DK144095B - Fremgangsmaade til fremstilling af cephalexin eller salte deraf - Google Patents

Description

(19) DANMARK

|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 144095 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 2005/77 (51) |nt.CI.3 C07D501/10 (22) Indleveringsdag 5· maj 1977 (24) Løbedag 4. maj 1972 (41) Aim. tilgængelig 5· maj 1977 (44) Fremlagt 7· dec. 1981 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. 2206/72

(30) Prioritet 11. maj 1971 i 143683* US

(71) Ansøger BRISTOL-MYERS COMPANY, New York, US.

(72) Opfinder Joseph Rubinfeld, US: Raymond Urgel Lemieux, CA: Rin= tje Raap, CA.

(74) Fuldmægtig Th. Ostenfeld Patentbureau A/S.

(54) Fremgangsmåde til fremstilling af cephalexin eller salte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en ny fremgangsmåde til fremstilling af den antibakterielle forbindelse, cephalexin. Den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse er værdifuld som antibakterielt middel, som emæringstilskud til dyrefoder og som terapeutisk middel for fjerkræ, dyr og mennesker i behandlingen af infektionssygdomme forårsaget af Gram-positive og Gram-negative bakterier.

Cephalexin er det generiske navn for 7-(a-aminophenylacetamido)- 0 3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre, som har den strukturelle formel t \ /"CH " C - NH—-p ^ 1 åii2 j— O ^ CH3

t COOH

3 2 U4095

Cephalexin er f.eks. beskrevet i J. Med. Chem., 12, 310-313 (1969), i british patentskrift nr. 1.174.335, i sydafrikansk patentskrift nr. 67/1260, i beskrivelsen til offentliggjort japansk patentansøgning nr. 16871/66 og i belgisk patentskrift nr. 696.026.

Et vigtigt trin i fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er en direkte omlejring af 6-acylamidopenicillansyre-l-oxider til 7-acylamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylsyre uden nødvendigheden af først at esterificere penicillinens 3-carboxyl-funktion. Der findes en omfattende tilgængelig litteratur vedrørende omlejringen af penicil-lin-l-oxid estere til de tilsvarende 3-methylceph-3-em-4-carboxylatestere, men overalt fremgår det som en nødvendighed, at penicillinens 3-carboxyl-funktion er i form af en carboxylsyreester, for at der ikke skal ske decarboxylering.

Den nærmest beslægtede kendte teknik vedrørende dette vigtige trin er følgende: 1. U.S.A. patentskrift nr. 3.275.626, der omhandler omlejring af 63-aeylamidopenicillansyreester. Det er endvidere i patentskriftet omhandlet, at reaktionen giver et decarboxyleret 3-methyl-3-cephem-omlejringsprodukt (spalte 5, linie 29-36 og spalte 7, linie 24-33), med mindre penicillinsulfoxidet, som anvendes i omlejringen, er i form af en 3-carboxylsyreester.

2. Britisk patentskrift nr. 1.204.394 omhandler omlejringen af 6-acylamidopenicillansyre-sulfoxidestere i et tertiært sulfonamid-opløsningsmiddelsystem.

3. Britisk patentskrift nr. 1.204.972 omhandler omlejringen af 6-acylamidopenicillansyresulfoxidestere i et tertiært carboxamid-eller tertiært urinstof-opløsningsmiddelsystem.

4. U.S.A. patentskrift nr. 3.507.861 omhandler blandt andet decarboxylering af carboxylfunktionen, når den frie syre underkastes "sulfoxidomlejringen".

5. Opfinderne til samme U.S.A. patent har nærmere uddybet deres opdagelser i en publikation med benævnelsen "Chemistry of Cephalosporin antibiotics. XV. Transformation of Penicillin Sulfoxide", A Synthesis of Cephalosporin Compound, J. Am. Chem. Soc., 91, 1401 (12. marts 1969). Det er i denne publikation entydigt anført, at "det eneste produkt, som kan isoleres og karakteriseres fra den eddikesyreanhydrid- og syre-katalyserede omlejring af penicillinsulfoxid frie syrer var 3-methyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3-cephem." 6. I J, Am. Chem. Soc. 85, 1896 (20. juni 1963) har Morin, Jackson et al. anført, at omlejringen af penicillinsulfoxidsyre resulterer 3 144095 i decarboxylering.

7. I sydafrikansk patentskrift nr. 68/2780 er det klart anført, at "I alle tilfælde skal de (de kendte penicilliner) esterificeres og omdannes til det tilsvarende sulfoxid inden behandling", d.v.s. omlejres til 3-methyl-3-cephem-4-carboxylatderivat.

8. I U.S.A. patentskrift nr. 3.197.466 er omhandlet fremstilling af penicillinsulfoxider.

9. Suddal, Morch og Tybring beskriver fremstillingen af penicillinsulfoxider i en artikel med benævnelsen "Penicillin Oxides, Tetrahedron Letters" 9, side 381 (1962).

10. I sydafrikansk patent nr. 68/5889 er beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af penicillinsulfoxidestere.

11. I sydafrikansk patent nr. 70/1627 er beskrevet en omlejring af penicillinsulfoxidestere til 3-methylceph-3-em-4-c^rboxylsyreestere under anvendelse af syre-aminkomplekser ved hjælp af varme. Der findes ikke på dette sted nogen åbenbaring af, at andre forbindelser end penicillinsulfoxidestere kan omlejres uden decarboxylering af carboxyl-gruppen. Alle de viste eksempler og patentkravene er rettet på omlejringen af penicillansyresulfoxidestere til 3-methylceph-3-em-4-carboxy-latestere.

12. X dansk patentansøgning nr. 1677/71 er beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af cephalexin, ved hvilken hetacillin nitroseres eller formyleres til dannelse af N-nitrose- eller N-formylhetacillin, som derefter oxideres til dannelse af det tilsvarende sulfoxid; dette blokerede sulfoxid kan derefter på fri syreform omlejres til N-nitroso-eller N-formylhetacephalexin, som endelig kan spaltes til frigørelse af cephalexin.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af· cephalexin eller ikke-toxiske salte deraf, ved hvilken omlejringstrinnet til en cephalosporansyreforbindelse foretages i godt udbytte på den frie syreform af et penicillinsulfoxid fremstillet ved oxidation af et ved fermentering fremstillet penicillin. Herved undgår man den etablerede kendte tekniks ulemper ved omlejring på en penicillinsulfoxidester. I forhold til den fremgangsmåde, der som udgangsmateriale anvender hetacillin, opnås dels, at et ved fermentering fremstillet penicillin er et langt lettere tilgængeligt udgangsmateriale, og dels at man undgår et nitroserings- eller fonnyleringstrin og efterfølgende afblokering. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gør i øvrigt brug af i og for sig kendte silyleringstrin.

Nærmere betegnet er fremgangsmåden ifølge opfindelsen af den art, , 144095 4 som omfatter følgende trin: A) Oxidering af e.t ved fermentering fremstillet penicillin eller et salt deraf til fremstilling af et penicillinsulfoxid med formlen ° .0H3 R - C - NH--f jr CH3

X-N-1—CO-H

0^ * hvori R er sidekæden af et ved fermentering fremstillet penicillin? B) Omdannelse af penicillinsulfoxidet til en cephalosporansyre-forbindelse med formlen 0 o » R - C - NH-r-f

C02H

hvori R har den ovenfor anførte betydning? C) Omsætning af cephalosporansyreforbindelsen med en silylforbindelse med formlen R\ ./"Rl ΝΗ/51>ΝΗ X r3

1 ί I 1 \ 2 I

I y'B. eller R-Si-X

^\,XV *4 H m 2 3 4 hvori R , R og R betegner hydrogen, halogen, (lavere) alkyl, halogen (lavere)alkyl, phenyl, benzyl, tolyl eller dimethylaminophenyl, idet 2 3 4 mindst en af grupperne R , R og R er forskellig fra halogen eller hydrogen? R^ betegner (lavere)alkyl; m betegner et helt tal 1 eller 2, og X betegner halogen eller

-N

\r6 c 144095 5 5 6 hvori R betegner hydrogen eller (lavere)alkyl, og R betegner hydrogen, (lavere)alkyl eller R3 é-Ji— i* 2 3 4 hvori R , R og R har den ovenfor anførte betydning, under vandfri betingelser, i et inert opløsningsmiddel, og i nærværelse af en syre-deaktiverende tertiær amin til dannelse af den tilsvarende silylester af cephalosporansyreforbindelsen; D) Omsætning af silylesteren med overskud af et halogeneringsmiddel under vandfri betingelser, i et inert opløsningsmiddel, og i nærværelse af en syredeaktiverende tertiær amin til dannelse af det tilsvarende iminohalogenid; E) Omsætning af iminohalogenidet med en alkohol udvalgt blandt alifatiske alkoholer med 1-12 carbonatomer og phenylalkylalkoholer med 1-7 alkylcarbonatomer til fremstilling af den tilsvarende iminoether* F) Brydning af iminoetherens iminobinding ved hydrplyse eller alkoho-lyse til fremstilling af 7-aminodeacetoxycephalosporansyre; G) Fremstilling af mono- eller disilylderivatet af 7-amlnodeacetoxy-cephalosporansyre; H) N-acylering af mono- eller disilylderivatet med et phenylglycin-derivatf og I) Spaltning ved hydrolyse eller alkoholyse af alle forekommende silylgrupper til dannelse af cephalexin eller ved efterfølgende omdannelse af et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvilken fremgangsmåden er ejendommelig ved, at (1) omdannelsestrinnet (B) består i en omlejring ved opvarmning af den frie syreform af penicillin-sulfoxidet i et svagt basisk opløsningsmiddel i nærværelse af en katalysator omfattende en stærk syre, enten alene eller i kombination med en nitrogenbase med en pKb-værdi på ikke mindre end 4; (2) monosilyl-derivatet af 7-aminodeacetoxycephalosporansyre fremstilles ved omsætning af 7-aminodeacetoxycephalosporansyreproduktet fra trin (F) med omtrentlig eller molær mængde af en silylforblndelse som defineret i trin (C), eller ved at udføre hydrolyse- eller alkoholysereaktionen i trin (F) i nærværelse af mindst ca. et molært overskud af en silyl-forbindelse, som defineret i trin (C), eller ved at man i trin (F) underkaster iminoetherens iminobinding alkoholyse og termisk spaltning i nærværelse af mindst ca. et molært overskud af en silylforblndelse som defineret i trin (C); 6 144095 (3) disilylderivatet af 7-aminodeacetoxycephalosporansyre fremstilles ved omsætning af 7-aminodeacetoxycephalosporansyreproduktet fra trin (F) med mindst 2 mol af en silylforbindelse som defineret i trin (C) pr. mol 7-aminodeacetoxycephalosporansyre/ eller ved udførelse af hydrolyse- eller alkoholysereaktionen i trin (f) i nærværelse af mindst ca. et dobbelt molært overskud af en silylforbindelse, som defineret i trin (C), eller ved at man i trin (F) underkaster iminoetherens imino-binding alkoholyse og termisk spaltning i nærværelse af mindst et dobbelt molært overskud af en silylforbindelse, som defineret i trin (C); og (4) at acyleringsreaktionen udføres ved omsætning af mono- eller disilylderivatet med phenylglycylchlorid,hydrochlorid i et inert, ikke-vandigt, organisk opløsningsmiddelsystem.

De ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable salte omfatter f.eks.

(1) ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable salte af den sure carboxyl-syregruppe, såsom natrium-, kalium-, calcium-, aluminium- og ammoniumsaltene, og ikke-toxiske substituerede ammoniumsalte med aminer, såsom tri(lavere)alkylaminer, procain, dibenzylamin, N-benzyl-ft-phenethyl-amin, 1-ephenamin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, dehydroabietylamin, N,N'-bis-dehydroabietylethylendiamin, N-(lavere)alkylpiperidiner, såsom N-ethyl-piperidin og andre aminer, som har været anvendt til at danne salte af benzylpenicillin; og (2) ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte (d.v.s. salte af det basiske nitrogenatom), såsom (a) .mineralsyreadditionssaltene, såsom hydrochloridet, hydrobromidet, hydroiodidet, sulfatet, sulfamatet, sulfonatet, phosphatet, etc., og (b) de organiske syreadditionssalte# såsom maleatet, acetatet, citratet, tartratet, oxalatet, succinatet, benzoatet, fumaratet, malatet, mandelatet, ascorbatet, β-naphthalensulfonatet, p-toluensulfonatet og lignende. Cephalexin kan også eksistere som den "frie syre", der naturligvis eksisterer som en zwitter-ion.

Det i trin (B) anvendte penicillansyresulfoxid er afledt af en ved fermentering fremstillet penicillin.

Udtrykket "ved fermentering fremstillet penicillin" skal i denne forbindelse medtage alle de penicilliner, som det er kendt fremstilles ved. en fermenteringsproces ifølge Behren's regel [Medicinal Chemistry, 3. udgave, p. 382, A. Burger, Wiley-Interscience (pub.)], og det omfatter især penicilliner med formlen " H ^X"CH3 R - C - N—-r j^-ch3

0 =±-N-— C02H

7 144095 hvori R betegner phenyl, benzyl, phenoxymethyl, phenylmercaptomethyl, sådant phenyl, benzyl, phenoxymethyl og phenylmercaptomethyl substitueret med chlor, methyl, methoxy eller nitrogrupper, samt heptyl og thiophen-2-methyl. Penicilliner med disse representative R-grupper fremstilles mest økonomisk eller lettest ved fermenteringsmetoder.

De foretrukne penicilliner er 6-phenyl-acetamidopenicillansyre (penicillin G) og 6-phenoxyacetamidopenicillansyre (penicillin V):

Oxidationstrinnet (A) kan udføres efter de retningslinier, der er beskrevet af Chow, Hall og Hoover (J. Org. Chem. 1962, 27, 1381), bortset fra at det foretrækkes at oxidere den frie penicillinsyre (eller saltet deraf) direkte i stedet for først at esterificere car-boxylgruppen som omhandlet i det nævnte litteratursted. Direkte oxidation af en fri penicillinsyre eller et salt er beskrevet af Essery et al. i J. Org. Chem. 30, 1965, 4388. Penicillinen blandes med oxidationsmidlet i en sådan mængde, at der er mindst et atom aktiv oxygen til stede pr. atom thiazolidinsvovl. Egnede oxidatipnsmidler omfatter hydro-genperoxid, pereddikesyre, metaperiodsyre, monoperphthalsyre, m-chlor-perbenzoesyre og t-butylhypochlorit, idet den sidstnævnte fortrinsvis anvendes i blanding med en svag base, f.eks. pyridfn- Ef overskud af oxidationsmiddel kan føre til dannelse af 1,1-dioxid, 1-oxidet kan opnås på R- og/eller S-form.

Acylgruppen i 6-aminostiliingen for penicillansyresulfoxidet kan være en vilkårlig fra fermentering hidrørende acylgruppe, men bør fortrinsvis være rimeligt stabil under omlejringsbetingelserne. På grund af den særligt lette tilgængelighed af penicillin G og V foretrækkes det ifølge opfindelsen, at R i sulfoxidet betegner benzyl eller phenoxymethyl .

Omlejringstrinnet (B) foretages under katalytiske sure betingelser ved fortrinsvis at anvende polybasiske syrer, såsom ortho-phosphorsyre, der er partielt neutraliseret med basiske opløsningsmidler og mest hensigtsmæssig ved tilsætning af små mængder af et svagt basisk stof, såsom pyridin eller quinolin. Af bekvemmeligheds grunde er disse katalysatorer her beskrevet som komplekser eller salte, selv om det skal være underforstået, at udtrykket "kompleks" kan ombyttes 8 144095 med "salte". Endvidere skal det bemærkes, at saltet eller komplekset under reaktionsbetingelserne kan eksistere på en dissocieret form.

Ifølge et udførelseseksempel tilvejebringes der således en fremgangsmåde til fremstilling af 7-acylamido-3-methylceph-3-em-4-carboxylsyrer, som omfatter omlejring af et 6-acylamidopenicillan-syre-l-oxid i et svagt basisk organisk opløsningsmiddel, såsom dioxan eller diglyme i nærværelse af en katalysator omfattende en stærk syre alene eller i kombination med en nitrogenbase med en pKb-værdi på ikke mindre end 4. Katalysatoren er fortrinsvis afledt af en nitrogenbase og en syre, der danner salte eller komplekser, hvilket salt kan være dannet in situ i reaktionsblandingen. Syren bør fortrinsvis være en polybasisk syre, såsom en phosphorholdig syre.

Som phosphorholdig syre kan anvendes orthophosphorsyre, polyphos-phorsyre, pyrophosphorsyre eller phosphorsyrling eller en phosphonsyre. Phosphonsyren kan være en alifatisk, aralifatisk eller arylphosphon-syre; den alifatiske gruppe, aralifatiske gruppe eller arylgruppen for en sådan phosphonsyre kan være en carbonhydridgruppe (f.eks. en lavere alkyl-, phenyl lavere alkyl- eller phenylgruppe) eller en carbonhydridgruppe, der er substitueret med f.eks. et halogenatom eller en nitrogruppe. Eksempler på alifatiske phosphonsyrer omfatter de lavere alkyl-phosphonsyrer og substituerede (f.eks. halogen) lavere alkylphosphon-syrer, såsom methanphosphonsyre, ethanphosphonsyre, dichlormethanphos-phonsyre, trichlormethanphosphonsyre og iodmethanphosphonsyre. Eksempler på arylphosphonsyrer omfatter benzenphosphonsyrer og substituerede (f.eks. halogen eller nitro) benzenphosphonsyrer, f.eks. brombenzen-phosphonsyrer og nitro-benzenphosphonsyrer. Til udtrykket "en phosphorholdig syre" skal også medregnes anhydriderne af de ovenfor anførte syrer, f.eks. ^2^5·

Udtrykket "nitrogenbase" anvendes her som et bekvemt udtryk for et basisk stof, som indeholder nitrogen, selv om det kan indeholde andre heteroatomer, f.eks. oxygen. Det foretrækkes dog at anvende svagt basiske og organiske aminer. Baser, som kan anvendes, har en pKb-værdi for protonisering på ikke mindre end 4 (d.v.s. ved måling i vand ved 25°C). Basen kan være en polyfunktionel base med en nitrogenfunktion med en sådan pKb-værdi for det første protoniseringstrin.

Den organiske base kan være primær, sekundær eller tertiær; dog foretrækkes det at anvende svage tertiære organiske baser. Eksempler på sådanne tertiære organiske baser er de umættede heterocykliske baser, såsom pyridin, quinolin, isoquinolin, benzimidazol og homologe deraf, f.eks. de alkylsubstituerede pyridiner og quinoliner, såsom 9 144095 α-, β- og γ-picoliner og 2- og 4-methylquinoIiner. Andre substituerede heterocykliske baser, der kan anvendes, omfatter de med halogen (f.eks. chlor eller brom), acyl (f.eks. formyl eller acetyl), acylamido (f.eks. acetamido), cyano, carboxy, aldoximino og lignende substituerede.

Andre organiske baser, der kan anvendes omfatter anilin og kernesubstituerede aniliner, såsom halogenaniliner (f.eks, o-chloranilin, m-chloranilin og p-chloranilin); aniliner (f.eks. o-methylanilin og m-methylanilin); hydroxy- og (lavere)alkoxyaniliner (f.eks. o-methoxy-anilin og m-hydroxyanilin); nitroaniliner (f.eks, m-nitroanilin) og carboxyaniliner (f.eks. m-carboxyanilin), samt N-(lavere)alkylaniliner (f.eks. N-methylanilin) og N,N-di(lavere)alkylaniliner.

