DK144301B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner eller salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner eller salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK144301B
DK144301B DK411076AA DK411076A DK144301B DK 144301 B DK144301 B DK 144301B DK 411076A A DK411076A A DK 411076AA DK 411076 A DK411076 A DK 411076A DK 144301 B DK144301 B DK 144301B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
propionamido
compound
mmol
solution
Prior art date
Application number
DK411076AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK411076A (da
DK144301C (da
Inventor
M Kawazu
M Wagatsuma
M Seto
T Miyagishima
T Yamaguchi
S Ohshima
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB37525/75A external-priority patent/GB1533413A/en
Priority claimed from JP15787375A external-priority patent/JPS5283392A/ja
Priority claimed from JP15787475A external-priority patent/JPS5283393A/ja
Priority claimed from JP15792075A external-priority patent/JPS5283491A/ja
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of DK411076A publication Critical patent/DK411076A/da
Publication of DK144301B publication Critical patent/DK144301B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK144301C publication Critical patent/DK144301C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(19) DANMARK (W
tviS*
(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 144301 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 4110/76 (51) IntCI* C 07 D 499/68 (22) Indleveringsdag 10. s ep. 1976 (24) Løbedag 10. s ep. 1976 (41) Aim. tilgængelig 13. mar. 1977 (44) Fremlagt 8. feb. 1982 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. - (30) Prioritet 12. sep. 1975* 37525/75* GB 27- dec. 1975* 157873/75, jp 27- dec. 1975* 157874/75, JP 29. dec. 1975, 15792Ο/75, jp (71) Ansøger TANABE SEIYAKU COMPANY LIMITED, Osaka-shi, JP.
(72) Opfinder Mitsutaka Kawazu, JP: Mitsuyoshi Wagatsuma, JP: Masa.= hiko Seto, JP: Toshikazu Miyagishima, JP: m. fl.
(74) Fuldmægtig Th- Ostenfeld Patent bureau A/S.
(54) Analogifremgangs måde til fremstil« ling af penicilliner eller salte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte penicilliner med den almene formel:
RiOircoNH-n/T^5 (i>
OQ | , o^ \COOH
T- R
O
^ hvori R^" er hydrogen eller hydroxy, R2 er en gruppe med den almene -3- v~ *
D
2 14430 1 formel: -CO-CH(NH2)-CH2COR3 eller -COH2~CH(NH2)-COR3, og R3 er en gruppe i form af hydroxy, alkylamino med 1-6 carbonatomer, dialkylamino med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 carbonatomer eller hydroxyalkyl amino med 1-6 carbonatomer eller farmacéutisk acceptable salte deraf.
Beskrivelserne til USA Patent nr. 3268513 og 3340252 omtaler, at 6-[D-2-(DL-2-aminoglutaramido)-2-phenylacetamido]penicillan-syre fremstilles ved omsætning af 6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-penicillansyre med DL-glutamin, og dette glutaramidoderivat udviser antimicrobiel aktivitet mod både gram-positive og gramnegative bacterier, mens beskrivelsen til tysk patentansøgning nr. 1934783 omtaler, at 6-[D-2-(L-2-amino-3-carbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamido]penicillansyre fremstilles ved kondensering af 6-aminobenzylpenicillin med biphenylisopropyloxy-carbony1-L-asparagin, efterfulgt af fjernelse af den beskyttende gruppe derfra. Andre beslægtede penicilliner er omhandlet af beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 2433/74. De ifølge opfindelsen fremstillede penicilliner udviser, som det fremgår af den senere anførte forsøgsrapport, kraftigere antimikrobiel aktivitet over for en række mikroorganismer.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes der således hidtil ukendte penicilliner, der er nyttige som chemoterapeutiske midler til fjerkræ, pattedyr og mennesker i behandlingen af infektionssygdomme, som er forårsaget af gram-positive og gram-negative bacterier. Penicillansyreforbindelsen (I) fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse udviser nemlig kraftig antimicrobiel aktivitet mod en stor mængde microorganismer og kan på samme tid absorberes effektivt ved enten oral eller parenteral administrering til mennesker og dyr. Især udviser penicillansyreforbindelsen (I) kraftig antimicrobiel aktivitet mod bacterier, som tilhører slægterne Pseudomonas og Staphylococcus. F.eks. fremviser 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-methylcarbamoylpropionamido)-2-p-hydroxy-phenylacetamido]penicillansyre minimale inhiberingskoncentratio-ner (M.I.C.) (Agarfortyndingsmetode, hjerte-infusionsagar) på omkring 12,5 tg/ml mod Pseudomonas aeruginosa A^. På den anden side er M.I.C. af Sulbenicillin (dvs. dinatrium-6-(D-2-sulfonyl- 2-phenylacetamido)penicilianat], 3 144301 6-[D-2-(DL-2-aminoglutaramido)-2-phenylacetamido]penicillansyre og 6-[D-2-(L-2-amino-3-carbamoyl-propionamido)-2-phenylacet-amido]penicillansyre mod denne microorganisme henholdsvis 12,5, 50 og mere end 100 pg/ml. Den antimicrobielle aktivitet af 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxy-phenylacetamido] penicillansyre fremstillet ifølge opfindelsen mod Staphylococcus aureus ATCC 6538P og St. epidermidis 10131R er også omkring 2 til 4 gange stærkere end de tilsvarende aktiviteter af Sulbenicillin og 6- [D-2- (L-2-amino-3-carbamoyl-propionamido) -2-phenylacetamido] penicillansyre. Penicillansyreforbindelsen (I) fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse kan yderligere udvise kraftig antimicrobiel aktivitet mod andre gram-positive og gram-negative bacterier, såsom de bacterier, der tilhører slægterne Streptococcus, Escherichia, Klebsiella, Salmonella og Bacillus. Ydermere er toksiciteten af forbindelsen (I) fremstillet ifølge opfindelsen bemærkelsesværdig lille. Når f.eks. 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansyre administreres intravenøst til mus ved en dosis på 10.000 mg/kg, dør ingen mus i løbet af perioden på 14 dage efter administreringen.
Penicillansyreforbindelsen (I) fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til farmaceutisk brug enten som den frie syre eller som et salt deraf. Farmaceutisk acceptable ikke-toksiske salte af forbindelsen (I) omfatter f.eks. ikke-toksiske metalsalte, såsom natrium-, kalium-, calcium-eller aluminiumsalte, ammonium- og substituerede ammoniumsalte, f.eks. salte af sådanne ikke-toksiske aminer som trialkylaminer, omfattende triethylamin, procain, dibenzylamin, N-benzyΙ-β-phenethylamin, 1-ephenamin, N,N'-dibenzylethylendiamin, dehydroabiethylamin, Ν,Ν'-bis-dehydroabiethylethylendiamin og andre aminer, som er blevet anvendt til dannelse af salte med benzylpenicillin. Penicillansyreforbindelsen (I) er let opløselig i vand og kan administreres enten oralt eller parenteralt (f.eks. intravenøst, intra-muskulært, subcutant). En daglig dosis af forbindelsen (I) kan være omkring 0,25 til omkring 20 g, specielt 0,5 til 10 g, og 4 14Λ301 mere specielt omkring 1 til omkring 4 g pr. voksen patients legeme. Tillige kan forbindelsen (I) anvendes i form af et farmaceutisk præparat, som indeholder den samme forbindelse i sammensætning eller blanding med en til enteral eller parenteral administrering velegnet farmaceutisk excipiens. Velegnede excipienser omfatter f.eks. gelatine, lactose, glucose, natrium-chlorid, stivelse, magnesiumstearat, talcum, vegetabilsk olie og andre kendte medicinale excipienser. De farmaceutiske præparater kan være i fast form, såsom tabletter, overtrukne tabletter, piller eller kapsler, eller i flydende form, såsom opløsninger, suspensioner eller emulsioner. De kan være steriliserede og/eller kan yderligere indeholde hjælpestoffer, såsom stabiliserende, befugtende eller emulgerende midler.
