindelse med den almene formel VIII, hvor R1 betegner hydrogen) .
IR-spektrum (film): \jCH 3000 - 2860, vC=0 1740, 1715, vC-0 1270 cm"1.
NMR-spektrum (CC14)s 6¾. CH (thiazol) 8,7 (1 Η, s), 60CH3 3,85 (3 H, s), 3,6 (3 H, s), 6CH2 (nabostillet med ringen) 3,15 (2Ή, t, J = 7 Hz), <$CH2 (C=0) 2,25 (2 H, t, J = 7 Hz), <5CH2 1,95 - 1,1 (8 H, m) ppm.
e) 4-(6-Carboxyhexyl)thiazol-5-carboxylsyre (en forbindelse med den almene formel IX, hvor R1 betegner hydrogen).
18 144065
Til en opløsning af 16 g rå 4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carbo-xylsyremethylester (en forbindelse med den almene formel VIII, hvor R1 betegner hydrogen) i 50 ml ethanol sættes 100 ml 2N natriumhydroxidopløsning, og reaktionsblandingen koges i 30 minutter og syrnes derefter under isafkøling med 5N svovlsyre. Den vandige reaktionsblanding ekstraheres tre gange med hver gang 150 ml ethylacetat, og ekstrakten tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Ved omkrystallisation af dét resulterende rå produkt af diethylether fås 9,4 g 4-(6-carboxyhexyl)thiazol-5-carboxylsyre (en forbindelse med den almene formel IX, hvor R"*- betegner hydrogen) . Smeltepunkt 151 - 153°C.
IR-spektrum (KBr): v^CH 3080, vCH 2980 - 2860, vC=0 1720 cm NMR-spektrum (CDC13 + DMS0-dg): 5¼ CH (thiazol) 8,85 (1 H, s) 5COOH 8,65 (2 H) , 6CH2 (nabostillet med ringen) 3,2 (2 H, t, J = 7 Hz), 6CH2 (C=0) 2,25 (2 H, t, J = 7 Hz), 6CH2 1,95 - 1,0 (8 H, m) ppm.
f) 4-(6-Carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carboxylsyre (en forbindelse med den almene formel X, hvor R betegner hydrogen, og R betegner methyl).
9,2 g 4-(6-carboxyhexyl)thiazol-5-carboxylsyre (en forbindelse med den almene formel IX, hvor Rx betegner hydrogen) og 10,2 g p-tolu-ensulfonsyre-monohydrat opløses i 400 ml methanol. Den resulterende reaktionsblanding omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og hældes derefter på.l liter vand. Efter mætning af den vandige opløsning med ammoniumsulfat ekstraheres den tre gange med hver gang 400 ml ethylacetat, og derefter vaskes ethylacetatekstrakten med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Ved omkrystallisation af det resulterende rå produkt af en blanding af diethylether og n-hexan fås 7,9 g 4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carboxylsyre (en 1 2 forbindelse med den almene formel X, hvor R betegner hydrogen,og R betegner methyl). Smeltepunkt 113 - 114°C.
IR-spektrum (KBr); v^CH 3090, vCH 3000 - 2860, vC=0 1730, 1705, vC-0 1260 cm NMR-spektrum (CDC13) : 6C00H 11,45 (1 H),<$2>CH (thiazol) 9,0 (1 H, s), 60CH3 3,65 (3 H, s), 6CH2 (nabostillet med ringen) 3,25 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 6CH2 (C=0) 2,3 (2 H, t, J = 7 Hz), 6CH2 2,0 - 1,5 (8 H, m) ppm.
19 1A A O 6 5 g) 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-hydroxymethylthiazol (en forbindelse med 1 2 den almene formel XIX, hvor R betegner hydrogen og R betegner methyl),
Til en opløsning af 7,75 g 4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carboxylsyfe (en forbindelse med den almene formel X, hvor R1 betegner hydrogen, og 2 R betegner methyl) i 100 ml vandfrit benzen sættes dråbevis 8 ml oxalylchlorid, reaktionsblandingen lades henstå natten over ved stuetemperatur, og derefter afdestilleres benzenet og overskydende oxalylchlorid i vakuum. Den resulterende inddampningsremanens, som indeholder 4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carboxylsyrechlorid (en for- 1 2 bindelse med den almene formel XI, hvor R betegner hydrogen, og R betegner methyl), opløses i 20 ml vandfrit dioxan, og den resulterende opløsning sættes dråbevis under omrøring til en suspension af 2,14 g natrium-borhydrid i 40 ml vandfrit dioxan. Omrøringen af reaktionsblandingen fortsættes i 30 minutter ved stuetemperatur og derefter i yderligere 30 minutter ved 80°C. Efter afkøling af reaktionsblandingen til stuetemperatur tilsættes dråbevis under afkøling med is 50 ml vand, og omrøringen fortsættes ved stuetemperatur i 2 timer. Derefter ek-straheres den vandige reaktionsblanding tre gange med hver gang 50 ml ethylacetat, og ethylacetatekstrakten tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved fås 6,7 g råprodukt.