Foretrukne grupper af katalytiske systemer er sådanne, der opnås ved omsætning af en phosphorholdig syre med en nitrogenbase. Fordelagtige resultater er blevet opnået med fremgangsmåden ifølge opfindelsen, når der som katalysatorer er blevet anvendt salte af orthophosphorsyre. Ligeså fordelagtige resultater er dog blevet opnået, når katalysatoren er dannet in situ. Katalysatorsystemer opnås ved omsætning af praktisk taget molære ækvivalenter af en syre og en aromatisk heterocyklisk tertiær organisk nitrogenbase i et svagt basisk opløsningsmiddelsystem. Fordelagtige resultater er blevet opnået med fremgangsmåden ifølge opfindelsen, når der som katalysatorer er blevet anvendt komplekser af pyridin, quinolin, isoquinolin eller derivater deraf substitueret med lavere alkyl, halogen, acyl, acylamido, cyano, carboxy eller aldoximino.

Særligt foretrukne komplekser af nitrogenbaser er sådanne, der opnås ved omsætning af en phosphorholdig syre med en aromatisk heterocyklisk, tertiær organisk nitrogenbase. Fordelagtige resultater er blevet opnået med fremgangsmåden ifølge opfindelsen, når der anvendes salte af orthophosphorsyre eller en phosphonsyre med pyridin, quinolin, isoquinolin eller sådanne baser substitueret f.eks. med lavere alkyl, halogen, acyl, acylamido, cyanp, carboxy eller aldoximino. Værdifulde katalysatorer omfatter således pyridin; 2-methyl- og 4-methyl-pyridin; quinolin og isoquinolinsalte af orthophosphor-, methanphosphon-, ethan-phosphon-, iodmethanphosphon-, dichlormethanphosphon-, trichlormethan-phosphon-, brombenzenphosphon- og nitrobenzenphosphonsyrer.

Især foretrækkes det ifølge opfindelsen, at katalysatoren omfatter et kompleks dannet af phosphorsyre eller P2°5 °9 en nitrogenbase udvalgt fra pyridin eller quinolin.

Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte katalytiske system kan udformes ud fra sådanne mængder af syren og basen, at en ίο U4G95 eller flere af de sure funktioner partielt neutraliseres ved hjælp af basen og/eller opløsningsmidlet. I almindelighed anvendes mindre end den molære mængde nitrogenbase, således at katalysatoren foruden saltet også omfatter noget fri syre.

Det optimale forhold mellem syre og base i det katalytiske system afhænger af forskellige faktorer, herunder naturen af syren og basen, samt naturen af penicillansyresulfoxidet. Det optimale forhold kan bestemmes ved forudgående forsøg.

Et foretrukket katalytisk system til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er det, der er opnået ved omsætning af 1 mol pyridin og 2 mol orthophosphorsyre i dioxan.

Et andet foretrukket katalytisk system til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fås ud fra quinolin og orthophosphorsyre i et svagt basisk opløsningsmiddel (d.v.s. dioxan). Det sker ved omsætning af praktisk taget et molækvivalent quinolin og to molækvivalenter orthophosphorsyre.

Et andet foretrukket katalytisk system, der kan anvendes til trin (B) , er det, som fås ved kombinationen af °9 PY^idin i et svagt basisk opløsningsmiddel, f.eks. dioxan.

En særlig foretrukket katalysator omfatter ifølge opfindelsen et pyridin-di(phosphorsyre)-kompleks, som er til stede i et molært forhold på ca. 0,05 til ca. 0,5 mol pr. mol penicillinsulfoxid.

Trin (B) gennemføres i et svagt basisk organisk opløsningsmiddel for regulering af surhed, homogenitet og temperatur.

Sædvanligvis vil penicillansyresulfoxidet være i opløsning i det organiske opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet bør være i det væsentlige inert overfor det ved fremgangsmåden anvendte penicillansyresulfoxid og overfor den ved fremgangsmåden fremstillede 3-methylceph-3-em-4-carboxylsyre.

Opløsningsmidler, som kan anvendes, omfatter sådanne, der er beskrevet i U.S.A. patentskrift nr. 3.275.626 og andre publikationer med beskrivelser af omlejringsreaktionen. Særligt egnede opløsningsmidler omfatter dog ketoner, der koger fra 75-120°C (f.eks. 100-120°C), estere, der koger fra 75-140°C (f.eks. 100-130°C), dioxan og diethylenglycol-dimethylether (diglym). Illustrative eksempler på de ketoner og estere, som kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, er alifatiske ketoner og estere med passende kogepunkter, herunder ethylmethylketon, isobutylmethylketon, methyl-n-propylketon, n-propyl-acetat, n-butylacetat, isobutylacetat, sek.-butylacetat og diethyl- 11 144095 carbonat. Disse opløsningsmidler er i stand til at protoniseres af en stærk syre og betragtes som sådan som "svagt basiske organiske opløsningsmidler". Det mest foretrukne opløsningsmiddel er dioxan.

Tiden for opnåelse af optimale udbytter ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen varierer efter hvilket opløsningsmiddel og hvilken temperatur, der anvendes. Omlejringerne gennemføres hensigtsmæssigt ved det valgte opløsningsmiddels kogepunkt, og for de opløsningsmidlers vedkommende, som koger i den nedre del af de ovenfor anførte intervaller, kan der kræves tilsvarende længere reaktionstider, f.eks. indtil 48 timer, end for de opløsningsmidler, der koger ved højere temperaturer. F.eks. kræver omlejringer i dioxan i almindelighed tider fra 7 til 15 timer for opnåelse af optimale resultater, hvorimod de der udføres i methylisobutylketon i almindelighed kræver tider fra 1 til 8 timer. Udbytterne ved omlejringerne afhænger, men i mindre grad, af koncentrationen af katalysator i opløsningsmidlet, og tilsvarende længere reaktionstider kræves ved lavere katalysatorkoncentrationer.

Det foretrækkes især at anvende dioxan som orgabisk opløsningsmiddel, fordi penicillansyresulfoxider kan opløses i dette opløsningsmiddel i høj koncentration, og der er i almindelighed ikke noget fald i udbyttet ved forøgelse af koncentrationen indtil størrelsesordenen 35%.

Mængden af stærk syre, som anvendes ved omlejringen, bør i almindelighed ikke overstige 1,0 mol pr. mol penicillansyresulfoxid; i almindelighed foretrækkes det dog at anvende den i mængder på fra 0,05 til 0,5 mol pr. mol penicillansyresulfoxid.

Mængden af nitrogenholdig base, som anvendes ved omlejringen, bør i almindelighed ikke overstige 1,0 mol pr. mol penicillansyresulfoxid; det foretrækkes dog i almindelighed at anvende den i mængder på fra 0,025 til 0,25 mol pr. mol penicillansyresulfoxid.

Den egnede varighed for en given reaktion kan bestemmes ved undersøgelse af reaktionsopløsningen ved hjælp af en eller flere blandt følgende metoder: 1. Tyndtlagskromatografi, f.eks. på silicagel, udvikling med 3:1:1 n-butanol-eddikesyre-vand og syneliggørelse af pletterne ved behandling med en svovlsyre-spray.

2. Bestemmelse af rotationen efter passende fortynding af reaktionsblandingen med f.eks. chloroform.

3. Bestemmelse af det ultraviolette spektrum for en prøve af reaktionsblandingen, der er passende fortyndet med ethylalkohol. Denne bestemmelse kan ikke tages i brug, når der som reaktionsmedier anvendes ketoniske opløsningsmidler.

12 144095 4. NMR (kernemagnetisk resonans).

Selv om tilfredsstillende udbytter kan opnås ved at gennemføre reaktionen under normal tilbagesvaling, kan det være muligt at forbedre udbytterne ved indføring af et tørringsmiddel (f.eks. aluminium-oxid, calciumoxid, natriumhydroxid eller molekylsigter), der er inert i forhold til opløsningsmidlet i tilbagesvalingens returlinie for fjernelse af vand, som dannes under reaktionen. Alternativt kan vand dannet under reaktionen fjernes ved anvendelse af en fraktioneringskolonne, idet det dannede vand fjernes ved fraktioneret destillation.

Det skal endvidere bemærkes, at den omhandlede fremgangsmåde kan gennemføres ved forhøjede tryk. Herved kan lavere kogende opløsningsmidler anvendes ved temperaturer over deres kogepunktet. Hvis f.eks. omsætningen udføres i en lukket beholder, kan fremgangsmåden under anvendelse af tetrahydrofuran udføres ved 150°C, hvis dette ønskes, uanset at denne temperatur er over tetrahydrofurans tilbagesvalingstemperatur ved atmosfærisk tryk. Indenfor opfindelsens rammer falder således også de nævnte reaktionsbetingelser under anvendelse af forhøjede tryk.

Efter gennemførelse af reaktionen kan saltet fjernes enten før eller efter koncentrering af reaktionsblandingen. Såfremt reaktions-opløsningsmidlet er ublandbart med vand, kan komplekset fjernes ved en simpel udvaskning. Hvis reaktionsmediet derimod er blandbart med vand, er det med rensning for øje hensigtsmæssigt at fjerne reaktions-opløsningsmidlet (dette kan ske ved destillation under reduceret tryk), og dernæst rense remanensen ved en passende metode, f.eks. kromatogra-fering på silicagel, etc., eller udfældning ved saltdannelse, fraktioneret krystallisation, etc.

Det har vist sig, at den grad af omdannelse, som opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan være en sådan, at komplicerede rensningsmetoder kan undgås, og remanensen kan koncentreres til en opløsning og anvendes direkte i reaktionens næste trin uden isolering eller rensning, eller den kan isoleres og renses ved hjælp af de ovenfor fremhævede metoder.

Produktet kan ekstraheres over i et opløsningsmiddel og anvendes direkte til det følgende trin, eller kan om ønsket renses ved omkrystallisation fra et passende opløsningsmiddel.

Det har således overraskende vist sig, at det, uanset den kendte lære, er muligt og praktisk gennemførligt at omlejre penicillansyre-sulfoxidet til 3-methylceph-3-em-4-carboxylsyrer med minimal forekomst af decarboxylering. Denne opdagelse frembyder et utal af fordele frem for fremgangsmåden til omlejring af penicillansulfoxidestere, idet 13 144095 man undgår nødvendigheden af først at esterificere penicillansyren eller penicillansyresulfoxidet og efter omlejringen at deesterificere 3- methylceph-3-em-4-carboxylatesteren.