Penicillansyreforbindelsen (I) eller de farmaceutisk acceptable salte deraf fremstilles ved analogifremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, der er ejendommelig ved, at man: A) kondenserer en forbindelse, som har den almene formel: ch3 (ii) nh2 0 N \ COOY1 hvori Y1 er hydrogen eller en beskyttende gruppe, og har den ovenfor anførte betydning, med en N-beskyttet aminosyre, som har den almene formel: R2' - OH (III) 71 3 hvori R er en gruppe med formlen: -CO-CH(NHZ)-CH_COR eller 3 Δ 3 -COC^-CH(NHZ)-COR , Z er en beskyttende gruppe, og R har den ovenfor anførte betydning, 5 144301 eller med et reaktivt derivat deraf til dannelse af en forbindelse, som har den almene formel: (iv> NH Cr N ^COOY1 i2' 12’ 1 hvori R , R og Y har de ovenfor anførte betydninger, eller: B) kondenserer en forbindelse, som har den almene formel:
R1--^"^- CH-COOH
?H (V) R2' 1 21 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller et reaktivt derivat deraf med en forbindelse, som har den almene formel:
o /CH
:rr>3 ^ooy1 hvori Y^· har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af forbindelsen (IV), 3 C) til fremstilling af en forbindelse, hvori R er hydroxy, kondenserer en forbindelse med den almene formel II med en li-beskyttet aminosyre, som har den almene formel: R2" - OH (VII) 2" 2 hvori R er en gruppe med formlen -CO-CH(NHZ)-CH-COOY eller 2 2 ^ -COC^-CH (NHZ)-COOY , og Y er en beskyttende gruppe, og Z har den ovenfor anførte betydning, 144301 6 eller med et reaktivt derivat deraf til dannelse af en forbindelse, som har den almene formel: NH O ^COOY1
I 2 ' I
R
12" 1 hvori R , R og Y har de ovenfor anførte betydninger, eller D)(i) omsætter en O-beskyttet naturlig penicillin, som har den almene formel: s CH3 <^J>-CH2CONH-j-^ Y~Ch3 (IX) A-N-L 3
COOY
3 hvori Y er en beskyttende gruppe, med en phosphorhalogenidforbindelse til dannelse af en imino-halogenidforbindelse, som har den almene formel: C=N-i-r^X'0113 W 1 3
XCOOY
3 hvori X er halogen, og γ har den ovenfor anførte betydning, (ii) omsætter iminohalogenidforbindelsen (X) med en lavere alkanol til dannelse af en iminoetherforbindelse, som har den almene formel:
k u υ ^COOY
7 U4301 1 Λ hvori r* er lavere alkyl, og har den ovenfor anførte betydning, (iii) dernæst omsætter den ovenfor opnåede iminoetherfor-. bindelse (XI) med en lavere alkoxycarbonylester af forbindelsen (V) til dannelse af en forbindelse, som har den almene formel: l/\ CH3
R'y /-CH-CONH "I \ ^CH
L oJ—N-kcoOY3 (XII) i2' 12’ 3 hvori R , R , og Y har de ovenfor anførte betydninger, °9 fjerner den beskyttende gruppe eller de beskyttende grupper fra forbindelsen (IV), (VIII) eller (XII), og om ønsket yderligere omdanner produktet til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
1 3
Eksempler på en egnet ved symbolet Y eller Y betegnet beskyttende qruppe er benzyl, succinimidomethyl, phthalimido- methyl, phenacyl, trimethylsilyl og 2,2,2-trichlorethyl. På den 2 anden side er benzyl velegnet som den beskyttende gruppe Y . Eksempler på en egnet beskyttende gruppe Z er o-nitrophenyl-sulfenyl, benzyloxycarbonyl og l-methyl-2-lavere alkoxycarbonyl-vinyl. Penicillansyreforbindelserne (II) og (IV), hvori Y1 er hydrogen, kan anvendes til den foreliggende opfindelses omsætninger i form af enten en fri syre eller et salt deraf. Eksempler på egnede sådanne salte er alkalimetalsalte, såsom natrium- og kaliumsalte, og lavere trialkylaminsalte, såsom trimethylamin- og triethylaminsalte.
Kondensationsomsætningen af penicillansyreforbindelsen (II) med aminosyrerne (III) eller (VII) såvel som kondensationsomsætningen af phenyleddikesyren (V) med penicillansyreforbindelsen (VI) kan let udføres. F.eks. udføres disse kondensationsomsætninger fortrinsvis i nærværelse af diphenylphosphorazid [dvs. N^POiOCgH^)2^ i et opløsningsmiddel. Det er bekvemt at udføre omsætningen ved -20 til 20 °C, især ved -10 til 5 °C. Omsætningerne kan især fortrinsvis udføres i nærværelse af en organisk tertiær amin, såsom trimethylamin eller triethylamin. Dimethyl-formamid, dimethylsulfoxid, chloroform og dichlormethan er velegnede som omsætningsopløsningsmidlet. Alternativt kan syrerne δ 144301 (III), (V) og (VII) omdannes til det reaktive derivat deraf før de ovennævnte kondensationsomsætninger. Eksempler på et af disse syrer egnet reaktivt derivat er det tilsvarende blandede anhydrid (f.eks. lavere alkoxycarbonylestere, såsom ethoxycarbonyl-, isobutoxycarbonyl-, tert.-butoxycarbonyl- og tert.-amyloxycarbonylester; lavere alkanoylestere, såsom pivaloylester), aktive estere (f.eks. estere med p-nitrophenol eller N-hydroxysuccinimid) og azid. De blandede anhydrider af syrerne (III), (V) og (VII) kan fremstilles på konventionelle måder, f.eks. ved omsætning af disse syrer med et lavere alkoxycarbony lhalogenid (f.eks. bromid, chlorid) eller et lavere alkanoylhalogenid (f.eks. bromid, chlorid) ved -5 til -40 °C i nærværelse af en syreacceptor i et opløsningsmiddel. Chloroform, dichlormethan, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran og dimethyl-formamid anvendes bekvemt som opløsningsmidlet, og eksempler på syreacceptoren er Ν,Ν-dimethylanilin, N-methylmorpholin, pyridin osv. På den anden side kan de aktive estere af syrerne (III), (V) og (VII) fremstilles ved omsætning af disse syrer med p-hydroxyphenol eller N-hydroxysuccinimid ved -10 til 30 °C i nærværelse af et dehydrateringsmiddel (f.eks. dicyclohexyl-carbodiimid) i et opløsningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran, dioxan, diglym). Yderligere kan azidet fremstilles ved omsætning af hydrazidet af disse syrer med natriumnitrit i en fortyndet mineralsyre (f.eks. svovlsyre). Kondensationsomsætningerne af penicillansyreforbindelsen (II) med de således opnåede reaktive derivater af aminosyreme (III) eller (VII) udføres ved en temperatur på 40 til -30 °C, især ved 5 til -5 °C, i et opløsningsmiddel. Dimethylformamid, chloroform, tetrahydrofuran og methylen-chlorid er velegnede som omsætningsopløsningsmidlet. Kondensationsomsætningen af penicillansyreforbindelsen (VI) med det reaktive derivat af phenyleddikesyren (V) kan også udføres under de samme betingelser som ovenfor.
Omsætningen af den O-beskyttede naturlige penicillin (IX) med phosphorhalogenidforbindelsen udføres let i et opløsningsmiddel. Eksempler på en egnet phosphorhalogenidforbindelse er 9 1Λ Λ 3 O 1 phosphorpentachlorid, phosphorpentabromid, phosphoroxychlorid og phosphortribromid. Det er bekvemt at udføre omsætningen ved -10 til -40 °C i nærværelse af en organisk tertiær amin. 1,2-di-chlorethan og chloroform er velegnede som omsætningsopløsningsmidlet. Dimethylanilin, N-methylmorpholin, pyridin osv. kan anvendes som den organiske tertiær amin. Efter den ovennævnte omsætning sættes en lavere alkanol til den således opnåede reaktionsopløsning (dvs. en opløsning, som indeholder iminohalogenid-forbindelsen (IX), og blandingen omrøres yderligere ved -10 til -45 °C, hvorved iminoetherforbindelsen (XI) opnås. Methanol, ethanol, propanol og butanol kan bekvemt anvendes som den lavere alkanol. Den således opnåede iminoetherforbindelse (XI) kan anvendes direkte til den efterfcJlaende koblingsomsætning med den lavere alkoxycarbonylester af D-2-acylamido-phenyleddikesyren (V). Den efterfølgende koblingsomsætning af iminoetherforbindelsen (XI) med den lavere alkoxycarbonylester af D-2-acylamido-phenyl-eddikesyren (V) udføres fortrinsvis ved en temperatur på 0 til -30°C, fortrinsvis ved -5 til -15°C, i et opløsningsmiddel, 1,2-dichlorethan og chloroform er velegnede som omsætningsopløsningsmidlet.