Ved rensning af råproduktet ved præparativ tyndtlagschromatografe- ring under anvendelse af et silicagellag og en blanding af 70% ethylacetat og 30% n-heptan som løbemiddel fås analytisk ren 4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-hydroxymethylthiazol (en forbindelse med i 2 * den almene formel XII, hvor R betegner hydrogen, og R betegner methyl)· IR-spektrum (film): vOH 3300, VCH 2995 - 2860, VC=0 1735, vC-0 1250 cm"1. NMR-spektrum (CCl^) 6¾. CH (thiazol) 8,5 (1 H, s), 6CH2(OH) 4,72 (2 H, s), δOH 4,35 (1 H), 60CH3 3,6 (3 H, s), fiCH2 (nabostillet med ringen) 2,65 (2 H, t, J = 7 Hz), 6CH2 (C=0) 2,22 (2 H, t, J = 7 Hz), 6CH2 1,9 - 1,1 (8 H, m) ppm.
h) 4-(6-Carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carbaldehyd (en forbindelse med den almene formel XIII, hvor R betegner hydrogen, og R betegner methyl),
En opløsning af 6,4 g rå 4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-hydroxymethylthiazol (en forbindelse med den almene formel XII, hvor R^ betegner hydrogen, og 20 14406 5 betegner methyl) i 60 ml dichlormethan sættes dråbevis under omrøring til en npløsrving af 40 g chromtrioxid-dipyridincomplex i 800 ml dichlormethan. Opløsningen af reaktionsblandingen fortsættes i 30 minutter,reaktionsblandingen filtreres, og filtratet inddampes i vakuum. Ind-dampningsremanensen behandles i 50 ml varmt methanol med aktivt kul, den filtrerede methanoliske opløsning inddampes, og de resulterende 4,95 g rå 4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carbaldehyd (en 1 ^ forbindelse med den almene formel XIII, hvor R betegner hydrogen, og Rz betegner methyl) omkrystalliseres af diethylether. Smeltepunkt 60 - 62°C.
IR-spektrum (KBr): CH 3090, vCH 3000 - 2850, vC=0 1730, 1660, vC-0 1260 cm NMR-spektrum (CDCl^): 6CHO 10,2 (1 H, s), (thiazol) 9,06 (1 H, s), 60CHg 3,7 (3 H, s), 6CH2 (nabostillet med ringen) 3,2 (2 H, t, J = 7,5 Hz), <5CH2(C=0) 2,35 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 6CH2 2,05 - 1,1 (8 H, m) ppm.
Massespektrum: molekylvægt 255.
Massetal af de karakteristiske ioner (m/e): 255, 226, 224, 182, 154, 140, 127, 126, 112, 99.
i) 4-(6-Carbomethoxyhexyl)-5-(3-keto-l-trans-octenyl)thiazol (en forbin- 1 9 delse med den almene formel I'a, hvor R betegner hydrogen, og Rz betegner methyl).
En opløsning af 4,8 g 4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carbaldehyd (en forbindelse med den almene formel XIII, hvor R^ betegner hydro-2 gen, og R betegner methyl) og 17,5 g 2-oxoheptylidentriphenylphos-phoran i 25 ml carbontetrachlorid omrøres under nitrogentilledning ved stuetemperatur i 16 timer. I løbet af denne tid er 4-(6-carbomethoxyhexyl) thiazol-5-carbaldehyd (en forbindelse med den almene 1 2 formel XIII, hvor R betegner hydrogen, og R betegner methyl) fuldstændigt omdannet til 4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-(3-keto-l-trans- -octenyl)thiazol (en forbindelse med den almene formel I'a, hvor 1 2 R betegner hydrogen, og R betegner methyl). Den sidst angivne forbindelse adskilles ved kolonnechromatografering fra det under omsætningen dannede triphenylphosphinoxid og fra det resterende overskud af 2-oxoheptylidentriphenylphosphoran. Til denne adskillelse anvendes en kolonne med 200 g siliciumdioxid. Elueringen udføres med blandinger af n-heptan og ethylacetat, hvis indhold af ethylacetat successivt forøges. Produktet elueres fra kolonnen med n-heptan indeholdende 25% ethylacetat. På denne måde fås 5,2 g analytisk ren 4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-(3-keto-l-trans-octenyl)thiazol (en forbindelse med den almene formel jiSfhvor R1 betegner hydrogen).
21 144065 IR-spektrum (film): v$CH 3080, vCH 2095 - 2860, vC=0 1735, 1685 -1660, VC=C 1595, vC-0 1250 cm-1.
NMR-spektrum (CC14): CH (thiazol) 8,55 (1 H, s), δ CH=CH
7,5, 6,3 (2 H, q, J = 15 Hz), 60CH3 3,55 (3 H, a), 6CH2 (nabostillet med ringen) 2,85 (2 H, t, J = 6 Hz), 6CH2(C=0) 2,5 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,2 (2 H, t, J = 6 Hz), 6CH2 1,95 - 1,1 (14 H, m), 6CH3 0,9 (3 H, t, J = 4 Hz) ppm.
Massespektrum: molekylvægt 351.
Massetal for karakteristiske ioner (m/e): 351, 320, 295, 280, 278, 252, 236, 223, 222, 208, 152, 138, 124.