Efter omlejringen kan den i trin (B) dannede 7-acylamidoforbin-delse N-deacyleres til dannelse af en tilsvarende 7-aminoforbindelse og den sidstnævnte kan dernæst silyleres som beskrevet nedenfor og acyle-res med et passende acyleringsmiddel.

Metoder til N-deacylering af cephalosporinderivater med 7-acyl-amidogrupper er kendte, og en egnet fremgangsmåde omfatter behandling af en 7-acylamidoceph-3-em-4-carboxylsyresilylester med en imidhaloge-nid-dannende komponent, omdannelse af det således opnåede imidhaloge-nid til iminoetheren og dekomponering af den sidstnævnte. Estergruppen kan dernæst fraspaltes ved hydrolyse eller alkoholyse til dannelse af 4- carboxylsyren. Denne N-deacyleringsmetode er beskrevet mere detaljeret i belgisk patentskrift nr. 719.712 og i U.S.A. patentskrifter nr. 3.499.909 og 3.575.970. Britisk patentskrift nr. 1.227.014 omhandler en N-deacyleringsmetode, der ligner den i de ovennævnte litteratursteder omhandlede, bortset fra at andre 4-carboxylsyreestere, d.v.s. andet end silylestere, anvendes i 7-acylamidodesacetoxycephalosporin-udgangsmaterialet.

Dannelsen af silylesteren i trin (C) sker ved under vandfri betingelser at omsætte en silylforbindelse som defineret i trin (C) med 7-acylamidoforbindelsen eller et salt heraf, i et inert organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en syredeaktivørende tertiær amin.

Egnede inerte opløsningsmidler omfatter bl.a. methylenchlorid, dichlormethan, chloroform, tetrachlorethan, nitromethan, benzen og diethylether.

Egnede syredeaktiverende tertiære aminer omfatter bl.a. triethyl-amin, dimethylamin, quinolin, lutidin, pyridin, etc.. Mængden af syredeaktiverende amin, som anvendes, er fortrinsvis ækvivalent med ca.

75% af den totale syre, som udvikles under processen.

Eksempler på nogle egnede silylforbindelser til trin (C) er: trimethylchlorsilan, hexamethyldisilazan, triethylchlorsilan, methyl-trichlorsilan, dimethyldichlorsilan, triethylbromsilan, tri-n-propyl-chlorsilan, brommethyldimethylchlorsilan, tri-n-butylchlorsilan, methyl-diethylchlorsilan, dimethylethylchlorsilan, phenyldlmethylbromsilan, benzylmethylethylchlorsilan, phenylethylmethylchlørsilan, triphenyl-chlorsilan, triphenylfluorsilan, tri-o-tolyl-qhlorsilan, tri-p-dimethyl-aminophenylchlorsilan, N-ethyltriethylsilylamin, hexaethyldisilazan, triphenylsilylamin, tri-n-propylsilylamin, tetraethyldimethyldisilazan.

144095 14 tetramethyldiethyldisilazan, tetramethyldiphenyldisilazan, hexaphenyl-disilazan, hexa-p-tolyl-disilazan, etc.. Den samme virkning frembringes af hexa-alkylcyclotrisilazaner eller octa-alkylcyclotetrasilazaner.

Andre egnede silyleringsmidler er silylamider og silylureider, såsom trialkylsilylacetamid og et bis-trialkylsilylacetamid. De mest foretrukne silylforbindelser er trimethylchlorsilan og dimethyldichlor-silan.

Det i trin (D) fremstillede iminohalogenid er fortrinsvis et imino-chlorid eller -bromid/ der kan fremstilles ved omsætning af silyleste-ren for trin (C) med et overskud, f.eks. 2 eller flere mol pr. mol silylester, af et halogeneringsmiddel, såsom phosphorpentachlorid, phosphorpentabromid, phosphortribromid, phosphortrichlorid, oxalyl-chlorid, p-toluensulfonsyrehalogenid, phosphoroxychlorid, phosgen, etc. under vandfrie betingelser i et inert organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en syredeaktiverende tertiær amin ved temperaturer, der fortrinsvis er under 0°C og mest foretrukket ca. -20°C til ca. -60°C.

Iminoetheren i trin (E) dannes ved omsætning af iminohalogenidet, fortrinsvis under vandfrie betingelser, med en primær eller sekundær alkohol, fortrinsvis ved temperaturer under 0°C og mest foretrukket mellem -10°C og -70°C.

Eksempler på egnede alkoholer til dannelse af iminoethrene er 7 7 primære og sekundære alkoholer med den almene formel R OH, hvori R er udvalgt fra gruppen bestående af (A) (lavere)alkyl med 1-12 carbon-atomer, fortrinsvis med 1-3 carbonatomer, såsom methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, amylalkohol, decanol, etc.? (B) phenylalkyl med 1-7 alkylcarbonatomer, såsom benzylalkohol, 2-phenyl-ethanol-1, etc.; (C) cycloalkyl, såsom cyclohexylalkohol, etc; (D) hydroxyalkyl med 2-12 carbonatomer, fortrinsvis mindst 3 carbonatomer, såsom 1,6-hexandiol, etc.; (E) alkoxyalkyl med 3-12 carbonatomer, såsom 2-methoxyethanol, 2-isopropoxyethanol, 2-butoxyethanol, etc.; (F) aryloxyalkyl med 3-7 carbonatomer i den alifatiske kæde, såsom 2-p-chlorphenoxyethanol, etc.; (G) aralkoxyalkyl med 3-7 carbonatomer i den alifatiske kæde, såsom 2-(p-methoxybenzyloxy)-ethanol, etc.; (H) hydroxyalkoxyalkyl med 4-7 carbonatomer, såsom diglycol. Også blandinger af disse alkoholer er egnede til dannelse af iminoethrene.

Efter dannelse af iminoethrene skal iminobindingen brydes til dannelse af 7-aminodeacetoxycephalosporansyre (7-ADCA) eller som forklaret nedenfor et silyIderivat deraf. Denne proces udføres ved mild hydrolyse eller alkoholyse. Brugen af silylestrene simplificerer processen, da silylesteren hydrolyserer samtidig med spaltningen af iminobindingen, således at man undgår nødvendigheden af et separat trin til spaltning af 4-carboxylestrene.

15 U4095

Dannelsen af 7-ADCA ved hjælp af fremgangsmåden Ifølge opfindelsen er belyst i det følgende eksempel: 2,23 g af N-ethylpiperidinsaltet af N-phenacetyl~3-'-desacetoxy- 7-aminocephalosporansyre suspenderedes i 18 ml methylenchlorid, og efter tilsætning af 1,3 ml dimethylanilin tilsattes 1 ml trimethyl-chlorsilan til dannelse af den tilsvarende trimethylsilylester. Efter 1 times forløb afkøledes blandingen til -50°C, pg 1/1 g PCl^ tilsattes.

I 2 1/4 time holdtes temperaturen på -40°C og sænkedes dernæst til -65°C. En opløsning af 0,3 ml dimethylanilin og 12 ml butanol sattes til den afkølede blanding, og dernæst holdtes temperaturen i 2 1/4 time på -40°C. Reaktionsblandingen hældtes på en blanding af 35 ml vand og 17 ml methanol og bragtes på én gang til en pH-værdi på 3,5 ved hjælp af ammoniumbicarbonat. Efter ca. 20 timers henstand ved 5°C frafiltre-redes bundfaldet, udvaskedes med me th an o Isvand (1:1)/ metjiylenchlorid og acetone, samt tørredes til opnåelse af 0,936 g (92% udbytte) af desacetoxy-7-aminocephalosporansyre.

MonosilyIderivatet af 7-ADCA kan fremstilles ved omsætning af det under trin (F) dannede 7-ADCA med ca. et mol af en silylforbindel-se som defineret i trin (C) pr. mol 7-ADCA. Som eksempel kan 7-ADCA omsættes med ca. en ækvimolær mængde trimethylchlorsilan i et passende, vandfrit, inert, organisk opløsningsmiddel, i nærværelse af triethyl-amin til dannelse af det monosilylerede derivat med formlen H2N—I-fS") /-CH3 COOSi (CH3)3

Alternativt kan denne monosilylerede 7-ADCA fremstilles ved at gennemføre iminospaltningsreaktionen i trin (F) i nærværelse af i det mindste ca. ét molært overskud af en silylforbindelse som defineret i trin (C). Ved denne fremgangsmåde kan det ønskede monosilylderivat fremstilles uden nødvendigheden af først at isolere 7-ADCA.

Endnu en fremgangsmåde til fremstilling af monosilyleret 7-ADCA indebærer, at iminoetherderivatet i trin (F) underkastes alkoholysen og termisk spaltning i nærværelse af mindst ca. ét molært overskud 144095 16 af en silylforbindelse, som defineret i trin (C). Denne metode tillader også, at monosily1derivatet kan dannes uden først at fremstille og isolere 7-ADCA.

Disilylderivatet af 7-ADCA kan fremstilles analogt med de ovenfor diskuterede metoder til fremstilling af monosilyleret 7-ADCA. Den under trin (F) dannede 7-ADCA kan således omsættes med mindst ca. ét dobbelt molært overskud af en silylforbindelse som defineret i trin (C) under de samme reaktionsbetingelser som omhandlet ovenfor i forbindelse med trin (C) og i forbindelse med fremstilling af monosilyleret 7-ADCA, d.v.s. i et i det væsentlige vandfrit inert organisk opløsningsmiddel og i nærværelse af en syredeaktiverende tertiær amin. Som eksempel kan 7-ADCA omsættes med trimethylchlorsilan i methylen-chlorid i nærværelse af triethylamin og i et forhold på ca. to mol trimethylchlorsilan pr, mol 7-ADCA til dannelse af den disilylerede 7-ADCA med formlen

Si (CH,) , 3 3 η-n———r >-—ch3

0 T

COOSi (CH3)3

Alternativt kan iminospaltningsreaktionstrinnet (F) gennemføres i nærværelse af mindst ca. dobbelt molært overskud af en silylforbindelse som defineret i trin (C) til dannelse af det disilylerede 7-ADCA-derivat. Denne metode tillader dannelse af det ønskede disilyl-derivat uden nødvendigheden af først at danne og isolere 7-ADCA.