Fjernelse af den beskyttende gruppe eller de beskyttende grupper fra 6-(D-2-acylamido-2-phenylacetamido)penicillansyre-forbindelserne (IV), (VIII) og (XII) kan udføres efter enhver passende fremgangsmåde, afhængigt af den anvendte beskyttende gruppes eller de anvendte beskyttende gruppers art. F.eks. kan, når o-nitrophenylsulfenyl anvendes som den beskyttende gruppe Z, denne gruppe fjernes ved omsætning af forbindelsen (IV), (VIII) eller (XII) med omkring 2 til 3 molækvivalenter af et thioamid i et opløsningsmiddel. Eksempler på et egnet thioamid er thio-acetamid, thiobenzamid, thiourinstof og 2-mercapto-5-methvl-1,3,5-thiadiazol. Det foretrækkes, at omsætningen udføres ved en temperatur på 40 til 0 °C, især ved 20 til 10 °C. Ethylether, 10 144301 tetrahydrofuran, dioxan, en lavere alkanol (f.eks. methanol, ethanol) eller en blanding af disse opløsningsmidler er velegnede som omsætningsopløsningsmidlet. Når den beskyttende gruppe Z er benzyloxycarbonyl, og/eller enhver af de beskyttende grupper Y^, 2 3 Y og Y er benzyl, kan fjernelsen af denne beskyttende gruppe eller disse beskyttende grupper udføres ved omrystning af forbindelsen (IV), (VIII) eller (XII) i hydrogengas i nærværelse af en katalysator. Denne katalytiske hydrogenering udføres fortrinsvis ved en temperatur på 40 til 0 °C, især ved 20 til 10 °C, under atmosfæretryk. Eksempler på en foretrukken katalysator er palladium-BaCO^, palladium-på-trækul og "palladium-black". Lavere alkanoler, såsom methanol og ethanol, er velegnede som omsætningsopløsningsmidlet. På den anden side kan, når den beskyttende gruppe Z er 1-methyl-2-lavere alkoxycarbonylvinyl, og/eller enhver af de beskyt-tende grupper Y og Y er trimethylsily1, denne gruppe eller disse grupper fjernes ved behandling med en fortyndet mineralsyre (f.eks. 0,5 til 1% saltsyre) ved en temperatur på 5 til 10 °C i et opløsningsmiddel (f.eks. methylethylketon, methylisobutylketon, dioxan).
Yderligere kan, når phenacyl, Dhthalimidomethyl eller succinimido- 1 3 methyl anvendes som den beskyttende gruppe Y eller Y , denne gruppe fjernes ved omsætning med et alkalimetalsalt af en thiol- forbindelse af thiophenol. Denne omsætning udføres fortrinsvis ved 10 til -10 °C i et opløsningsmiddel (f.eks. tetrahvdrofuran, iso- propanol). 2-ethylhexylester af 2-mercaptoeddikesvre anvendes bekvemt som thiolforbindelsen. Når den beskyttende gruppe Yx 3 eller Y er 2,2,2-trichlorethyl, fjernes denne gruppe ved reduktion af forbindelsen (IV), (VIII) eller (XII) med 90% myresyre-zinkpulver på konventionel måde. Denne omsætning kan fortrinsvis udføres ved en temperatur på 10 til -5 °C.
Den foreliggende opfindelses udgangsforbindelser (III), (V) og (VII) kan let opnås ved per se kendte metoder. F.eks. fremstilles den N-beskyttede aminosyre (III) ved omsætning af en 3 aminosyre, som har den almene formel: R -COCH -CH(NH )-COOH eller 3 3 1 *· R -COCH(N^)-CH2COOH, hvori R har den tidligere anførte betydning, med en forbindelse, som har den almene formel: Z-X, hvori 144301 11 2 og X har de tidligere anførte betydninger. Omsætningen kan fortrinsvis udføres ved 0 til 40 °C i nærværelse af en syre- acceptor (f.eks.. natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydroxid) i et opløsningsmiddel, såsom vand, tetrahydrofuran, dioxan eller en blanding deraf. Udgangsforbindelsen (VII) kan også fremstilles 2 ved omsætning af en aminosyre, som har den almene formel: Y OCO-CH2CH(NH2)-COOH eller Y2OCO-CH(NH2)-CH2COOH, hvori Y2 har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse, som har formlen: Z-X, hvori Z og X har de ovenfor anførte betydninger, på samme måde som ovenfor anført. Endvidere kan D-2-acylamido-phenyl-eddikesyren (V) fremstilles ved kondensering af en phenyleddike-syreforbindelse, som har den almene formel:
R1-^ y-CH-COOH
nh2 hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, med et reaktivt derivat (f.eks. N-hydroxysuccinimidester) af den N-beskyttede 2' 2' aminosyre, som har formlen: R -OH, hvori R har den ovenfor anførte betydning. Denne kondensationsomsætning udføres ved 40 til -30 °C i et opløsningsmiddel (f.eks. dimethvlformamid, tetrahydrofuran, methylenchlorid).
De følgende eksempler illustrerer nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksemoel 1.
---- 1. En opløsning af 1,5 g (11,8 mmol) DL-2-amino-3-N-methyl-carbamoyl-propionsyre,hydrochlorid (dvs. DL-N'-methyl-asparagin, HC1) i 16 ml vand neutraliseres med kaliumcarbonat, og 5 ml tetrahydrofuran sættes dertil. 2,5 g o-nitrophenylsulfenyl- 144301 12 chlorid sættes til opløsningen ved 5 til 10 °C. Derpå omrøres blandingen ved samme temperatur i 2 timer. Under omsætningen holdes blandingen på en svagt alkalisk pH-værdi (pH 8) med kaliumcarbonat. 10 ml vand sættes til reaktionsblandingen, og uopløselige materialer frafiltreres. Filtratet vaskes 2 gange med ethylacetat, gøres surtmed citronsyre og ekstraheres derpå 3 gange med 50 ml ethylacetat. Ethylacetatekstrakterne udvaskes med vand, tørres og inddampes til fjernelse af opløsningsmiddel.
2,8 g DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionsyre opnås. Smeltepunkt 151 - 152 °C.
2. 1,5 g (5 mmol) DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionsyre opløses i 30 ml tetrahydrofuran.
1,14 g (5,5 mmol) dicyclohexylcarbodiimid og 632 mg (5,5 mmol) N-hydroxysuccinimid sættes til opløsningen ved 0 til 5 °C, og blandingen omrøres ved samme temperatur i 16 timer. Uopløselige materialer frafiltreres. Derpå inddampes filtratet ved 20 °C under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmiddel, og således opnåede krystallinske bundfald udvaskes med benzen-ether.
1,2 g N-[DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionyloxy]-succinimid opnås som krystaller. Smeltepunkt 133 -135 °C.
3. 450 mg (1,13 mmol) N-[DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)- 3-N-methylcarbamoyl-propionyloxy]succinimid og 6,05 mg (1,3 mmol) 6-[D-2-amino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]penicillansyre-triethylaminsalt opløses i en blanding af 10 ml chloroform og 15 ml dimethylformamid. Opløsningen omrøres ved 0 til 5 °C i 16 timer. Efter omsætningen inddampes opløsningen ved omkring 30 °C under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmiddel. Ether sættes til remanensen, og således opnåede bundfald samles ved filtrering. 700 mg 6-[D-2-(DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)- 3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansyre opnås som gul karamel.
Infrarødt absorptionsspektrum: vmaks1: 3270' 1775' 1720' 1645 o®’1· 144301 13 4. 710 mg (1,1 mmol) 6-[D-2-(DL-2-(o-nitrophenylsulfenyl- amino)-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacet-amidolpenicillansyre og 450 mg (3,3 mmol) thiobenzamid opløses i en blanding af 20 ml ethanol og 5 ml tetrahydrofuran. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Reaktionsopløsningen inddampes ved omkring 30 °C under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Den således opnåede remanens blandes med 20 ml tetrahydrofuran, og bundfald samles ved filtrering. De således opnåede bundfald opløses i 10 ml vandig tetrahydrof uran. 30 ml ethylacetat sættes dertil, og derpå skilles det vandige lag derfra. Efter udvaskning 2 gange med en blanding af tetrahydrofuran og ethylacetat frysetørres det vandige lag.
450 mg 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N-methylcarbamoylpropionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]penicillansyre opnås som farveløst pulver. Smeltepunkt 195 - 198 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum:
Vmaks1: 3280/ 1760' -165°7 1595 cm-1·
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,43 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1)).