Alternativ fremstilling af 4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-(3-keto-l-trans- -octenyl) thiazol (en forbindelse med den almene formel I'a, hvor R"*" 2 betegner hydrogen, og R betegner methyl)· 2,9 g 4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carboxylsyrechlorid (en forbin- 1 2 delse med den almene formel XI, hvor R betegner hydrogen, og R be" tegner methyl), som er fremstillet under anvendelse af den ovenfor under g) beskrevne fremgangsmåde, opløses i 25 ml vandfrit tetrahydrofuran. Til denne opløsning, som er afkølet til -50°C, sættes dråbevis under pmrøring en opløsning af 2,5 g lithium-tri-tert.butoxyaluminiumhydrid i 10 ml vandfrit tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved -50°C, reaktionsblandingens temperatur lades stige til stuetemperatur, og reaktionsblandingen hældes på 100 ml isvand. Den vandige reaktionsblanding ekstraheres tre gange med hver gang 50 ml diethyl-ether, ekstrakten tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes. De resulterende 3 g inddampningsreraanens, som indeholder 4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carbaldehyd (en forbindelse med den 1 2 almene formel XIII, hvor R betegner hydrogen, og R betegner methyl), renses ved præparativ tyndtlagschromatografering under anvendelse af et silicagellag som adsorberingsmiddel og en blanding af 40% ethylacetat og 60% n-heptan som løbemiddel. På denne måde fås 1,25 g 4-(6-carbomethoxyhexyl) thiazol-5-carbaldehyd (en forbindelse med den almene formel 1 2 XIII, hvor R betegner hydrogen, og R betegner methyl), som er beskrevet ovenfor under h).
Ud fra 4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carbaldehyd (en forbindelse med 1 2 den almene formel XIII, hvor R betegner hydrogen, og R betegner methyl) fremstilles 4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-(3-keto-l-trans-octenyl)thiazol (en
1 2 forbindelse med den almene formel I'a, hvor R betegner hydrogen, cg R
betegner methyl) på analog måde som ovenfor beskrevet.
144065 22
Eksempel 2.
Fremstilling af 4-(6-carboxyhexyl)-5-(3-keto-l-trans-octenyl)thia-zol (en forbindelse med den almene formel I, hvor R"*" betegner hy- 3 drogen, og R betegner oxo).
2 ml IN natriumhydroxidopløsning sættes dråbevis under nitrogenatmosfære under isafkøling til en opløsning af 175 mg 4-(6-carbo-methoxyhexyl)-5-(3-keto-l-trans-octenyl)thiazol (fremstillet som beskrevet i eksempel 1), hvor R^ betegner hydrogen) i 5 ml ethanol. Opløsningen omrøres derefter i 1,5 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes derefter på 30 ml isvand, syrnes med IN saltsyre og ekstraheres tre gange med hver gang 15 ml ethylacetat. Ethylacetatekstrakten tørres over natriumsulfat og inddampes under vakuum. Inddampningsremanensen renses ved præparativ tyndtlagschro-matografering under anvendelse af et silicagellag som adsorberings-middel og den organiske fase af en blanding af 110 ml ethylacetat, 50 ml n-heptan, 100 ml vand og 20 ml eddikesyre som løbemiddel. På denne måde fås 71 mg chromatografisk ren 4-(6-carboxyhexyl)-5-(3- -keto-l-trans-octenyl)thiazol (en forbindelse med den almene formel i, 1 3 hvor R betegner hydrogen, og R betegner oxo). Produktets smeltepunkt og spektroskop!ske data er i overensstemmelse med de, som er angivet 1 eksempel 1.
Eksempel 3.
Fremstilling af 2-methyl-4-(6-carboxyhexyl)-5-(3-keto-l-trans-octenyl ) thiazol (en forbindelse med den almene formel I, hvor R^ be- 3 tegner methyl, og R betegner oxo).
Til en suspension af 912 mg 2-methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-5- -(3-keto-l-trans-octenyl)thiazol (en forbindelse med den almene for-1 2 mel I'a, hvor R og R betegner methyl) i 20 ml 0,2M phosphatpuffer med en pH-værdi på 7,5 sættes 90 mg af det i eksempel 5 angivne lipaseen-zym, 9 mg af natriumsaltet af taurocholsyre og 0,9 ml af en 10%'s opløsning af gummi arabicum. Blandingen rystes derefter ved 25°C på et rystebord med 260 omdrejninger pr. minut og en amplitude på 2 cm i 24 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 50 ml vand, syr- 23 14406 5 nes med citronsyre og ekstraheres tre gange med hver gang 40 ml ethylacetat. Ethylacetatekstrakten tørres over natriumsulfat og inddampes under vakuum. De resulterende 1,03 g inddampningsremanens renses ved præparativ tyndtlagschromatografering på analog måde som beskrevet i eksempel 2. Der fås 645 mg 2-methyl-4-(6-carboxyhexyl)- -5-(3-keto-l-trans-octenyl)thiazol (en forbindelse med den almene for-1 3 mel I, hvor R betegner methyl, og R betegner oxo).