Endnu en metode til fremstilling af disilyleret 7-ADCA medfører, at iminoetherderivatet i trin (F) underkastes alkoholyse og termisk spaltning i nærværelse af mindst ca. et dobbelt molært overskud af en silylforbindelse, som defineret i trin (C). Denne metode tillader også fremstilling af det ønskede disilylderivat uden nødvendigheden af først at isolere 7-ADCA.

Enten den mono- eller disilylerede 7-ADCA eller et N-beskyttet derivat deraf kan dernæst N-acyleres med phenylglycylchlorid,hydro-chlorid til dannelse af silyleret cephalexin. Alle silylgrupper, det er til stede efter acyleringsreaktionen, fjernes dernæst på konventionel måde, f.eks. ved hydrolyse eller alkoholyse til dannelse af det ønskede cephalexinslutprodukt.

Belgisk patentskrift nr. 737.761 omhandler N-acylering med konven- 17 U4095 tionelle acyleringsmidler af mono- eller disilyleret 7-ADCA, som er blevet fremstillet ved en anden og mere kompliceret metode. Ingen af de her omhandlede, hidtil ukendte fremgangsmåder til fremstilling af monosilyleret eller disilyleret 7-ADCA er åbenbaret i dette patentskrift, og der er heller ikke omhandlet det nye og værdifulde chlorid, hydrochlorid-acyleringstrin. Britisk patentskrift nr. 1.227.014 beskriver N-acylering af 7-ADCA-estere, men kun 2,2,2-trichlorethyl-, benzyloxymethyl-, t-butyl-, p-methoxy-, 3,5-dimethoxybenzyl- og p-methoxybenzylestrene anvendes ved denne fremgangsmåde.

Selv om et hvilket som helst af de phenylglycinderivater, som sædvanligvis anvendes til acylering af 6-APA eller 7-ACA eller derivater deraf, kan anvendes til acylering af den omhandlede mono- eller disi-lylerede 7-ADCA, anvendes her phenylglycylchlorid,hydrochlorid som acyleringsmiddel. Acyleringstrinnet (H) i fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er et hidtil ukendt trin, eftersom der ikke findes kendt teknik, der åbenbarer acylering af sllyleret 7-ADCA med syrehalogenid, hydrohalogenid-acyleringsmidler. Anvendelsen af den her omhandlede særlige acyleringsproces fører til højere udbytter end anvendelsen af konventionelle acyleringsmidler.

De til acyleringsreaktionen anvendelige opløsningsmidler er velkendte for fagmanden og omfatter inerte, ikke-vandige, organiske opløsningsmidler, såsom tetrahydrofuran, dimethylformamid, methylenchlorid, ethylenchlorid og acetonitril.

Det foretrukne temperaturinterval for acyleringstrinnet er fra ca. -20°C til ca. +70°C. Temperaturen er dog ikke kritisk, og temperaturer, som er højere eller lavere end de, der ligger indenfor de foretrukne grænser, kan anvendes.

Selv om en vis omsætning vil finde sted, uanset hvilket molært forhold der anvendes mellem reaktanterne, foretrækkes det for opnåelse af de største udbytter at anvende et molært overskud af acyleringsmidler.

Den i trin (H) dannede cephalexinsilylester kan behandles ved hydrolyse eller alkoholyse til fraspaltning af de funktionelle sily-grupper og til dannelse af det ønskede cephalexinslutprodukt. En foretrukket silylspaltningsmetode består i at behandle produktet fra trin (H) med methanol eller en blanding af methanol og vand.

Cephalexin fremstillet i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse kan om ønsket omdannes på i og for sig kendt måde til et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

18 144095

Eksempel 1

Fremstilling af 7-(phenoxyacetamido)desacetoxycephalosporansyre (2) ved omlejring af penicillin V syresulfoxid (1).

Pyridin-di(phosphorsyre)-komplekset (PDPA) fremstilledes på følgende måde: Pyridin (7,9 g, 0,10 mol) sattes portionsvis til en omrørt og isafkølet opløsning af 85% orthophosphorsyre (23,0 g, 0,20 mol) i 100 ml tetrahydrofuran. Det hvide, faste bundfald opsamledes ved filtrering, udvaskedes med THF og ether og tørredes i vakuum over ^2^5' udbytte: 25,4 g (92%).

En blanding af penicillin V sulfoxid (18,3 g, 0,050 mol), PDPA (1,38 g, 0,005 mol) og vandfri dioxan (300 ml) opvarmedes under tilbagesvaling (oliebad) i 8 timer. Den tilbagesvalende dioxan førtes igennem Linde 4A molekylsigter (^100 g) i et Soxhlet-apparat, før den returneredes til kolben. Opløsningsmidlet fjernedes under reduceret tryk, og remanensen behandledes med en blanding af ethylacetat (200 ml) og vand (50 ml). Ethylacetatlaget ekstraheredes med IN vandig natriumbi-carbonat (60 ml). Bicarbonatekstrakten afkøledes og gjordes sur med fortyndet saltsyre. Det halvfaste bundfald ekstraheredes over i ethylacetat (125 ml). Denne opløsning tørredes (MgSO^) og koncentreredes til tørhed, hvilket gav 14,0 g af et gult fast skum. Ved n.m.r.-spektroskop! under anvendelse af o-toluinsyre som international standard, skønnedes mængden af det ønskede produkt til 6,30 g (36%). Til en kold opløsning af det rå produkt i 25 ml methanol sattes dibenzylamin (7,9 g, 0,040 mol). Efter tilsætning af nogle podekrystaller, udkrystalliserede dibenzylaminsaltet af 2 let. Efter afkøling natten over ved -15°, opsamledes det faste stof ved filtrering og udvaskedes successivt med kold methanol og ether. Der opnåedes 7,5 g (28%) af et hvidt, luftigt, fast stof, smeltepunkt 135-136° (dek.). Det infrarøde spektrum for dette salt faldt sammen med det for dibenzylaminsaltet af autentisk 2 (smeltepunkt 141-142° (dek.) efter omkrystallisation fra methanol).

Dibenzylaminsaltet rystedes kort med 75 ml ethylacetat og 30 ml 1 N saltsyre. Dibenzylamin,hydrochlorid udkrystalliserede fra denne blanding og opsamledes ved filtrering og tørredes (2,5 g, 78%). Ethylacetatlaget tørredes (MgSO^) og koncentreredes til et volumen på ca.

20 ml. Et hvidt fast stof udkrystalliserede let og opsamledes ved filtrering efter afkøling, udbytte 4,1 g (24%), smeltepunkt 173-175° (dek.), Nujol 3450 (NH)f 1760 (β-lactamcarbonyl), 1730 (amidcarbonyl) og H13.X -j 1670 cm (carbonyl). Det infrarøde spektrum og n.m.r.-spektret faldt sammen med de tilsvarende spektre for en autentisk prøve af 2, smelte- 19 1-44096 punkt 177-178° (dek.) fremstillet ud fra phenoxyacetylchlorid og 7-aminodesacetoxycephalosporansyre.

Eksempel 2

Omlejring af penicillin V syresulfoxid (1) til 7-(phenoxyacetamido)-desacetoxycephalosporansyre (2) under forskellige betingelser.

Det væsentlige af eksempel 1 gentoges under anvendelse af varierende betingelser, såsom 1) forskellige mængdeforhold mellem sulfoxid og sur katalysator; 2) forskellige opløsningsmidler; 3) forskellige reaktionstider; 4) med eller uden et tørringsmiddel; og 5) forskellige reaktionstemperaturer til opnåelse af de nedenfor gengivne resultater: 144095 20

<U

p c <U (U -—- P P ·

dl P

η B w ^ r~ r~

O O > Η »H rH

ω tn P

h ~ a: g in B3

cm 2 P

4j on in in <u id * td p in <n incø<7irHinr--r^r'~tn^dlcoiHfn ci n h tn to en O) οι H i—li—li—I i—I CM i—ii—i i—li—i CM r* dP <—I Π3 Ό og •h <u in 'S.

X PH

o p Ή > O ^ o>p? in D -h S 1/1 r j p7j % ·> d) ^ .Henint'-cocM^PrHrH'd'cMincn mmm r» o m

,¾ id i—! CM iHrHrHCMiHCMCMCMCMrHiH H CM H CM

G P P

•Η -Η P

-H > ^

rH •H

O I

«Η W

c c Φ o „

Qj ·γΗ (U Φ Φ 4j ro roiHCNin^inro^fomLnfOin n ro co «1 'S Ti

Φ -H

tJi (¾ -P

c

•H

p I P

-1-1 in G

d) C P 1 ι-H O ιβ ffl bl B -H P tn G \ o pomp ____—-----p X Dt Λ r-H Ό id E ri id d) d) d) -h > > (¾ P P in ω p i >i w tn σι C c

Id -H

P S H 0 SS

o tn <b co m , id o, -sndx w κ w x in ΗΌΟ raoao o ft -ri -H g -jj y dj r—I OSo = = = = = = = = gO = SO = = = = = =

Id

C

ft I

d) W

O O'

>i C H

X -ri ω O P Ό · .