Infrarødt absorptionsspektrum af kaliumsaltet:
Vmaks1; 3300' 1760' 1650/ 1595 cm-1·
Eksempel 2.
1. 3 g (23,6 mmol) D-2-amino-3-N-methylcarbamoyl-propion-syre,hydrochlorid (dvs. D-Ν'-methyl-asparagin,HCl), 5 g o-nitrophenylsulfenylchlorid, 30 g vand, 10 ml tetrahydrofuran og 12 g kaliumcarbonat behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (1). 5 g D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionsyre opnås. Smeltepunkt 134 - 136 °C.
2. 1,57 g (5,2 mmol) D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3- 144301 14 N-methylcarbamoy1-propionsyre, 1,3 g dicyclohexylcarbodiimid, 788 mg N-hydroxysuccinimid og 15 ml tetrahydrofuran behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (2). 1,8 g N-[D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionyloxy]-succinimid opnås. Smeltepunkt 126 - 128 °C.
3. 800 mg (2mmol) N-[D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-flt-methylcarbamoyl-propionyloxy]succinimid og 932 mg (2 mmol) 6-[D-2-amino-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]penicillansyre-triethyl-aminsalt opløses i 15 ml dimethylformamid. Opløsningen omrøres ved 0 til 5 °C i 16 timer. Efter omsætningen behandles opløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (3). 1,15 g 6-[D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]penicillansyre opnås som gult pulver. Smeltepunkt 165 - 167 °C. (dek.).
4. 1,10 g (1,7 mmol) 6-[D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenyl-amino)-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacet-amido]penicillansyre og 830 mg (6,0 mmol) thiobenzamid opløses i en blanding af 15 ml methanol og 5 ml tetrahydrofuran. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 45 minutter. Derpå behandles reaktionsopløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (4).
700 mg 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]penicillansyre opnås som farveløst pulver. Smeltepunkt 198 - 201 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum: vmaks1: 3280' 1760, 1660 cm-1.
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,43 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1)).
Infrarødt absorptionsspektrum af kaliumsaltet: vmaks1: 3300' 1760f 1660, 1600 cm-1.
14430 1 15
Eksempel 3.
1. 4,5 g (36 mmol) L-2-amino-3-N-methylcarbamoyl-propionsyre,hydrochloric! (dvs. L-N‘-methyl-asparagin, HCl), 7.6 g o-nitrophenylsulfenylchlorid, 40 g vand, 20 ml tetrahydro-furan og 18 g kaliumcarbonat behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (1). 7 g L-2-(o-nitrophenylsulfenyl-amino)-3-N-methylcarbamoyl-propionsyre opnås. Smeltepunkt 132 -135 °C.
2. 3,2 g (11 mmol) L-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionsyre, 2,6 g dicyclohexylcarbodiimid, 1.6 g N-hydroxysuccinimid og 35 ml tetrahydrofuran behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (2). 3,5 g N-[L-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionyloxy]-succinimid opnås. Smeltepunkt 127 - 129 °C.
3. 792 mg (2 mmol) N-[L-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)- 3-N-methylcarbamoyl-propionyloxy]succinimid og 932 mg (2 mmol) 6- [D-2-amino-2-(p-hydroxyphenylacetamido)penicillansyre-triethyl-aminsalt opløses i 15 ml dimethylformamid. Opløsningen omrøres ved 0 til 5 °C i 16 timer. Efter omsætningen behandles opløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (3). 1,05 g 6-[D-2-(L-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propion-amido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]penicillansyre opnås som karamel.
Infrarødt absorptionsspektrum: vmaks1: 3260' 1775' 1720' 1635 cm_1· 4. 1,00 g (1,55 mmol) 6-[D-2-(L-2-(o-nitrophenylsulfenylamino) -3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacet-amido]-penicillansyre og 740 mg (5,4 mmol) thiobenzamid opløses i en blanding af 40 ml methanol og 10 ml tetrahydrofuran. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 40 minutter. Derpå behandles reaktionsopløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (4). 620 mg 6-[D-2-(L-2-amino-3-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido] penicillansyre opnås.Smeltepunkt 197 - 200 °C (dek.).
144301 16
Infrarødt absorptionsspektrum: ^Nujol. 3250 1760 lg50 cm-li maks '
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0/43 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1)).
Eksempel 4.
1. 2,10 g (10 mmol) D-2-amino-3-N-isopropylcarbamoyl-propionsyre (dvs. D-N'-isopropyl-asparagin), 2,2 g o-nitro-phenylsulfenylchlorid, 20 ml vand, 20 ml tetrahydrofuran og 2,0 g kaliumcarbonat behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (1). 2,3 g D-2-(o-nitrophenylsulfenylåmino)-3-N-isopropyl-carbamoyl-propionsyre opnås. Smeltepunkt 146 - 147 °C (dek.).
2. 981 mg (3 mmol) D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-isopropylcarbamoyl-propionsyre, 639 mg dicyclohexylcarbodiimid, 356 mg N-hydroxysuccinimid og 20 ml tetrahydrofuran behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (2). 1,13 g N-[D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-isopropylcarbamoyl-prooionyloxy]-succinimid opnås som krystaller. Smeltepunkt 144 - 145 °C (dek.).
3. 699 mg (1,5 mmol) 6-[D-2-amino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamidolpenicillansyre-triethylaminsalt opløses i 10 ml dimethyl-formamid ved 3 til 5 °C. 636 mg (1,5 mmol) N-[D-2-(o-nitrophenyl-sulfenylamino)-3-N-isopropylcarbamoyl-propionyloxy]succinimid sættes til opløsningen, og blandingen omrøres ved den samme temperatur i 2 timer. Efter omsætningen hældes blandingen i 50 ml isvand. Derpå vaskes den vandige blanding 2 gange med 30 ml ethyl-acetat, gøres sur med citronsyre og ekstraheres 3 gange med 30 ml ethylacetat. De kombinerede ekstrakter udvaskes 3 gange med 20 ml vand, tørres og inddampes ved under 25 °C under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmiddel. 950 mg 6-[D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-isopropylcarbamoyl-propionamido)- 2-p-hydroxyphenylacetamido]penicillansyre opnås som krystaller.
144301 17
Smeltepunkt 152 - 154 C. (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum:
Vmaks1; 3275, 1780' 1730' 1640, 1620 cm-1.
4. 920 mg (1,36 mmol) 6-[D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenyl- amino)-3-N-isopropylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenyl-acetamido]peniciliansyre opløses i en blanding af 20 ml ethanol og 5 ml tetrahydrofuran. 616 mg (4,5 mmol) thiobenzamid sættes til opløsningen ved stuetemperatur, og opløsningen omrøres ved den samme temperatur i 1 time. Reaktionsopløsningen inddampes ved under 25 °C under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmiddel. Ether sættes til remanensen, og krystallinske bundfald samles ved filtrering. Efter udvaskning med tetrahydrofuran opløses bundfaldene i 50 ml vand. Derpå vaskes den vandige opløsning 2 gange med tetrahydrofuran-ethylacetat (3:1), udvaskes med ether og frysetørres. Ether sættes til det frysetørrede pulver, og krystallinske bundfald samles ved filtrering. 620 mg 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-isopropylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]penicillansyre opnås som krystaller. Smeltepunkt 198 - 200 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum:
Vmaks1: 3250' 1760' 1650 cm~i*
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,38 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1)).
Eksempel 5.
1. 2,5 g (11 mmol) D-2-amino-3-N-n-butylcarbamoyl-propion- syre,hydrochlorid (dvs. D-N'-n-butyl-asparagin,HCl), 2,2 g o-nitrophenylsulfenylchlorid, 25 ml vand, 25 ml tetrahydrofuran og 1,2 g natriumhydroxid behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (1). 2,6 g D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N- 18 14430 1 n-butylcarbamoyl-propionsyre opnås. Smeltepunkt 143 - 144 °C, (dek.).
2. 1,023 g (3 mmol) D-2-(o-nitrophenvlsulfenylamino)-3-N-n-butylcarbamoy1-propionsyre, 639 mg (3,1 mmol) dicvclohexyl-carbodiimid, 356 mg (3,1 mmol) N-hydroxysuccinimid og 20 ml tetrahydrofuran behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (2). 1,04 g N-[D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-n-butylcarbamoyl-propionyloxy]succinimid opnås. Smeltepunkt 135 - 136 °C (dek.).