IR-spektrum (film): vOH (carboxylsyre) 3500 - 2400, vCH 2995 -2860, VC=0 1720, 1680, VC=C 1590 cm”1.
NMR-spektrum (CCl4): SCOOH 10,4 (1 H), 6CH=CH 7,45, 6,18 (2 H, q, J = 15,5 Hz), SCHj (nabostillet med ringen) 2,75 (2 H, t, J - 7 Hz), 6CH3 2,65 (3H, s), CH? (OO) 2,45 (2H, t, J = 7 Hz) , 2,25 (2 H, t, J = 7 Hz), 6CH2 1,95 - 1,1 (14 H, m), 6CH3 0,9 (3H, t, J = 5 Øz) ppm. Massespektrum: molekylvægt 351.
Massetal for karakteristiske ioner (m/e): 351, 295, 292, 280, 252, 250, 237, 222, 166.
Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde:
Fremstilling af 2-methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-(3-keto-l- -trans-octenyl)thiazol (en forbindelse med den almene formel i', 1 2 hvor R betegner hydrogen, og R betegner methyl).
a) 2-Methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carboxylsyremethylester (en forbindelse med den almene formel VIII, hvor R1 betegner hydrogen).
8,4 g 9-carbomethoxy-2-chlor-3-ketononansyremethylester (en forbindelse med den almene formel VI (Y = Cl)) ocf 2,5 g thioacetamid (en forbindelse med den almene formel VII, hvor R betegner hydrogen) koges i 1 time i 50 ml methanol, methanolet afdampes i vakuum, og inddampnings-remanensen opløses i /5 ml 2N saltsyre. Den resulterende opløsning neutraliseres med en 5%'s opløsning af natriumcarbonat, mættes med ammoniumsulfat og ekstraheres derefter tre gange med hver gang 75 ml diethylether. Efter tørring af den etheriske ekstrakt med natriumsulfat inddampes den i vakuum, hvorved fås 8,2 g af et råprodukt indeholdende 2-methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carboxyl-syremethylester (en forbindelse med den almene formel VIII, hvor R1 24 144065 betegner methyl), som uden yderligere rensning kan anvendes til fremstilling af 2-methyl-4-(6-carboxyhexyl)thiazol-5-carboxylsyre (en forbindelse med den almene formel IX, hvor R1 betegner methyl) ifølge punkt b) nedenfor.
Ved rensning af råproduktet ved præparativ tyndtlagschromatografe-ring under anvendelse af et silicagellag som adsorberingsmiddel og en blanding af 60% ethylacetat og 40% n-heptan som løbemiddel fås analytisk ren 2-methy1-4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carboxylsy-remethylester (en forbindelse med den almene formel VIII, hvor R^ betegner methyl), IR-spektrum (film): vCH 3000 - 2860, vC=0 1735, 1720, vC-0 1270 cm NMR-spektrum (CC1 ): 60CH3 3,82 (3 H, s), 3,6 (3 H, s) δCH2 (nabostillet med ringen) 3,05 (2 H, t, J - 7 Hz), 6CH3 2,65 (3 H, s), 6CH2(C=0) 2,25 (2 H, t, J = 7 Hz), 6CH2 1,95 - 1,15 (8 H, m) ppm.
b) 2-Methy1-4-(6-carboxyhexyl)thiazol-5-carboxylsyre (en forbindelse med den almene formel IX, hvor R"1" betegner methyl) .
En opløsning af 8 g rå 2-methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol-5--carboxylsyremethylester (en forbindelse med den almene formel VIII, hvor R^ betegner methyl) i 25 ml ethanol behandles med 40 ml 2N natriumhydroxidopløsning. Reaktionsblandingen koges i 30 minutter og syrnes derefter under isafkøling med 5N svovlsyre. Efter ekstraktion af den vandige reaktionsblanding med 3 x 75 ml ethylacetat tørres ekstrakten over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Det resulterende råprodukt omkrystalliseres af en blanding af acetone og n-hexanr hvorved fås 5,3 g 2-methy1-4-(6-carboxyhexyl)thiazol-5--carboxylsyre (en forbindelse med den almene formel IX, hvor Rx betegner methyl).
Smeltepunkt: 147 - 149°C.
IR-spektrum (KBr) : yOH (carboxylsyre)'3300 - 2200, \)C=0 1685 cm-·*·.
NMR-spektrum (CDC13 + DMSO-dg): 6COOH 9,0 (2 H), 6CH2 (nabostillet med ringen) 3,08 (2 H, t, J = 7 Hz), <5CH3 2,65 (3 H, s), fiCH2(C=0) 2,25 (2 H, t, J = 7 Hz), §CH2 1,95 - 1,1 (8 H, m) ppm.
144065 25 c) 2-Methy1-4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carboxylsyre (en 1 2 forbindelse med den almene formel X, hvor R og R betegner CR^)· 5,15 g 2-methyl-4-(6-carboxyhexyl)thiazol-5-carboxylsyre (en for-bindelse med den almene formel IX, hvor R betegner methyl) og 5,4 g p-toluensulfonsyre-monohydrat opløses i 200 ml methanol. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og hældes derefter på 500 ml vand.. Efter mætning af den vandige opløsning med ammoniumsulfat ekstraheres den tre gange med hver gang 200 ml ethylace-tat, og ethylacetatekstrakten vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Ved omkrystallisation af det resulte1- 1 rende råprodukt af en blanding af diethylether og n-hexan fås 4,3 g 2-methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carboxylsyre (ep 1 2 forbindelse med den almene formel X, hvor R og R betegner methyl)» Smeltepunkt 106 - 107°C.