P P Ό r-t _\ d) ·& -H O _________"— 7

O H B S

id in d) P _ O o <-* + o mp =? p>tn — ^ b o — O ^

O Id *H O CM»—Ir—IrPr-IrHt—Ir—Ir—IrHr—IrHr-1r—ICMi—Ir—lOPOl·—ICMl-I

d3 m > - —·- - in ** m * in ** •h o oooooooooooooo ooE-ioæoæo B rH ftj “ ~r ididr—i O····

p P O ft A A S A P P P P

d) idBQ 9 Q E-ι Q >i >i >i >i O « ~ Q = = = = = = = = = g= = = S S ft ft ft ft id 5? h

o O rH o O O O O O

CJ S Η rrrrsssLDrrHrsrs ΙΠ «Η 2 «Η - <D M-! B g <d ft T i ,·

r~ -HP

p α ω ft p r—i cM<nrrinvoi>cDcTiOrHCMcn^),in co r* oo en o

(/) (d rH r—I i—I rH rH »—I rH rH rH rH CM

X d)

H S

144095 21 0) •u c <D Φ U H · •S g S, S , i S , i s

WWW W — X

B

— o

Jj N II ϊ S iw 4J ZCVH in in in in in in in in t! "*2—.wmroæcNl l οσι^σΐ’ηΐΓ'ίοιτι^οΓ'-ιηίΝ^'.-ιιη O <#> CU CM S ” CN HHCNHNCNCN.-l.-lcNrWnl-l-t^^

ιμ r-} X

— 0) O U

4J WOt T3 JJ H ^ •H >i κ h O *Ό 4J *-n ϋ3 3 ·? S «η “1 “1 2 3« 3 S 3 S ° °

> W M

-W Μ-l C > —

•H

«—I

r-1 I

-w w .2 § “i S +j co cd oo cd u· Γ" cN^æifiDroco.-HrHiNiN.Hr-i.-irH.-i a -¾ _ <o το iw w -w

nj K -P

tn i c i w (d •w w D >

-n 0«S « tn 000°°° O

9 -2 2» Did ininomooooo S u ω m ^ « -5 77777777 7, o Ϊ & 3 c 3 ΐ ooinominininin 2 8 3-5 -n > " " O ^ «Ό (¾ Jj 4J ri Jj (I) : = S = = S r-lr-li-ir-ir-t'-t'-lr-if-l

<D

> (1) U) u tn

>, C U

W *H e d c -w c d b id w tu <d k* w ·& Ό x * O H H O o 21

O

rH

id i

c W I

0, Di i-HQ

u .5 ω £ <u c C c d^d r, 2¾. αιοοοοωοοαιοοωοαι v WO-H , ri tu DirMfMCVCVDlCNrMDinl fVDl rMDi o Si o —-^ o-w DuuuuduudODdud

2 H S S E W = -W 1¾ ft < < -H < < -H < O, -H < -H

O)

U

id P —. —.

w ID +j > —1 —1 - t) Id ·Η - ' o — w > o o w o o >1* '-i-' w .

Ό i—i m ir d d id •h « h < < O m <u ω < a jJOOjftftODiDiOi S idØQQfntMdda ....

4-> ftftWAi-w-wA = = = = = = = = = = -- -- - <U .

u r^ >, o-ioooofMoo ooooogogo ogoooo 5^ g —i in —i m m -i —iin—i in in -Η —i .—i ·—t m .—i i .—i .—i .—i 0 ΊΊ d S <d <u .d a i · ^ -w w 1 u d ^ q. jj H tN m ir m io t- οοσιΟ-πηιηττιηωΓ'ωσιΟ^Γ.ι w d oa in cm r\i cn m cn cNCNrnmmfnmmrommmu'U'H' X 0)

W S

144095 22 o -Μ 3 ω αι — μ μ · m

αι +J

-i Β αι <χ> Ο ο >ι (/1 W Η η ^ λ; JJ β Λ Ο 01 Ν II) ΪΠ +j a Μ Ή 4-> CN4-> m ^ iS Λ S —' 'id men ro r-ι ιη <ο ο m ro ο --) οι cm θ' —- βΡ ® CM01 CM ι—I —) “· Ή Μ ό αι ο ο -.-) -Ρ 0) Ό.

X -U Η -S

ο > ή h --) cg +J — 3 D DI g ,- 01 ·Η S “i ΐ“Η *Ζ * j> Q) η ο lo cm m cm ocoio vd lo cm cm ^ (tf CM H i—l H r-1 Η Γ-Ι c u u

•H -H M-J

f—l £> ^

H

•r4

o I

-ri <n C C Ό οι o m cm +1 omio-^ ra -o- n cm 10-3--0--3-0 oomoco

iw x h h H

id n) >0 (U -rl

td cd -P

3

•H

P I P

•η 01 P

® C -P I I

r—i oidofflCo Ottitn 5 -ri ί m O' c o O' 3

0 3J Ο) -3- Id -P iH(d-H

a: a i Λ h i -9 d -d id g ο H id inHid a) 1) 0 d1 ρ > Ο -P > > PS .p --) B 01 r s = = sHBuisssss sss m p i >1 « 01 tn c 3 id -p

P 3 H S 3 G

o oi ai >1 id ,, ra

a ·& Ό --) X MX

«1 i-lfl (S' Q 6jtiMO

O a -P -P *P -¾ dS Pj id r—| Ο ε Ό Ό = = = = = a Em 2 Ό = = = rsr id

Jd a i a) in i i i i i, O O' -P -P -P -P --1,

>1 3--1 >, Ρ >i P >i p >i Ρ __ >1 H

5? - -P 0) £<D3Ail>A!ll).£mC3 3 C ^ m i « ο p-dOtD-Paiai-Pai-pai-Paiaiai αι ο ο ο αι .ρ 4J p -d (MPtUtJlHD'-HBli-Itl' dl O & O' W O W -P O' ai ·& -p o o -p 3 o -p o -p o -p 3 3 3 G*? co d o -p u B B tf g tn -ri Sin Sin Sin -ρ ·ρ -h -hScbuSoisss id m u -—, Π3 -3- -d O - n I CM as J* ° *- +J>0 -p O <o - O a 3

o id -p a id O O

-d οι > to X o w ^ 01

H >,y B O CM'S. too « to Q O

s Hfflld -3- CN aiOCN DdPLltN'UPLi 3 id r-i < . O O · ρ -Z ϊ <( < < < < 4 ϋ imjmZ^t) pi 4J p O a P a H P >, Ρ I Z a a a a a a ^ EC ΪΒ pate ® idSQ>i to cm >, ol >ι O I Q Q QQQQZcoZP i im 0 K- o, ρ, b k a a a a a a a a a ό. ό,ηγμ id 6 Ή Ο Ο--) c ε 01 Ή ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο £ί g id i—) i—i in -—! r—I Η HH--I *—I ·—ί »—) -—I -—I --Ί--ΙΗ 3 I I · -H S-l P 3 a+jn-a- in m c- cd ctioh cn n ^ in vo r^moi wd'd’-d* TT'd’ ^ ^min ininininm in in in x. ai ρα ε 23 144096 <u "3 u c 'ri

(DO)-' S

MM. _ S

0J +J O CO S

ή E in « ^ ϋ ,, 3 S S & I s s H ' **i G *2

<D 1-1 S

^~s ε 3

jj e -^4 S-l *—I

<d O ^ j{ ** S N “I ο,ίσάβ H tw JJ cn intn W-Mqjaj

Π (ti φ 4J - ·* ^EO'C

IW M — rM^ O’ 00 n *· o <umc C

^ 3 B^S ^ ^ ^ æ 21¾ & 3 JS 8¾ H M § * rf Ij H S Id M i I Φ g r M « λ h ιΰ jo -M 4J m

H S u ^ C 4J

'ΐΐ'ϋΓτίΟί yi ω O o

• -| “. S S S3 . S

» i. a s s ss ! ?! s s

•S -Η ϋ > AU O B

β > ~ 5 5m .

.j id o

π I M ~ CM B

-Η ώ o Ό <U ^ h 3 d JJ -ri rJ O «c

So id x <u -π

g, 3 in o Ό M J

+j in oo oo rococo >. ή, [d _ n, T, ri Η Μ ϊ> (ti 73 το Id β Id m S3 +i n > g ^

tr B 4J id O

2 a; r-j ~ in jj 5 O μ ω

U I M JJ Ε Φ ' M

r-, m3 c g jj in φ <U CJJICn 3 H O Id 0) G i ,· 5 ,, "i S -rj M 01 -M 5 S "3 ti ’m o jj « uh >Q,iSS;ii A3 & Λ ^ S h. H S 3 Ό ldSrH> ω φ Φ -h in ·* > -r* Ό

> « jj ft s s 5 = = ft) t\i A< M

P Λ-HC-. i—I N ft) φ Φ

a, O < -I Q< M

Hl a ·* O Μ A! ί; οι < b a ·η w σι H rr φ 3d * « Μ — 3 -H O 0) ~ -d 3 β M β rJ C Po? O ·* C M M-l 5¾ οιΌ,ισχ » ·η ti c Rc in i—i no o Aijr-jJJid , Q æ o &·η·μ φ'-^τΙφχ ti ® 3 O S Ό r r rH-HUlO id in

td UbU- - - ftMBJJ-M β JJ H

2 ΕΦίηΜΌ 0<d ο,ι 0 -Μ O’ O Λ C ' ω In i i j< o> e Λ « o< o oi O O’ r-l Μ Η M 1 ‘H T1 ti Son1 S. β r-| >, φ >, Φ ~ 0) M - ^ O O. 0.

X ·Η Φ Ai JJ JJ β C φ >—I H tn c .β tn ,

o Μ Ό Φ θ’ Φ O' O Φ O 2, it π η ?> > Δ 3t ? 4J

JJ Μ Ό r-J -r| r-J -ri « θ’« O’ >, Μ V U > V Γ1 -g Μ φ Ό -η ο ω ο w ο βο β ιη α> ^ £ 2 g Η Β a 2 C ·Η < -Μ ο *0 Μ Φ ^ g ~ 5 >. § 2 - £ΕΌ>·ΜΜφφ£Ί-ι

S Μ ~ β aCCCOMpJJH

.§ Ο·' ·Η ΐηΌ«ιΰφ.Μ-Ι>,ΜφΟ 3 ϋ>α ν - ^,-) οφ Br-iotnOEm π β.Η.Η d C β Ο Γ|ΗΦΜ·ΗΦχ;ΜηΗΜβ

|§ »> ri dir! d'ri d'rl <f Di OOMOSoidOO

•rJ >,A!OOr-lOrJOr-lO-rJO Ο’φΌΜίΗ'Τί 3, S H| OH Od Oft OA 3Pi _ dF'TCQ,a3fri{no s ajrH -Η π c n c m c nn*ro< TdHjJ.riinSrHM^o o

