JPH04297461A - ２−チオヒダントイン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な２−チオヒダン
トイン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明化合物は、文献未載の新規化合物
である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、後記するよ
うに医薬品として有用な化合物を提供することを目的と
する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記一
般式（１）で表される２−チオヒダントイン誘導体が提
供される。

【０００５】

【化２】 ［式中Ｒ１　は低級アルキル基、低級アルケニル基、フ
ェニル低級アルキル基又は置換基として低級アルキル基
、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシカ
ルボニル基及び水酸基から選ばれる基を１〜３個有する
フェニル基を、Ｒ２　は水素原子又は低級アルカノイル
基を、Ｒ３　は水素原子、低級アルキル基、フェニル基
、フェニル低級アルキル基又は低級アルコキシ基を有す
ることのあるフェニル基の１〜３個で置換されていても
よい低級アルキルチオ低級アルキル基をそれぞれ示す。 但し、Ｒ１　がメチル基、Ｒ２　が水素原子で且つＲ３
　がメチルチオメチル基であるものを除く。］

【０００６】上記一般式（１）で表される本発明の２−
チオヒダントイン誘導体は、抗菌、抗ウイルス、抗炎症
、抗リウマチ等の各種薬理作用を示し、抗菌剤、抗ウイ
ルス剤、抗炎症剤、抗リウマチ剤等の医薬品として有用
である。

【０００７】本発明化合物を示す上記一般式（１）及び
その他の本明細書において、低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル基等の直鎖又は分岐鎖状低級アルキル基を例示できる
。低級アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、
２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペ
ニル、２−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、２
−ヘキセニル基等を例示できる。フェニル低級アルキル
基としては、例えばベンジル、α−フェネチル、β−フ
ェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル
、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル、５−フェニ
ルペンチル、６−フェニルヘキシル基等を例示できる。 低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。低級アル
コキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシ基等を例示でき
る。ハロゲン原子には弗素原子、塩素原子、臭素原子及
び沃素原子が包含される。低級アルカノイル基としては
、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、トリメチルアセチル、
ヘキサノイル基等を例示できる。置換基として低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルコ
キシカルボニル基及び水酸基から選ばれる基を１〜３個
有するフェニル基としては、例えば４−メチルフェニル
、３−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メト
キシフェニル、３−メトキシフェニル、３，４−ジメト
キシフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニ
ル、４−ブロモフェニル、４−メトキシカルボニルフェ
ニル、４−エトキシカルボニルフェニル、４−ヒドロキ
シフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチルフェニル基等を例示できる。低級アルコキシ基を
有することのあるフェニル基の１〜３個で置換されてい
てもよい低級アルキルチオ低級アルキル基としては、例
えばメチルチオメチル、ベンジルチオメチル、４−メト
キシベンジルチオメチル、トリフェニルメチルチオメチ
ル、２−ベンジルチオエチル、１−ベンジルチオエチル
、エチルチオメチル、エチルチオエチル、α−フェネチ
ルチオメチル、β−フェネチルチオメチル、３−ベンジ
ルチオプロピル、３−（３−フェニルプロピルチオ）プ
ロピル基等を例示できる。

【０００８】本発明の２−チオヒダントイン誘導体は、
各種の方法により製造することができる。その具体例を
下記反応工程式に示す。 ＜反応工程式−１＞

【０００９】

【化３】 ［式中Ｒ１　及びＲ３　はそれぞれ前記に同じ。］

【０
０１０】上記反応工程式−１に示すイソチオシアネート
誘導体（２）と化合物（３）との反応は、以下の要領で
実施できる。即ち、化合物（２）と化合物（３）とを適
当な不活性溶媒中で加熱した後、酸で処理する。上記に
おいて不活性溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール等を使用できる。加
熱条件としては、一般に室温〜１００℃の温度範囲にて
約１〜５時間程度を採用できる。得られる粗生成物は、
引き続いて酢酸、ポリリン酸等の酸と共に室温〜１００
℃で約１０〜６０分間処理を行なうことにより、目的化
合物（１ａ）に導くことができる。 〈反応工程式−２〉