IR-spektrum (KBr): vOH (carboxylsyre) 3200 - 2200, vC=0 1735, 1695, vC-0 1235 cm NMR-spektrum (CDC13) : 6COOH 11,45 (1 H) , 3,65 (3 H, s), 6CH2 (nabostillet med ringen) 3,2 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 6CH3, 2,75 (3 H, s), <5CH2C=0) 2,25 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 6CH2 2,0 - 1,05 (8 H, m) ppm.
d) 2-Methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-hydroxymethylthiazol (en 1 o forbindelse med den almene formel XII, hvor R Qg R betegner methyl).
Til en opløsning af 4,15 g 2-methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol- 1 2 -5-carboxylsyre (en forbindelse med den almene formel X, hvor R og R betegner methyl) i 50 ml vandfrit benzen sættes dråbevis 4,2 ml oxalylchlorid, reaktionsblandingen lades henstå natten over ved stuetemperatur, og benzenet og overskydende oxalylchlorid sidestilleres i'vakuum. Den resulterende remanens, som indeholder 2-methy.l- -4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carboxy]syrechlorid (en forbindelse 1 2 med den almene formel XI, hvor R og R betegner methyl), opløses i 20 ml vandfrit dioxan, og til opløsningen sættes dråbevis under fortsat omrøring en suspension af 1,1 g natriumborhydrid i 20 ml vandfrit dioxan. Omrøringen af reaktionsblandingen fortsættes i 30 minutter ved stuetemperatur og i yderligere 60 minutter ved 80°C. Når reaktionsblandingens temperatur er faldet til stuetemperatur, sættes dråbevis under isafkøling 25 ml vand til reaktionsblandingen, og 26 144065 omrøringen fortsættes i 2 timer ved stuetemperatur. Derefter ekstra-heres den vandige reaktionsblanding tre gange med hver gang 50 ml ethylacetat. Ethylacetatekstrakten tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum, hvorved fås 2,95 g råprodukt.
Ved rensning af råproduktet ved præparativ tyndtlagschromatografe- ring under anvendelse af et silicagellag som adsorberingsmiddel og en blanding af 70% ethylacetat og 30% n-heptan som løbemiddel fås analytisk ren 2-methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-hydroxymethyl- 1 2 thiazol (en forbindelse med den almene formel XII, hvor R og R betegner methyl).
IR-spektrum (film): vOH 3300, vCH 3000 - 2860, vc=0 1735, vc-0 1255, vC-0 (H) 1020 cm-1.
NMR- spektrum (CC14) : <SCH2 (OH) 4,62 (2 H, s), δΟΗ 4,22 (1 H), 60CH2 3,62 (3 H, s), SCH^ 2,6 (3 H, s),6CH2 (nabostillet med ringen) 2,59 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 6CH2 (C=0) 2,25 (2 H, t, J = 7 Hz), 6CH2 1,95 - 1,1 (8Ή, m) ppm.
e) 2-Methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carbaldehyd (en for- 1 2 bindelse med den almene formel XIII, hvor R og R betegner methyl).
En opløsning af 2,8 g rå 2-methy1-4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-hydro-xymethylthiazol (en forbindelse med den almene formel XII, hvor R og R betegner methyl) i 25 ml dichlormethan sættes dråbevis til en opløsning af 16 g chromtrioxid-dipyridincomplex i 320 ml dichlormethan. Omrøringen af reaktionsblandingen fortsættes i 30 minutter, reaktionsblandingen filtreres, og filtratet inddampes i vakuum. Efter rensning af det som inddampningsremanens vundne råprodukt ved præparativ tyndtlagschromatografering under anvendelse af et silicagellag som adsorberingsmiddel og en blanding af 50% ethylacetat og 50% n-heptan som løbemiddel fås 2,15 g 2-methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-thiazol-5-carbaldehyd (en forbindelse med den almene formel XIII, hvor R·®· og R^ betegner methyl) .
IR-spektrum (film): vCH 2995 - 2860, vC=0 1732, 1660, vC-0 1255 cm-1. NMR-spektrum (CCl4): 6CH0 10,0 (1 H, s), 60CH.J 3,61 (3 H, s), fiCH-, (nabostillet med ringen) 3,0 (2 H, t, J = 7,5 Hz), SCH^ 2,7 (3 H, s), 6CH2(C=0) 2,25 (2 H, t, J = 7 Hz), <$CH2 1,95 - 1,1 (8 H, m) ppm. Massespektrum: molekylvægt 269.
Massetal af karakteristiske ioner (m/e): 269, 240, 238, 196, 168, 154, 141, 113.