3. 699 mg (1,5 mmol) 6-[D-2-amino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamidojpenicillansyre-triethylaminsalt, 657 mg (1,5 mmol) N-[D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-n-butylcarbamoyl-propionyl-oxy]succinimid og 10 ml dimethylformamid behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 4 - (3). 1010 mg 6-[D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino) -3-N-n-butylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansyre opnås som karamel.
Infrarødt absorptionsspektrum: Æks1 : 3275' 1770' 1725/ 1640 can-1.
4. 980 mg (1,42 mmol) 6-[D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino) -3-N-n-butvlcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacet-amido]penicillansyre, 616 mg (4,5 mmol) thiobenzamid og 15 ml ethanol behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 4 -(4).
570 mg 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-n-butylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]penicillansyre opnås som krystaller. Smeltepunkt 188 - 191 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum: vS1; 3270, 1760, 1650 cm-1.
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,45 (silicagelplade, opløsningsmiddel: n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1)).
144301 19
Eksempel 6.
1. 2,7 g (11 mmol) D-2-amino-3-N-n-hexylcarbamoyl-propion-syre,hydrochloric! (dvs. D-N'-hexyl-asparagin,HCl), 2,2 g o-nitro-phenylsulfenylchlorid, 30 ml vand, 25 ml tetrahydrofuran og 1,2 g natriumhydroxid behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (1). 2,8 g D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-n-hexyl-carbamoyl-propionsyre opnås. Smeltepunkt 115 - 116 °C (dek.).
2. 1,11 g (3 mmol) D-2-(o-nitriphenylsulfenylamino)-3-N-n-hexylcarbamoyl-propionsyre, 639 mg (3,1 mmol) dicyclohexylcarbo-diimid, 356 mg N-hydroxysuccinimid og 20 ml tetrahydrofuran behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (2). 1,23 g N-[D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-n-hexylcarbamoyl-propionyloxy]succinimid opnås. Smeltepunkt 128 - 129 °C (dek.).
3. 699 mg (1,5 mmol) 6-[D-2-amino-2-(p-hydroxvphenyl)acet-amido]penicillansyre-trithylaminsalt, 699 mg (1,5 mmol) N-[D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-n-hexylcarbamoyl-propionyloxy]-succinimid og 10 ml dimethylformamid behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 4 - (3). 980 mg 6-[D-2-(D-2-(o-nitro-phenylsulfenylamino)-3-N-n-hexylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido] penicillansyre oonås som karamel.
Infrarødt absorptionsspektrum: vmaks1: 3275· 1770t 1725, 1635 cm-1.
4. 714 mg (1 mmol) 6-[D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)- 3-N-n-hexylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansyre, 472 mg (3,5 mmol) thiobenzamid og 10 ml ethanol behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 4 - (4). 390 mg 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-n-hexylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido] penicillansyre opnås som krystaller. Smeltepunkt 186 - 189 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum: CS!: 3250' 1770’ 1655 o·»'1· 144301 20
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,53 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1)).
Eksempel 7.
1. 594 mg (1,5 mmol) N-[DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)- 3-N-methylcarbamoyl-propionyloxy]succinimid og 900 mg (2,0 mmol) D-a-aminobenzylpenicillin-triethylaminsalt opløses i en blanding af 25 ml chloroform og 10 ml dimethylformamid. Opløsningen omrøres ved 0 til 5 °C i 17 timer. Efter omsætningen behandles opløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (3). 870 mg 6-[D-2-(DL-2—(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propion-amido)-2-phenylacetamido]penicillansyre opnås som gule krystaller. Smeltepunkt 135 - 140 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum: 'maks1 : 3280' 1780' 1730' 1635 cm-1· 2. 860 mg (1,35 mmol) 6-[D-2-(DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino) -3-N-methylcarbamoyl-propioriamido)-2-phenylacetamido]-penicillansyre og 547 mg (4,05 mmol) thiobenzamid opløses i en blanding af 50 ml methanol og 10 ml tetrahydrofuran. Opløsningen Omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter. Reaktionsopløsningen behandles derpå på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (4). 580 mg 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamido]penicillansyre opnås som farveløst pulver. Smeltepunkt 193 - 195 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum: 'mails1 : 3250' 1760/ 1645, 1590 cm-1.
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,45 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1)).
Eksempel 8.
t 1. 1,19 g (3 mmol) N-[D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3- N-methylcarbamoyl-propionyloxy]succinimid og 1,35 g (3 mmol) D-a-aminobenzylpenicillin-triethylaminsalt opløses i en blanding af 25 ml chloroform og 15 ml dimethylformamid. Opløsningen omrøres 144301 21 ved 0 til 5 °C i 15 timer. Efter omsætningen behandles opløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (3).1,81 g 6-[D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamido]penicillansyre opnås som gule nåle. Smeltepunkt 145 - 147 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum: iaks1 : 3250' 1780' 1725/ 1630 cm-1· 2. 1,80 g (2,86 mmol) 6-[D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenyl amino) -3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamido]-penicillansyre og 1,23 g (8,98 mmol) thiobenzamid opløses i en blanding af 30 ml methanol og 5 ml tetrahydrofuran. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 20 minutter. Reaktionsopløsningen behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (4). 1,23 g 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacet-amido]penicillansyre opnås som farveløst pulver. Smeltepunkt 193 - 195 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum:
Vmaks1: 3275' 1760' 1650 cm"1·
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,45 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1)).
Infrarødt absorptionsspektrum af kaliumsaltet:
Nujol; 3290, 1765, 1650, 1600 cm”1, maks. '
Eksempel 9 .
1. 1,60 g (4 mmol) N-[L-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)- 3-N-methylcarbamoyl-propionyloxy]succinimid og 1,80 g (4 mmol) D-a-aminobenzylpenicillin-triethylaminsalt opløses i 25 ml dimethylformamid. Opløsningen omrøres ved 0 til 5 °C i 16 timer. Efter omsætningen behandles opløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (3). 2,45 g 6-[D-2-(L-2-(o-nitrophenyl-sulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamido] penicillansyre opnås som gule nåle. Smeltepunkt 144 - 146 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum: 22 144301 vmaks1: 3250' 1770' 1730' 1635 cm"1· 2. 2,40 g (3,81 mmol) 6-[D-2-(L-2-(o-nitrophenylsulfenyl amino) -3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamido]-penicillansyre og 1,80 g (13,14 mmol) thiobenzamid opløses i en blanding af 30 ml methanol og 25 ml tetrahydrofuran. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Derpå behandles reaktionsopløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (4). 1,51 g 6-[D-2-(L-2-amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamido]penicillansyre opnås som farveløst pulver. Smeltepunkt 191 - 193 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum:
Nujo1: 3270 176Q 1650 -1_ maks. '
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,45 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1)).
Infrarødt absorptionsspektrum af kaliumsaltet: vmaks1: 3300' 1765' 1650' 1600 cm-1·
Eksempel 10.
1. 1,6 g (10 mmol) DL-2-amino-3-N-ethylcarbamoyl-propion-syre (dvs. DL-N'-ethyl-asparagin), 2 g o-nitrophenylsulfenyl-chlorid, 20 ml vand, 8 ml tetrahydrofuran og 1,9 g kaliumcarbonat behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (1).1,7 g DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-ethylcarbamoyl-propionsyre opnås. Smeltepunkt 178 - 180 °C (dek.).
2. 850 mg (2,7 mmol) DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-ethylcarbamoyl-propionsyre, 577 mg dicyclohexylcarbodiimid, 322 mg N-hydroxysuccinimid og 20 ml tetrahydrofuran behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (2). 850 mg N-[DL-2- (o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-ethylcarbamoyl-propionyloxy]-succinimid opnås som gul karamel.
144301 23 3. 820 mg (2 mmol) N-[DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)- 3-N-ethylcarbamoyl-propionyloxy]succinimid og 900 mg (2 mmol) . D-a-aminobenzylpenicillin-triethylaminsalt opløses i 15 ml dimethylformamid. Opløsningen omrystes ved 0 til 5 °C i 16 timer. Efter omsætningen behandles opløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (3). 1,19 g 6-[D-2-(DL-2-(o-nitro-phenylsulfenylamino)-3-N-ethylcarbamoyl-propionamido)-2-phenyl-acetamido]penicillansyre opnås som karamel.
Infrarødt absorptionsspektrum: vmaks'L : 3270' 1770' 1720' 1640 cm”1.