JJ JOOttæ-rlB-rlB-MBOXOi I φ|0βΑ:ΐη>ιΟΒνΗ JJ

Φ idSi<NDMD«d«lfllNQ 11 3¾ I p

0 ώ σ σ' θ' Pi -Μ β Id s cj-iqi-heoiK

2 *.ni u u τοφοι^φ-ηφ — β3ι>ι 2 -H B Oj Dl JJ M B -ri ·Μ ·Η B ft g1 ^1 μ .ri U ? υ n rj d τι β 3 — 8 g- &«i'. -SSiitiTJeee 5 8¾ S S 3 S 3 § .. s , d ,1 ί & ΐ d 5 % - g^-§3dSo-dBS'd-d 1 I · Q *H ·* Φ Ci S >1 0 **4 >i

fi. CUHCnoQHEnftSQOitW

u c 0

Qj4JO H CN ro ^ · · · · , ' i? β VO <D vD vD vD vD ίΟΧί ϋΌΐ)^ Μ Φ w a 144095 24

Eksempel 3

Omlejring af (1) til dibenzylaminsalt af (2)

En blanding af penicillin V sulfoxid (18,3 g, 0,05 mol) og (2,84 g, 0,02 mol) omrørtes med dioxan (300 ml) og opvarmedes på oliebad under tilbagesvaling i 8 timer. Reaktionsblandingen filtreredes dernæst, og det faste stof udvaskedes med dioxan. De forenede filtrater koncentreredes, og remanensen opsamledes i ethylacetat (100 ml) og udvaskedes med vand (2 x 50 ml). Efter tørring over MgSO^ fjernedes opløsningsmidlet, og der opnåedes 15,3 g af et gullig-brunt skum. En prøve blandet med o-toluensyre analyseredes ved n.m.r.-spektroskop! og antydede et udbytte på 22% af 2. Det rå 2 omdannedes dernæst til det rene dibenzylaminsalt af 2 på følgende måde. Skummet (14,8 g) opløstes i methanol (35 ml), og dibenzylamin (7,9 g, 0,04 mol) tilsattes. Efter afkøling natten over ved -10°C frafiltreredes det resulterende bundfald, udvaskedes med en smule kold methanol og tørredes til et udbytte på 5,8 g (22%) af et lysfarvet fast stof, smeltepunkt 135-136°C (dek.). Det faste stof identificeredes som dibenzyl-aminsaltet af 7-(phenoxyacetamido)desacetoxycephalosporansyre.

Eksempel 4

Omlejring af (1) til (2)

En blanding af penicillin V sulfoxid (18,3 g, 0,050 mol), PDPA (1,38 g, 0,005 mol) og bis(2-methoxyethyl)ether (diglym; 300 ml) omrørtes ved 110-115° i 2 timer. Reaktionsblandingen oparbejdedes som i eksperiment 3 til opnåelse af 4,75 g (17%) af dibenzylaminsaltet, smeltepunkt 130-134° (dek.), hvorfra 1,75 g (10%) 7-(phenoxyacetamido)-desacetoxycephalosporansyre, smeltepunkt 168-170° (dek.), isoleredes.

Eksempel 5

Omlejring af (1) til (2)

En blanding af penicillin V sulfoxid (18,3 g, 0,050 mol) 85% orthophosphorsyre (0,49 g, 0,0043 mol) og dioxan (300 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 16 timer. Reaktionsblandingen oparbejdedes som i eksperiment 3 til opnåelse af 4,0 g (15%) af dibenzylaminsaltet, smeltepunkt 130-132° (dek.), hvorfra 1,13 g (6,5%) 7-(phenoxyacetamido) -desacetoxycephalosporansyre, smeltepunkt 172-173° (dek.) isoleredes .

25 1U095

Eksempel 6

Omlejring af (1) til (2)

En blanding af penicillin V sulfoxid (18,3 g, 0,050 mol), quino-lin (0,65 g, 0,0050 mol), 85% orthophosphorsyre (0,98 g, 0,0085 mol) og dioxan (300 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 8 timer. Reaktionsblandingen oparbejdedes som i eksperiment 3 til dannelse af 6,3 g (23%) af dibenzylaminsaltet, smeltepunkt 135-136° (dek.), hvorfra 3,5 g (20%) 7-(phenoxyacetamido)desacetoxycephalosporansyre, smeltepunkt 174-175° (dek.) isoleredes.

Eksempel 7

Omle.jring af penicillin V syresulfoxid til 7-(phenoxyacetamido)desacetoxycephalosporansyre P205 (123,0 g, 0,866 mol) sættes til 5,0 liter tør dioxan og dernæst tilsættes 47,0 ml (2,60 mol) deioniseret vand og 27,4 ml pyri-din. Opslæmningen omrøres og bringes til tilbagesvaling. Til den til-bagesvalende opslæmning sættes en dioxanopløsning af 1000 g (2,60 mol) penicillin V sulfoxidmonohydrat i 10 liter dioxan, kontinuert ved konstant hastighed, så det tager 8 timer. Da reaktionen er afsluttet (ved T.L.C.), afkøles opslæmningen til 30-50° og filtreres dernæst og udvaskes med dioxan til at fuldstændiggøre overføringen af materialer. Filtratet of vaskevæskerne forenes, og rumfanget reduceres under vakuum til fjernelse af det meste af dioxanen. 10,0 liter methylen-chlorid (MeCl2) sættes til olien, og opløsningen omrøres. 15 liter deioniseret vand sættes til MeCl2~opløsningen, og faserne omrøres grundigt. pH-værdien bør indstilles på 1,8 med HC1. Faserne skilles, og vandfasen kastes bort. Den MeCl2_rige fase omrøres, og 15,0 liter deioniseret vand tilsættes. 460 g (5,5 mol) NaHC03 sættes til den omrørte blanding. pH-værdien indstilles på 8,3-8,4 med 10% NaOH, og faserne omrøres i 15-20 minutter (20°C), og MeCl2-fasen kastes bort.

Den vandige fase omrøres, og 10,0 liter ny MeCl2 tilsættes, og pH-vær-dien indstilles på 1,8 med 6N HC1. Faserne omrøres i 15 minutter, og det MeCl2-rige lag fraskilles og opbevares. En anden ekstraktion på den vandige fase udføres med 5 liter MeCl2· De forenede, afvandede MeCl2-faser tørres. MeCl2-opløsningen befries for MeCl2 ved vakuumdestillation over i et glas. Udbyttet er 400 g af en forbindelse analyseret ved IR, NMR og iodometrisk undersøgelse som ren 7-(phenoxyacetamido) desacetoxycephalosporansyre.

144095 26

Eksempel 8

Omlejring af penicillin V syresulfoxid til 7-(phenoxyacetamido)-desacetoxycephalosporansyre/ dibenzylaminsalt

Penicillin V sulfoxid (18,3 g, 0,05 mol), pyridin (0,40 g, 0,005 mol) og orthophosphorsyre (3 g af en 85% opløsning, 0,026 mol) i vandfri dioxan (300 ml) omrørtes og opvarmedes under tilbagesvaling i 6 timer på oliebad ved ca. 135°. Dernæst fjernedes opløsningsmidlet, ethylacetat (100 ml) sattes til remanensen, og opløsningen udvaskedes med vand (2 x 50 ml). Det organiske lag tørredes over MgSO^, og opløsningsmidlet fjernedes, hvorved 17 g af et gullig-brunt skum opnåedes. Skummet opløstes i methanol (35 ml) og dibenzylamin (7,9 g, 0,040 mol) tilsattes, og den resulterende blanding afkøledes 1 time ved -10 til -15°. Det resulterende bundfald frafiltreredes, udvaskedes med kold methanol og tørredes, hvorved der opnåedes 7,6 g (28,2%) af et lyst tanfarvet fast stof, smeltepunkt 133-135° dek..

Eksempel 9

Fremstilling af 7-aminodeacetoxycephalosporansyre (7-amino-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylsyre) (3) ud fra 7-(phenoxyacetamido)-desacetoxy-cephalosporansyre (7-phenoxyacetamido)-3-methylceph-3-em-4-carboxyl-syre) (2)

En opløsning af trimethylchlorsilan (0,65 g, 6,0 mmol) i 5 ml CH2CI2 sattes dråbevis i løbet af 3,5 minutter til en omrørt blanding af 2 (1,74 g, 5,0 mmol), trimethylamin (0,50 g, 5,0 mmol) og N,N-dimethylanilin (1,2 g, 10,0 mmol) i 30 ml CI^C^ ved stuetemperatur under omrøring. Blandingen omrørtes yderligere 30 minutter, og dernæst afkøledes til -55°C. Phosphorpentachlorid (1,15 g, 5,5 mmol) tilsattes, og temperaturen holdtes på -40° under omrøring i 2 timer, hvorefter der igen afkøledes til 60°C, og 15 ml methylalkohol og 0,3 g dimethyl-anilin tilsattes hurtigt på 3 minutter (temperaturen steg til -50°C). Den resulterende blanding omrørtes ved -40° ± 4°C i 2 timer og hældtes på en iskold blanding af vand (25 ml) og methanol (12 ml) under omrøring. Den omrørte blandings pH-værdi indstilledes på 3,5 (fra starten 1) med ammoniumcarbonat. Blandingen afkøledes i køleskab i 18 timer, og det faste bundfald opsamledes ved filtrering. Det faste stof udvaskedes med - 15 ml portioner isvand (2 gange), methanol (2 gange) og ether.

Det faste stof tørredes i vakuum over P2°5 u^bytte på 0,83 g (78%) af et hvidt krystallinsk stof, der bestemtes at være identisk med autentisk 3.

27 144095

Eksempel 10

Acylering af disllyleret 7-ADCA til fremstilling af cephalexin

Trimethylchlorsilan (2,28 g, 0,021 mol) i methylenchlorid (5 ml) sættes til en omrørt, kold blanding af 7-ADCA (2,14 g, 0,01 mol), tri-ethylamin (2,02 g, 0,02 mol) og N,N-dimethylanilin (1,34 g, 0,011 mol) i methylenchlorid (25 ml) således, at reaktionens temperatur holder sig under 10°C. Efter 2 timer ved 5-10°C afkøles blandingen til 0°C og phenylglycylchlorid, HC1 (2,16 g, 0,0105 mol) tilsættes portionsvis. Omrøring ved 0 - 5°C fortsættes 2 timer, methanol (1,6 g, 0,05 mol) tilsættes dråbevis, og efter 15 minutters forløb koncentreres blandingen til tørhed. Det resulterende hvide stof (9,3 g) omrørtes med koldt vand (20 ml). Opløsningens pH-værdi indstilles på 4,5 med koncentreret ammoniak, og blandingen henstår ved 0° i 3 timer og filtreres. Det faste stof udvaskes med isvand, acetone og ether og tørres i vakuum over P2°5" ^ægt 2,3 g (66%), smeltepunkt 165-167° dek., [a]^ + 128,8° (c, 1,56 i AcOH); [a]jJ5 + 118,2° (c, 1,54 i 1N-HC1). IR og NMR bekræfter, at forbindelsen er i det væsentlige ren cephalexin.