27 144065 f) 2-Methyl-4-(6-carbornethoxyhexyl)-5-(3-keto-l-trans-octenyI)thia- 1 2 zol (en forbindelse med den almene formel I'a, hvor R og R betegner methyl).
2 g 2-methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carbaldehyd (en for- 1 2 bindelse med den almene formel XIII, hvor R og R betegner methyl) og 7 g 2-oxoheptylidentriphenylphosphoran opløses i 15 ml carbonte-trachlorid. Reaktionsblandingen omrøres i 16 timer under nitrogentilledning. I løbet af dette tidsrum omdannes 2-methy1-4-(6-carbomethoxyhexyl) thiazol-5-carbaldehyd (en forbindelse med den almene 1 2 formel XIII, hvor R og R betegner methyl) fuldstændigt til 2-methy1--4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-(3-keto-l-trans-octenyl)thiazol (en for-bindelse med den almene formel I'a, hvor R og R betegner methyl). Den sidst angivne forbindelse adskilles ved præparativ tyndtlagschroma-tografering fra det under omsætningen dannede triphenylphosphinoxid og fra et resterende overskud af 2-oxoheptylidentriphenylphospho-ran. Til adskillelsen anvendes et silicagellag som adsorberingsmiddel og en blanding af 50% ethylacetat og 50% n-heptan som løbemiddel. På denne måde fås 2,1 g 2-methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-(3-keto-l- -trans-octenyl)thiazol (en forbindelse med den almene formel la, 1 2 hvor R og R betegner methyl).
IR-spektrum (film): vCH 3000 - 2860, vC=0 1735, 1685 - 1660, vC=C 1592, vC-0 1250 cm"1.
NMR-spektrum (CCl4): 6CH=CH 7,52, 6,22 (2 H, q, J = 15,5 Hz), δΟΟΗ^ 3,61 (3 H, s), δCH2 (nabostillet med ringen) 2,78 (2 H, t, J = 6,5 Hz), <5CH3 2,63 (3 H, s), ,$CH2(C=0) 2,5 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,25 (2 H, t, J = 7 Hz), 6CH2 1,95 - 1,1 (14 H, m) , 0,95 (3H, t, J = 6 Hz) ppm.
Massespektrum: molekylvægt 365.
Massetal for karakteristiske ioner (m/e): 365, 334, 309, 294, 292, 266, 250, 237, 236, 222, 166, 152, 138.
Alternativ fremstilling af 2-methy1-4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-(3-keto- -1-trans-octenyl)thiazol (en forbindelse med den almene formel I'a, 1 2 hvor R og R betegner methyl).
Til en suspension af 0,45 g natriumhydrid i 5 ml vandfrit 1,2-di-methoxyethan sættes under omrøring ved stuetemperatur en opløsning af 4,12 g 2-oxoheptylphosphonsyredimethylester i 20 ml 1,2-di- 28 144065 methoxyethan. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time, en opløsning af 1 g 2-methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)thiazol-5-carbaldehyd (en for- 1 2 bindelse med den almene formel XIII, hvor R og R betegner methyl), som er fremstillet under anvendelse af den ovenfor under e) beskrevne fremgangsmåde, i 1Q ml dimethoxyethan tilsættes dråbevis, og omrøringen fortsættes i 5 timer. Efter dråbevis tilsætning af 30 ml vand under isafkøling til reaktionsblandingen ekstraheres den tre gange med hver gang 20 ml diethylether. Ekstrakten tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Inddampningsremanensen renses ved præparativ tyndtlagschromatografering under anvendelse af et sili-cagellag som adsorberingsmiddel og en blanding af 40% ethylacetat og 60% n-heptan som løbemiddel. Udbyttet er 0,81 g chromatografisk ren 2-methyl-4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-(3-keto-l-trans-octenyl)- 1 2 thiazol (en forbindelse med den almene formel I'a, hvor R og R betegner methyl).
Eksempel 4.
Fremstilling af 4-(6-carboxyhexyl)-5-(3-hydroxy-l-trans-octenyl)-thiazol (en forbindelse med den almene formel I, hvor betegner 3 hydrogen, og R betegner hydroxy).
Til en suspension af 1,75 g 4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-(3-hydroxy--1-trans-octenyl)thiazol (en forbindelse med den almene formel I'c, hvor R·*" betegner hydrogen) i 35 ml 0,2M phosphatpuffer med en pH-værdi på 7,5 sættes 175 mg af det i eksempel 1 angivne lipaseenzym, 17,5 mg af natriumsaltet af taurocholsyre og 1,75 ml af en 10%'s opløsning af gummi arabicum. Blandingen rystes derefter ved 25°C på et rystebord med 260 omdrejninger pr. minut og en amplitude på 2 cm i 24 timer, hvorefter reaktionsblandingen fortyndes med 100 ml vand, syrnes med citronsyre og ekstraheres tre gange med hver gang 70 ml ethylacetat. Ethylacetatekstrakten tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. De resulterende 1,95 g inddampningsremanens renses ved chromatografering på en kolonne med 50 g siliciumdioxid under anvendelse af en blanding af n-heptan og ethylacetat, hvis ethylacetatindhold trinvis forøges, som elueringsmiddel. 4-(6-Car-boxyhexyl)-5-(3-hydroxy-l-trans-octenyl)thiazol (en forbindelse med den almene formel I, hvor R betegner hydrogen, og R betegner hydroxy) elueres fra kolonnen med en blanding bestående af 70% ethylacetat og 29 1440 6 5 30% n-heptan. Der fås 1,25 g af et chromatografisk rent produkt, der omkrystalliseres af en blanding af diethylether og n-hexan. Smelte- : punkt 73 - 74°C.