4. 1,15 g (1,78 mmol) 6-[D-2-(DL-2-(o-nitrophenylsulfenyl-amino)-3-N-ethylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamido]-penicillansyre og 822 mg (6 mmol) thiobenzamid opløses i en blanding af 20 ml methanol og 2 ml tetrahydrofuran. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 20 minutter. Reaktionsopløsningen behandles derpå på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (4).
600 mg 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N-ethylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamido]penicillansyre opnås. Smeltepunkt 190 - 193 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum
Nujol; 327 176Q 165Q -1 maks.
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,475 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1)).
Infrarødt absorptionsspektrum af kaliumsaltet:
Vmaks1: 3280, 1765, 1650' 1600 cm-1*
Eksempel 11.
1. 1,75 g (10 mmol) DL-2-amino-3-N-n-propylcarbamoyl- propionsyre (dvs. DL-N"-n-propyl-asparagin), 2,2 g o-nitrophenyl-sulfenylchlorid, 20 ml vand, 10 ml tetrahydrofuran og 2,2 g kaliumcarbonat behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (1). 2,2 g DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3~N-n-propyl-carbamoyl-propionsyre opnås. Smeltepunkt 200 - 205 °C (dek.).
144301 24 2. 1,9 g (6 mmol) DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-propylcarbamoyl-propionsyre, 1,3 g dicyclohexylcarbodiimid, 700 mg N-hydroxysuccinimid og 20 ml tetrahydrofuran behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (2). 2,4 g N-[DL-2-(o-nitrophenylsulfenylami.no)-3-N-n-propylcarbamoyl-propionyloxy]-succinimid opnås som gul karamel.
3. 450 mg (1,06 mmol) N-[DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)- 3-N-n-propylcarbamoyl-propionyloxy]succinimid og 495 mg (1,1 mmol) D-a-aminobenzylpenicillin-triethylaminsalt opløses i 15 ml dimethylformamid. Opløsningen omrøres ved 0 til 5 °C i 16 timer. Efter omsætningen behandles opløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (3). 230 mg 6-[D-2-(DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino) -3-N-n-propylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacet-amido]penicillansyre opnås som karamel.
Infrarødt absorptionsspektrum:
Vmaks1; 3280' 1770' 1725/ 1645 cm"1.
4. 210 mg (0,31 mmol) 6-[D-2-(DL-2-(o-nitrophenylsulfenyl amino) -3-N-n-propylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamido]-penicillansyre og 137 mg (1,0 mmol) thiobenzamid opløses i 10 ml methanol. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 20 minutter. Reaktionsopløsningen behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (2). 75 mg 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N-n-propylcarbamoyl- propionamido)-2-phenylacetamido]penicillansyre opnås. Smeltepunkt 175 - 178 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum:
Vmaks1: 3250' 1765# 1650 cm"1.
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,55 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1)).
Eksempel 12.
1. En opløsning af 13,5 g DL-N-(o-nitrophenylsulfenyl)-asparaginsyreanhydrid i.20 ml tetrahydrofuran og 30 ml methanol holdes opvarmet ved 50 til 60 °C i 30 minutter. Opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk. Remanensen opløses i 100 ml tetrahydrofuran, og 5,1 g N-hydroxysuccinimid og 9,1 g dicyclo- 144301 25 hexylcarbodiimid sættes hertil. Derpå henstår blandingen ved stuetemperatur i 17 timer. Udfældet urinstof fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmiddel. 14,2 g N-[DL-3-(o-nitrophenylsulfenylamino)- 3-methoxycarbonyl-propionyloxy]succinimid opnås. Smeltepunkt 158 - 160 °C (dek.).
2. En opløsning af 2,4 g N-[DL-3-(o-nitrophenylsulfenyl-amino) -3-methoxycarbonyl-propionyloxy] succinimid og 1,5 g n-butylamin i 25 ml tetrahydrofuran henstår ved stuetemperatur i 2 dage. Opløsningen inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmiddel. 1,8 g methyl-DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino) -3-N-n-butylcarbamoyl-propionat opnås. Smeltepunkt 104 -105 °C.
3. I en opløsning af 1,7 g methyl-DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino) -3-N-n-butylcarbamoyl-propionat i 30 ml methanol opløses 2 ml hydrazinhydrat. Efter 1 times forløb samles gule krystaller ved filtrering. 1,2 g DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino) -3-N-n-butylcarbamoyl-propionylhydrazid opnås. Smeltepunkt 180 - 182 °C.
4. Til en opløsning af 888 mg DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino) -3-N-n-butylcarbamoyl-propionylhydrazid i 15 ml tetrahydrofuran indeholdende 5 ml 10% svovlsyre og 5 ml eddikesyre sættes portionsvis 345 mg natriumnitrit ved -5 til -10 °C. Efter 20 minutters forløb sættes 20 ml koldt vand til reaktionsblandingen. Blandingen ekstraheres med 20 ml ethylacetat. Ekstrakten tørres og inddampes derpå under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmiddel. 700 mg DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-n-butylcarbamoyl-propionylazid opnås som gul karamel.
5. 700 mg (1,9 mmol) DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-n-butylcarbamoyl-propionylazid og 900 mg (2 mmol) D-a-amino-benzylpenicillin-triethylaminsalt opløses i 15 ml chloroform. Opløsningen omrøres ved 0 til 5 °C i 48 timer. Efter omsætningen behandles opløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (3). 210 mg 6-[D-2-(DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-n-butylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamido]penicillansyre opnås som gul karamel.
Infrarødt absorptionsspektrum: 26 144301
Vmak°1: 3300' 1780' 1725/ 1640 cm-1· 6. 200 mg (0,3 mmol) 6-[D-2-(DL-2-(o-nitrophenylsulfenyl- amino)-3-N-n-butylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamido]-penicillansyre og 300 mg (2,19 mmol) thiobenzamid opløses i en blanding af 10 ml methanol og 1 ml tetrahydrofuran. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Derpå behandles reaktionsopløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (4).
85 mg 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N-n-butylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamido]penicillansyre opnås som farveløst pulver. Smeltepunkt 190 - 193 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum: vNujol; 3375 1665 1645 cm_1.
maks.
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,51 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1)).
Eksempel 13.
1. 1,76 g (10 mmol) DL-2-amino-3-N-3-hydroxyethylcarbamoyl-propionsyre (dvs. DL-N'^-hydroxyethylasparagin) , 2,2 g o-nitro-phenylsulfenylchlorid, 20 ml vand, 10 ml tetrahydrofuran og 2,2 g kaliumcarbonat behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 -(1). 2,1 g DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-3-hydroxyethyl-carbamoyl-propionsyre opnås. Smeltepunkt 123 - 125 °C.
2. 1.64 g (5 mmol) DL-2-(o - nitrophenylsulfenylamino)-3-N-Ø-hydroxyethylcarbamoyl-propionsyre, 1,13 g dicyclohexylcarbo-diimid, 633 mg N-hydroxysuccinimid og 40 ml tetrahydrofuran behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (2). 1,7 g N-[DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-3~hydroxyethylcarbamoyl-propionyloxy]succinimid opnås som gul karamel.
3. 852 mg (2,0 mmol) N-[DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)- 1Λ4301 27 3-N-p-hydroxyethylcarbamoyl-propionyloxy]succinimid og 675 mg (1,5 mmol) D-a-aminobenzylpenicillin-triethylaminsalt opløses i 30 ml chloroform. Opløsningen omrøres ved 0 til 5 °C i 16 timer. Efter omsætningen behandles opløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (3). 550 mg 6-[D-2-(DL-2-(o-nitrophenylsulfenyl-amino)-3-N-|3-hydroxyethylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacet-amido]penicillansyre opnås som gul karamel.
Infrarødt absorptionsspektrum:
Vmaks1: 3270' 1770' 1720» 1650 cm-1.
4. 500 mg (0,76 mmol) 6 —[JD—2— ( DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino) - 3-N-3-hydroxyethylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamido]-penicillansyre og 390 mg (2,8 mmol) thiobenzamid opløses i en blanding af 10 ml methanol og 2 ml tetrahydrofuran. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 20 minutter. Derpå behandles reaktionsopløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (4).
280 mg 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N-3-hydroxyethylcarbamoyl-propion-amido)-2-phenylacetamido]penicillansyre opnås som farveløst pulver. Smeltepunkt 177 - 180 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum: vmaks1: 3260' 1760' 1655 cm-1*
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,49 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1)).