【００１１】

【化４】 ［式中Ｒ１　及びＲ３　は前記に同じ。Ｒ２ａは低級ア
ルカノイル基を示す。］

【００１２】上記反応工程式−２において、化合物（１
ａ）のアルカノイル化反応は、塩基性溶媒中で又は塩基
触媒の存在下に不活性溶媒中で、原料化合物と酸無水物
とを反応させることにより行ない得る。上記塩基性溶媒
としては、例えばピリジン、コリジン、ルチジン、トリ
エチルアミン等を使用できる。不活性溶媒としては、例
えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ＤＭＦ等を使用でき、この場合上記塩基性溶
媒を塩基触媒として約１〜３倍モル量程度併用する。ま
た、酸無水物としては、例えば無水酢酸、無水プロピオ
ン酸、無水酪酸、無水吉草酸、無水カプロン酸、無水ヘ
プタン酸等を使用できる。反応は、０〜１００℃の温度
条件下に、１〜２４時間程度で完結し、かくして目的化
合物（１ｂ）が得られる。

【００１３】上記それぞれの工程における目的化合物は
、通常の分離手段により容易に単離精製することができ
る。この分離手段としては、慣用される各種方法、例え
ば、溶媒抽出法、再結晶、吸着クロマトグラフィー、イ
オン交換クロマトグラフィー等を例示できる。

【００１４】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明化合物の製造例を実施例として挙げる。

【００１５】

【実施例１】３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェニル）−５−ベンジルチオメチル−２
−チオヒダントインの製造 ４−フェニル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル
イソチオシアネート５ｇとＳ−ベンジルシステイン４．
１ｇをＤＭＦ３００ｍｌに溶解し、８０℃で１．８時間
撹拌した。反応液中に水を入れ、酢酸エチルで抽出し、
酢酸エチル層を無水炭酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
て油状物質を得た。次に、この油状物質を１００ｍｌの
酢酸に溶かし、９５〜１００℃で４５分撹拌した。酢酸
を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水
炭酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒…ク
ロロホルム：酢酸エチル＝３０：１）にて精製し、目的
化合物７．７ｇを得た。得られた化合物の構造並びに物
性を、化合物１として第１表に示す。

【００１６】

【実施例２〜１３】実施例１と同様にして、第１表に示
す各化合物（化合物２〜１３）を製造した。得られた各
化合物の構造及び物性を第１表に併記する。

【００１７】

【実施例１４】１−アセチル−３−メチル−５−ベンジ
ルチオメチル−２−チオヒダントインの製造実施例８で
得られた化合物（化合物８）３００ｍｇにピリジン３ｍ
ｌと無水酢酸０．３ｍｌを加え、室温にて１夜撹拌した
。反応混合物を氷水中に入れ、酢酸エチルで抽出した。 酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒…ジエチルエーテ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：３）にて精製し、目的化合物３
１７ｍｇを得た。得られた化合物の構造並びに物性を第
１表に示す。

【００１８】

【実施例１５】実施例１４と同様にして、第１表に示す
化合物（化合物１５）を製造した。得られた化合物の構
造及び物性を第１表に併記する。

【００１９】

【実施例１６〜２１】実施例１と同様にして、第１表に
示す各化合物（化合物１６〜２１）を製造した。得られ
た各化合物の構造及び物性を第１表に併記する。

【００２０】

【表１】

【００２１】

【表２】

【００２２】

【表３】

【００２３】

【表４】

【００２４】

【表５】

【００２５】

【表６】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中Ｒ１　は低級アルキル基、低級アルケニル基、フ
   ェニル低級アルキル基又は置換基として低級アルキル基
   、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシカ
   ルボニル基及び水酸基から選ばれる基を１〜３個有する
   フェニル基を、Ｒ２　は水素原子又は低級アルカノイル
   基を、Ｒ３　は水素原子、低級アルキル基、フェニル基
   、フェニル低級アルキル基又は低級アルコキシ基を有す
   ることのあるフェニル基の１〜３個で置換されていても
   よい低級アルキルチオ低級アルキル基をそれぞれ示す。 但し、Ｒ１　がメチル基でＲ２　が水素原子で且つＲ３
   　がメチルチオメチル基であるものを除く。］で表され
   る２−チオヒダントイン誘導体。