IR-spektrum (film): vOH 3500 - 2300, vCH 3000 - 2860, vC=0 1710, vC=C 1635 cm-1.
NMR-spektrum (CDC13):6^CH (thiazol) 8,55 (1 H s), δΟΗ 6,65 (2 H), 6CH=CH 6,65 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,9 (1 H, dd, J = 15 Hz, J = 6 Hz),' iSCH (OH) 4,22 (1 H, m) , (nabostillet med ringen) 2,75 (2 H, t, J = 6 Hz), 6CH2(C=0) 2,28 (2 H, t, J = 6 Hz), 6CH2 1,95 - 1,05 (16 H, m), 6CH3 0,87 (3 H, t, J = 4 Hz) ppm.
Massespektrum: molekylvægt 339.
Massetal for karakteristiske ioner (m/e): 339, 321, 280, 268, 250, 240, 238, 225, 222, 182, 169, 152, 126, 124.
Udgangsforbindelsen fremstilles på følgende måde:
Fremstilling a"f 4- (6-carbomethoxyhexyl) -5- (3-hydroxy-l-trans-octe-nyl)thiazol (en forbindelse med den almene formel Ic, hvor R1 betegner hydrogen).
En opløsning af 143 mg natriumborhydrid i 30 ml vand sættes til en opløsning af 2,65 g 4-(6-carbomethoxyhexyl)-5-(3-keto-l-trans-octe- nyl)thiazol (en forbindelse med den almene formel I'a, hvor R betegner 2 hydrogen, og R betegner methyl) i 30 ml isgpropanol. Den resulterende reaktionsblanding omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, hældes derefter på 150 ml vand og ekstraheres tre gange med hver gang 75 ml ethylace-tat. Ethylacetatekstrakten vaskes med vand indtil neutralitet og inddampes i vakuum. De resulterende 2,5 g inddampningsremanens chromatograf eres på en kolonne med 100 g siliciumdioxid, idet elueringen udføres med blandinger af n-heptan og ethylacetat med trinvis stigende indhold af ethylacetat. Den ønskede 4-(6-carbomethoxyhexyl) >5- -(3-hydroxy-l-trans-octenyl)thiazol (en forbindelse med den almene 12 formel I'c, hvor R betegner hydrogen, og R betegner methyl) elueres fra kolonnen med en blanding bestående af 70% n-heptan og 30% ethylacetat, hvorved fås 2,2 g af et chromatografisk rent produkt.
IR-spektrum (film): vOH 3350, v>.CH 3080, vCH 3000 - 2860, VC=0 1735, vc=C 1640, vc-0 1250 cm"1.
164065 NMR-spektrum (CC14): (thiazol) 8,5 (1 H, s), 5CH-GH 6,67 (X H, d,-J = 16 Hz), 5,97 (1 H, dd, J = 16 Hz, J = 6 Hz), 6CH(OH) 4,2 (1 H, m) , SoCHj 3,6 (3 H, s), 60H 3,12 (1 H), 6CH2 (nab°stillet med ringen) 2,75 (2 H, t, J = 7 Hz), 6CH2(C=0) 2,25 (2 H, t, J = 7 Hz), 6CH2 1,95 - 1,1 (16 H, m) , «5CH3 0,9 (3 H, t, J = 5 Hz) ppm.
Massespektrum: molekylvægt 353.
Massetal for karakteristiske ioner (m/e): 353, 322, 282, 280, 254, 250, 238, 222, 124.
Eksempel 5.
Fremstilling af 2-methyl-4-(6-carboxyhexyl)-5-(3-hydroxy-l-trans- -octenyl)thiazol (en forbindelse med den almene formel Ir hvor R^ 3 betegner methyl, og R betegner hydroxy).
En opløsning af 76 mg natriumborhydrid i 6 ml vand sættes til en opløsning af 351 mg 2-methyl-4-(6-carboxyhexyl)-5-(3-keto-l-trans- -octenyl)thiazol (en forbindelse med den almene formel 1/ hvor R^ beteg-3 ner methyl, og R betegner oxo) i 4 ml propanol. Reaktionsblandingen lades henstå natten over ved stuetemperatur, fortyndes derefter med 50 ml vand, syrnes med IN saltsyre og ekstraheres tre gange med hver gang 25 ml ethylacetat. Ethylacetatekstrakten tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. De resulterende 317 mg inddampningsremanens renses ved præparativ tyndtlagschromatografering på analog måde som beskrevet i eksempel 2. Der fås 245 mg 2-methyl-4-(6-carboxyhexyl)- -5-(3-hydroxy-l-trans-octenyl)thiazol (en forbindelse med den al- 1 ’ 3 mene formel I, hvor R betegner methyl, og R betegner hydroxy).