Eksempel 14 1. 1,61 g (10 mmol) DL-2-amino-3-N-dimethylcarbamoyl-propionsyre (dvs. DL-N'-dimethylasparagin), 2,1 g o-nitrophenyl-sulfenylchlorid, 20 ml vand, 15 ml tetrahydrofuran og 2,1 g kaliumcarbonat behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 -(1). 1,9 g DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-dimethylcarbamoyl-propionsyre opnås. Smeltepunkt 144 - 146 °C.
2. 1,39 g (4,3 mmol) DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N- 14430 1 28 dimethylcarbamoyl-propionsyre, 936 mg dicyclohexylcarbodiimid, 518 mg N-hydroxysiccinimid og 40 ml tetrahydrofuran behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (2). 1,6 g N-[DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-dimethylcarbamoyl-propionyloxy]-succinimid opnås. Smeltepunkt 126 - 128 °C (dek.).
3. 820 mg (2 mmol) N-[DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)- 3-N-dimethylcarbamoyl-propionyloxy]succinimid og 900 mg (2 mmol) D-a-aminobenzylpenicillin-triethylaminsalt opløses i en blanding af 15 ml chloroform og 13 ml dimethylformamid. Opløsningen omrøres ved 0 til 5 °C i 16 timer. Efter omsætningen behandles opløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (1). 1,22 g 6-[D-2-(DL—2—(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-dimethylcarb amoy1-propionamido)-2-phenylacetamido]penicillansyre opnås som gul karamel.
Infrarødt absorptionsspektrum:
Vmaks1; 3200' 1780/ 1730, 1630 cm-1.
4. 1,21 g (1,88 mmol) 6-[D-2-(DL-2-(o-nitrophenylsulfenyl-amino) -3-N-dimethylcarbamoyl-propionamido) -2-phenylacetamido]-penicillansyre og 1,03 g (7,50 mmol) thiobenzamid opløses i en blanding af 30 ml methanol og 10 ml tetrahydrofuran. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 20 minutter. Derpå behandles reaktionsopløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (4).
660 mg 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N-dimethylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamido]penicillansyre opnås. Smeltepunkt 192 - 194 °C.
(dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum: vNujol. 324 1?70 1630 -1 maks. ' ’
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,451 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1)).
, 144301
Infrarødt absorptionsspektrum af kaliumsaltet: 29
Vmaks1: 3240' 1760' 1640' 1590 Cm-1'
Eksempel 15.
1. 720 mg (2 mmol) DL-2-benzyloxycarbonylamino-3-benzyl-oxycarbonyl-propionsyre og 210 mg (2 mmol) triethylamin opløses i 7 ml dichlormethan, og en opløsning af 270 mg (2 mmol) isobutyl-chlorcarbonat i 2 ml dichlormethan sættes dertil ved -20 til -15 °C. 10 minutter efter denne tilsættelse sættes dråbevis en opløsning af 740 mg (2 mmol) D-a-aminobenzylpenicillin-triethyl-aminsalt i 4 ml dimethylformamid til opløsningen. Blandingen omrøres ved -15 til -10 °C i 30 minutter og dernæst ved -10 til 0 °C i 30 minutter. Efter omsætningen inddampes blandingen ved omkring 30 °C under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmiddel. 5 ml af en vandig 5% citronsyreopløsning og 10 ml ethyl-acetat sættes til den opnåede remanens, og det organiske opløsningsmiddellag skilles derfra. Det organiske opløsningsmiddellag udvaskes med vand, tørres og blandes derpå med 200 ml triethylamin (2 mmol). Den således opnåede blanding inddampes ved omkring 30 °C under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmiddel.
970 mg 6-[D-2-(DL-2-benzyloxycarbonylamino-3-benzyloxycarbonyl-propionamido)-2-phenylacetamido]penicillansyre-triethylaminsalt opnås som farveløse krystaller. Smeltepunkt 110 - 113 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum:
Vmaks1: 3300' 1775/ 1735, 1690' 1660, 1610, 1520 cm_1· 2. 200 mg (0,3 mmol) 6-[D-2-(DL-2-benzyloxycarbonylamino-3-benzyloxycarbonyl-propionamido-2-phenylacetamido]penicillansyre-triethylaminsalt opløses i 6 ml ethanol, og 300 mg 30% palladium-BaCC>3 sættes til opløsningen. Opløsningen omrystes ved stuetemperatur i hydrogengas i 4 timer under atmosfæretryk. Efter omsætningen fjernes uopløselige materialer ved filtrering, og filtratet inddampes ved omkring 30 °C under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmiddel. 5 ml ether sættes til den opnåede remanens.
30 144301
Derpå samles således opnåede hvide bundfald ved filtrering, ud-vaskes med chloroform og tørres. 60 mg 6-[D-2-(DL-2-amino-3-hydroxycarbonyl-propionamido)-2-phenylacetamido]penicillansyre-triethylaminsalt opnås. Smeltepunkt 189 - 191 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum:
Vmaks1: 3300, 1750' 1665, 1595' 1540
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,36 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1)).
Eksempel 16.
1. 9,2 g (50 mmol) DL-2-amino-3-methoxycarbonyl-propion-
Q
syre,hydrochlorid (dvs. DL-asparagensyre-O-methylester, HC1), 10,5 g o-nitrophenylsulfenylchlorid, 50 ml vand, 70 ml tetra-hydrofuran og 24,3 g kaliumcarbonat behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (1). 9,8 g DL-2-(o-nitrophenylsulfenyl-amino) -3-methoxycarbonyl-propionsyre opnås. Smeltepunkt 108 -109 °C.
2. 9 g (30 mmol) DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-methoxycarbonyl-propionsyre, 6,7 g dicyclohexylcarbodiimid, 4 g N-hydroxysuccinimid og 80 ml tetrahydrofuran behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (2). 11 g N-[DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino) -3-methoxycarbonyl-propionyloxy]succinimid opnås. Smeltepunkt 125 - 127 °C.
3. 794 mg (2 mmol) N-[DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)- 3-methoxycarbonyl-propionyloxy]succinimid og 900 mg (2 mmol) D-a-aminobenzylpenicillin-triethylaminsalt opløses i en blanding af 25 ml chloroform og 4 ml dimethylformamid. Opløsningen omrøres ved 0 til 5 °C i 15 timer. Efter omsætningen behandles opløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (3). 1,2 g 6-[D-2-(DL-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-methoxycarbonyl-propionamido)-2-phenylacetamido]penicillansyre opnås som gul karamel.
Infrarødt absorptionsspektrum: 31 14A301 vmaks : 3300· 1780' 1725' 1650 cm-1· 4. 1,20 g (1,90 mmol) 6-[D-2-(DL-2-(o-nitrophenylsulfenyl- amino)-3-methoxycarbonyl-propionamido)-2-phenylacetamido]penicil-lansyre og 800 mg (5,84 mmol) thiobenzamid opløses i en blanding af 20 ml methanol og 3 ml tetrahydrofuran. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 45 minutter. Derpå behandles reaktionsopløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (4). 1,51 g 6-[D-2-(DL-2-amino-3-methoxycarbonyl-propionamido)-2-phenylacetamido] penicillansyre opnås som farveløst pulver. Smeltepunkt 185 - 188 °C (dek.).
Infrarødt absorptionssspektrum:
Vmaks1: 3250' 1760, -173°7 1660 Cm-1·
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,453 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1)).
Infrarødt absorptionsspektrum af kaliumsaltet;
Vmaks1: 3280, -176°7 1730' 1650' 1595 cm_1'
Den følgende forbindelse fremstilles på samme måde som ovenfor anført.
6-[D-2-(D-2-amino-3-methoxycarbonyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]penicillansyre, smeltepunkt 170 - 173 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum:
Vmaks1: 3300, 1760' 1720/ 1650' 1600 cm_1‘
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,42 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1)).
144301 32
Eksempel 17.
1. 18,4 g (100 mmol) D-2-amino-3-methoxycarbonyl-propion-syre,hydrochloric! (dvs. D-asparaginsyre -O^-methylester, HCl), 20 g o-nitrophenylsulfenylchlorid, 80 ml vand, 80 ml tetrahydro-furan og 26 g kaliumcarbonat behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (1). 18 g D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-methoxycarbonyl-propionsyre opnås. Smeltepunkt 86 - 87 °C.