Eksempel 11

Fremstilling af di(trimethylsilyl)-7-aminodeacetoxycephalosporansyre

Trimethylchlorsilan (2,5 g, 0,022 mol) i tør methylenchlorid (5 ml) sattes langsomt til en omrørt, kold (idbad) blanding af 7-ADCA (2,14 g, 0,01 mol) og triethylamin (2,22 g, 0,022 mol) i tør methylenchlorid (25 ml) med en sådan hastighed, at reaktionsblandingens temperatur holdtes under 10°C. Da tilsætningen er ovre, opretholdes omrøringen ved 5 - 10°C i 2 timer yderligere, og reaktionsblandingen koncentreres under vakuum. n-Hexan (30 ml) sattes til remanensen, og blandingen omrørtes og filtreredes. Filtratet koncentreredes under reduceret tryk og gav 3,1 g (88%) af en olie, der størknede ved skrabning. Det faste stof opløstes i den mindst mulige mængde hexan og afkøledes, hvorved der dannedes silkeagtige, hvide krystaller. En del centrifugeredes, og det faste stof viste sig at have et smeltepunkt på 64-80°C. IR-spektret og NMR-spektret (benzen) for forbindelsen er i overensstemmelse med den formodede struktur. Forbindelsen er temmelig opløselig i benzen og n-hexan.

28 144095

Eksempel 12

Fremstilling af 7-(D-a-aminophenylacetamido)-3-methylceph-3-em-4-carboxylsyre

A. "In situ" fremstilling af monosilylderivat af 7-ADCA

1000 g (4,67 mol) 7-ADCA sættes til 20 liter tør methylenchlorid (MeCl2) K.F. H20 (mindre end eller lig 0,01%). Opslæmningen omrøres.

425 g (2,67 mol) hexamethyldisilazan tilsættes, og nitrogengas bobles gennem opslæmningen ved neddypning af kapillarrør. Opslæmningen opvarmes til tilbagesvaling. Komplet opløsning opnås efter ca. 4 timers reaktion.

B. Fremstilling af cephalexin ud fra monosilyleret 7-ADCA

Den ovennævnte opløsning afkøles til 10°C og 782 ml DMA, HC1 (30% i MeCl2) sættes til reakti'onsblandingen efterfulgt af 627 ml (4,95 mol) DMA. Opløsningen afkøles til 0°C og 1020 g (4,95 mol) phenylglycylchlorid, hydrochlorid tilsættes. Opslæmningen omrøres ved 0°C i 1 time. Temperaturen bringes dernæst på 24 - 25°C og holdes der i ca. 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles til 0°C, og 282 ml (7,0 mol) tør methanol tilsættes. Reaktionsblandingen opvarmes til 20°C og en olieagtig fase begynder at udskille. 30,0 liter koldt vand tilsættes blandingen, og faserne omrøres, indtil olien opløser i vandfasen. pH-værdien indstilles på 2,3 - 2,6 med TEA. Methylenchlorid-fasen aftrækkes, og den vandige fase ekstraheres tre gange med 30 liter MeCl2 hver gang. Methylenchloridet anbringes under vakuumkoncentration, og koncentreres til et volumen på 10 liter. Opløsningen omrøres, og 10 liter acetonitril tilsættes, og opløsningen opvarmes til 40°C. pH-værdien indstilles med TEA til 4,5. Opslæmningen filtreres, og kagen tørres dernæst ved 50°C. En vægt på 1300-1400 g (80-86% udbytte) af cephalexin opnås.

Eksempel 13

Fremstilling af mono- og disilylerede 7-ADCA-derivater 3 4,2 g phenoxyacetamidodesacetoxycephalosporin omrørtes i 90 cm 3 methylenchlorid, og 2,1 cm triethylamin tilsattes efterfulgt af 7,0 cm"^ DMA. Opløsningen afkøledes til 10°C, og 3,1 cm^ trimethylchlor-silan tilsattes ved en temperatur under 25°C. Reaktionsblandingen afkøledes til -40°C, og 4,9 g PCl^ tilsattes. Reaktionsblandingen holdtes på -40°C i 2 timer, og afkøledes dernæst til -70°C. 125 cm^ methanol tilsattes, og temperaturen fik lov at stige til 38°C i løbet af 4 timer.

29 144095

Opløsningsmidlerne fjernedes ved vakuumdestillation ved 20°C, og rema-nensen genopløstes i 30 cm methylenchlorid. Dernæst tilsattes 3,33 g triethylamin ved 0-10°C efterfulgt af 3,6 g trimethylchlorsilan ved 5-10°C. Omrøring fortsattes i 2 timer ved 10-15°C. Dernæst tilsattes 30 cm^ n-hexan, og blandingen filtreredes. Filtratet koncentreredes til en remanens under reduceret tryk og gav efter skrabning og tritu-rering med hexan et udbytte på 3,1 g af et fast stof; smeltepunkt 64-80°C. NMR og IR var i overensstemmelse med den formodede struktur for di(trimethylsilyl)-7-ADCA. En lille smule af det faste stof destilleredes også ved 140°/0,1 mm til opnåelse af en viskos gummi, der størknede ved skrabning, og hvis IR og NMR var i overensstemmelse med den formodede struktur. Forbindelsen var meget opløselig i benzen, CH2C12 og hexan. Hvis det monosilylerede derivat ønskes, tilsættes dernæst 1,45 g dimethyldichlorsilan i stedet for 3,6 g TMS, og produktet oparbejdes på lignende måde, bortset fra at når filtratet koncentreres til en remanens, anvendes remanensen direkte i det næste acyleringstrin og isoleres ikke som et fast stof eller en destillerbar gummi. De mono- eller disilylerede derivater er værdifulde forbindelser, der kan anvendes direkte i efterfølgende acyleringsreaktioner.

Claims (2)

1. 30 144095
2. 1. Fremgangsmåde til fremstilling af cephalexin ellpr ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable salte deraf, som omfatter følgende trin: A) Oxidering af en ved fermentering fremstillet penicillin eller salt deraf til fremstilling af et penicillinsulfoxid med formlen O n T CH ° /s\/ R - c - NH—-r —CH3 i-N-CO-H O ^ hvori R betegner sidekæden af en ved fermentering fremstillet penicillin, B) omdannelse af penicillinsulfoxidet til en cephalosporansyre-forbindelse med formlen 0 «5 R - C - NH—i-^ ^ J—ch3 co2H hvori R har den ovenfor anførte betydning, C) omsætning af cephalosporansyreforbindelsen med en silylforbin-delse med formlen E\ /r1 ^/Si R ™ eller R2--li-X Rl"si *4 2 3 4 hvori R , R og R betegner hydrogen, halogen, (lavere)alkyl, halogen- (lavere)alkyl, phenyl, benzyl, tolyl eller dimethylaminophenyl, idet „ 2 3 4 mindst en af grupperne R , R og R er forskellig fra halogen eller hydrogen, R^ betegner (lavere)alkyl, m betegner et helt tal 1 eller 2, og X betegner halogen eller ^ R5 -N 31 144096 5 6 hvori R betegner hydrogen eller (lavere)alkyl, og R betegner hydrogen, (lavere)alkyl eller R3 R2-Si·- i4 2 3 4 hvori R , R og R har den ovenfor anførte betydning, under vandfrie betingelser, i et inert opløsningsmiddel, og i nærværelse af en syre-deaktiverende tertiær amin, tildannelse af den tilsvarende silylester af cephalosporansyreforbindelsen, D) omsætning af silylesteren med et overskud af et halogenerirtgs-middel under vandfrie betingelser, i et inert opløsningsmiddel, og i nærværelse af en syredeaktiverende tertiær amin, til dannelse af det tilsvarende iminohalogenid, E) omsætning af iminohalogenidetmed en alkohol udvalgt fra alifatiske alkoholer med 1-12 carbonatomer, og phenylalkylalkoholer med 1-7 alkylcarbonatomer, til fremstilling af den tilsvarende iminoether, F) brydning af iminoetherens iminobinding ved hydrolyse eller alko-holyse til fremstilling af 7-aminodeacetoxycephalosporansyref G) fremstilling af mono- eller disilylderivatet af 7-aminodeacetoxy-cephalosporansyre, H) N-acylering af mono- eller disilylderivatet med et phenylglycin-derivat, samt I) fraspaltning ved hydrolyse eller alkoholyse af alle silylgrupper til dannelse af cephalexin eller ved efterfølgende omdannelse fremstilling af et ikke-toxisk, farmaceutisk acceptabelt salt deraf; kendetegnet ved, at (1) omdannelsestrinnet (B) består i en omlejring ved opvarmning af den frie syreform af penicillinsulfoxidet i et svagt basisk opløsningsmiddel i nærværelse af en katalysator omfattende en stærk syre enten alene eller i kombination med en nitrogenbase med en pKb-værdi på ikke mindre end 4, (2) monosilylderivatet af 7-aminode-acetoxycephalosporansyre fremstilles enten ved omsætning af 7-aminodeace-toxycephalosporansyre-produktet fra trin (F) med ca. en molær mængde af en silylforbindelse, som defineret i trin (C), eller ved udførelse af hydrolyse- eller alkoholysereaktionen i trin (F) i nærværelse af mindst ca. et molært overskud af en silylforbindelse som defineret i trin (C), eller ved at iminoetherens iminobinding i trin (F) underkastes alkoholyse og termisk spaltning i nærværelse af mindst ca. et molært overskud af en silylforbindelse som defineret i trin (C), (3) disilyl-