IR-spektrum (film): vOH 3500 - 2300, vCH 3000 - 2860, vCO 1710, vC=C 1640 cm-1.
NMR-spektrum (CDC13) : <50H 7,15 (2 H), <$CH=CH 6,55 (1 H, d, J = 15 Hz), 5,78 (1 H, dd, J = 15 Hz, J = 6 Hz), 6CH(0H) 4,20 (1 H, m), $CH3 + <5CH2 (nabostillet med ringen), 2,62 (5 H, m), 6CH2(C=0) 2,28 (2 H, t, J = 6 Hz), 6CH2 1,9 - 1,05 (16 H, m), 6CH3 0,9 (3 H, t, J = 5 Hz) ppm.
Massespektrum: molekylvægt 353.
Massetal for karakteristiske ioner (m/e): 353, 335, 294, 282, 264, 254, 252, 239, 236, 196, 183, 140.
DK210175A 1974-05-14 1975-05-13 Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolderivater DK144065C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUGO1269A HU169072B (da) 1974-05-14 1974-05-14
HUGO001269 1974-05-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK210175A DK210175A (da) 1975-11-15
DK144065B true DK144065B (da) 1981-11-30
DK144065C DK144065C (da) 1982-05-17

Family

ID=10996766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK210175A DK144065C (da) 1974-05-14 1975-05-13 Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolderivater

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS5163171A (da)
AT (1) AT351525B (da)
BE (1) BE828994A (da)
CA (1) CA1053683A (da)
CH (1) CH613959A5 (da)
DD (1) DD117462A1 (da)
DE (1) DE2521517A1 (da)
DK (1) DK144065C (da)
FR (1) FR2270872B1 (da)
GB (1) GB1480975A (da)
HU (1) HU169072B (da)
NL (1) NL7505585A (da)
PL (1) PL107592B1 (da)
SE (1) SE421918B (da)
SU (1) SU755197A3 (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022794A (en) * 1976-05-24 1977-05-10 Merck & Co., Inc. Novel analogs of prostaglandins with 4-oxo-thiazolidinyl nucleus and method of preparation thereof
US4130566A (en) 1977-10-27 1978-12-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing 5-carboxy-2-acetylthiophene
DE2946810A1 (de) * 1979-11-20 1981-05-27 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Alkenyl-thienyl-alkancarbonsaeure und ihre derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
HU169072B (da) 1976-09-28
FR2270872A1 (da) 1975-12-12
DD117462A1 (da) 1976-01-12
SE421918B (sv) 1982-02-08
BE828994A (fr) 1975-09-01
SE7505494L (sv) 1975-11-17
GB1480975A (en) 1977-07-27
CH613959A5 (en) 1979-10-31
ATA366775A (de) 1979-01-15
JPS5163171A (da) 1976-06-01
FR2270872B1 (da) 1978-10-06
AT351525B (de) 1979-07-25
DE2521517A1 (de) 1975-11-27
DK210175A (da) 1975-11-15
AU8113575A (en) 1976-11-18
NL7505585A (nl) 1975-11-18
PL107592B1 (pl) 1980-02-29
DK144065C (da) 1982-05-17
CA1053683A (en) 1979-05-01
SU755197A3 (en) 1980-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO141013B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive bifenylyl-derivater
US5478856A (en) Styrene derivatives and salts thereof
CA1253173A (en) Process for preparing anti-inflammatory cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivatives
DK144065B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolderivater
US4622339A (en) Novel norbornane- and norbornene-carboxylic acid amides thromboxan antagonists
US4012412A (en) 2,5-Di-substituted 4-oxazolealkanoic acid and esters
FR2554448A1 (fr) Derives furyles de prostaglandines 16-substituees et procede pour leur fabrication
NO764012L (da)
US4052407A (en) Thiazole derivatives and processes for preparing the same
WO1982001000A1 (en) Disulfide type cysteine derivatives
CA1228864A (en) Leukotriene antagonists intermediates
JPH04297461A (ja) ２−チオヒダントイン誘導体
JPH0774194B2 (ja) 生理活性を有する新規なアクチノニン誘導体
US4053478A (en) 2,5-di-substituted 4-oxazolealkanoic acids and esters
US2872455A (en) Process for the preparation of dithiacyclopentylaliphatic acids
US3770776A (en) 2-(hydroxy - 1 - alkynyl)-5-oxoxyxlopent-1-eneheptanoic/octanoic acids and derivatives thereof
US4990650A (en) Aromatic derivative and preparation method thereof
US3382251A (en) Benzylidenic derivatives of substituted gamma-lactones and their process of preparation
PT95362B (pt) Processo de preparacao de dibenzofuranos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP2612161B2 (ja) ジベンゾチエピン誘導体の製造法
US4465855A (en) Process for the preparation of arylacetic acid derivatives
US4385004A (en) Esters of ortho-allylphenol useful for the preparation of arylacetic acid derivatives
JP2526411B2 (ja) イネ科植物用分けつ促進剤
CA1304390C (en) Phenyl hydroxamic acids including a hetero-containing substituent
HU227158B1 (en) Production of beraprost ester by selective reduction