2. 3 g (10 mmol) D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-methoxycarbonyl-propionsyre, 2,3 g dicyclohexylcarbodiimid, 1,35 g N-hydroxysuccinimid og 30 ml tetrahydrofuran behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (2). 3,5 g N-[D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino) -3-methoxycarbonyl-propionyloxy] succinimid opnås. Smeltepunkt 133 °C (dek.).
3. 794 mg (2 mmol) N-[D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-methoxycarbonyl-propionyloxy]succinimid og 900 mg (2 mmol) D-a-aminobenzylpenicillin-triethylaminsalt opløses i 25 ml chloroform. Opløsningen omrøres ved 0 til 5 °G i 16 timer. Efter omsætningen behandles opløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 -(3). 1,15 g 6-[D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-methoxycarbony 1-propionamido)-2-phénylacetamido]penicillansyre opnås som karamel.
Infrarødt absorptionsspektrum: vmaks!: 3270' 1775' 1720, 1640 cm-1.
4. 1,10 g (1,74 mmol) 6-[D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino) -3-methoxycarbony1-propionamido)-2-phenylacetamido]penicil-lansyre og 835 mg (6,1 mmol) thiobenzamid opløses i en blanding af 30 ml methanol og 5 ml tetrahydrofuran. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 40 minutter. Derpå behandles reaktionsopløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (4). 680 mg 6-[D-2-(D-2-amino-3-methoxycarbonyl-propionamido)-2-phenylacetamido] penicillansyre opnås. Smeltepunkt 185 - 188 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum:
Vmaks^ 3250' 1765, 1725 (ester>' 1655 cm-1.
33 U4301
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,453 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1)). Eksempel 18.
1. 720 mg (2 mmol) benzyl-DL-2-benzyloxycarbonylamino- 3-carboxy-propionat og 210 mg (2,1 mmol) triethylamin opløses i 7 ml dichlormethan, og en opløsning af 270 mg (2 mmol) isobutyl-chlorformiat i 2 ml dichlormethan sættes dertil ved -20 til -15 °C. 10 minutter efter denne tilsættelse sættes dråbevis en opløsning af 990 mg (2,2 mmol) D-a-aminobenzylpenicillin-triethylaminsalt i 5 ml chloroform til opløsningen. Derpå behandles blandingen på samme måde som beskrevet i Eksempel 15 - (1). 1,30 g 6-[D-2-(DL-3-benzyloxycarbonylamino-3-benzyloxycarbonyl-propionamido)- 2- phenylacetamido]penicillansyre-triethylaminsalt opnås som farveløst pulver. Smeltepunkt 115 - 119 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum:
Vmaks1: 3300/ 1775' 1730' 1660' 1610' 1500 αΐΛ_1· 2. 660 mg (0,83 mmol) 6-[D-2-(DL-3-benzyloxycarbonylamino- 3- benzyloxycarbonyl-propionamido)-2-phenylacetamido]penicillan-syre-triethylaminsalt opløses i 20 ml ethanol, og 500 mg 30% palladium-BaCO^ sættes til opløsningen. Opløsningen omrystes ved stuetemperatur i hydrogengas i 2 timer under atmosfæretryk.
Derpå behandles reaktionsopløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 15 - (2). 220 mg 6-[D-2-(DL-3-amino-3-hydroxycarbonyl-propionamido)-2-phenylacetamido]penicillansyre-triethylaminsalt opnås som bleggråt pulver. Smeltepunkt 185 - 188 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum:
Vmaks1: 3250' 1770, 1650, 1600, 1530 cm-1.
144301 34
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,28 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1)).
Eksempel ^ .
1. 1,6 g (10 mmol) DL-3-amino-3-N-ethylcarbamoyl-propion-syre (dvs. DL-N'-ethyl-isoasparagin), 2,2 g o-nitrophenylsulfenyl-chlorid, 20 g vand, 20 ml tetrahydrofuran og 2,3 g kaliumcarbonat behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (1). 2,0 g DL-3-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-ethylcarbamoyl-propionsyre opnås. Smeltepunkt 165 - 167 °C (dek.).
2. 1,05 g (3,35 mmol) DL-3-(o-nitrophenylsulfenylamino)- 3-N-ethylcarbamoyl-propionsyre, 700 mg dicyclohexylcarbodiimid, 391 mg N-hydroxysuccinimid og 40 ml tetrahydrofuran behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (2). 1,2 g N-[DL-3-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-ethylcarbamoyl-propionyloxy]-succinimid opnås. Smeltepunkt 157 - 158 °C.
3. 820 mg (2 mmol) N-[DL-3-(o-nitrophenylsulfenylamino)- 3-N-ethylcarbamoyl-propionyloxy]succinimid og 900 mg (2 mmol) D-a-aminobenzylpenicillin-triethylaminsalt opløses i 15 ml dimethylformamid. Opløsningen omrøres ved 0 til 5 °C i 16 timer. Efter omsætningen behandles opløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (3). 1,09 g 6-[D-2-(DL-3-(o-nitrophenylsulfenylamino) -3-N-ethylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamido]-penicillansyre opnås som karamel.
Infrarødt absorptionsspektrum:
Nujol. 326Q 17?5 1?25 1620 -1 maks.
4. 1,05 g (1,63 mmol) 6-[D-2-(DL-3-(o-nitrophenylsulfenylamino) -3-N-ethylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamido]-penicillansyre og 781 mg (5,7 mmol) thiobenzamid opløses i en blanding af 30 ml methanol og 5 ml tetrahydrofuran. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 45 minutter. Derpå behandles reaktionsopløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (4).
144301 35 730 mg 6-[D-2-(DL-3-amino-3-N-ethylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamidojpenicillansyre opnås. Smeltepunkt 200 - 203 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum: vmaks1: 3290' 1765' 1655 cm_1·
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,475 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1)).
Eksempel 20.
1. 1,75 g (10 mmol) DL-3-amino-3-N-n-propylcarbamoyl-propionsyre (dvs. DL-N'-n-propyl-isoasparagin), 2,2 g o-nitro-phenylsulfenylchlorid, 20 ml vand, 20 ml tetrahydrofuran og 2,3 g kaliumcarbonat behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 -(1). 2,8 g DL-3-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-n-propylcarbamoyl-propionsyre opnås. Smeltepunkt 148 - 150 °c (dek.).
2. 981 mg (3 mmol) DL-3-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-n-propylcarbamoyl-propionsyre, 618 mg dicyclohexylcarbodiimid, 345 mg N-hydroxysuccinimid og 40 ml tetrahydrofuran behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (2). 1,1 g N-[DL-3-(o-nitrophenylsulfenylamino) -3-N-n-propylcarbamoyl-propionyloxy]succinimid opnås som gul karamel.
3. 848 mg (2mmol) N-[DL-3-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-n-propylcarbamoyl-propionyloxy]succinimid og 900 mg (2 mmol) D-a-aminobenzylpenicillin-triethylaminsalt opløses i 20 ml dimethyl-formamid. Opløsningen omrøres ved 0 til 5 °C i 16 timer. Efter omsætningen behandles opløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (3). 800 mg 6-[D-2-(DL-3-(o-nitrophenylsulfenylamino) -3-N-n-propylcarbamoyl-propionamido) -2-phenylacetamido]-penicillansyre opnås som karamel.
Infrarødt absorptionsspektrum:
Vmaks1: 3275, 1775' 1725/ 1635 Crn_1· 144301 36 4. 780 mg (1,17 mmol) 6-[D-2-(DL-3-(o-nitrophenylsulfenyl- amino)-3-N-n-propylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamido] -penicillansyre og 561 mg (4,1 mmol) thiobenzamid opløses i en blanding af 15 ml methanol og 2 ml tetrahydrofuran. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 20 minutter. Derpå behandles reaktionsopløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (4).
390 mg 6-[D-2-(DL-3-amino-3-N-n-propylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamido]-penicillansyre opnås. Smeltepunkt 181 - 184 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum: vNujol: 3280 1770, 1660 cm"1, maks. '
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,55 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1)).
Eksempel 21,.
1. 1,6 g (10 mmol) DL-3-amino-3-N-dimethylcarbamoyl-propionsyre (dvs. DL-N'-dimethyl-isoasparagin), 2,2 g o-nitro-phenylsulfenylchlorid, 20 ml vand, 20 ml tetrahydrofuran og 2,2 g kaliumcarbonat behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 -(1). 1,9 g DL-3-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-dimethylcarbamoyl-propionsyre opnås. Smeltepunkt 144 - 146 °C.
2. 1,88 g (6 mmol) DL-3-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-dimethylcarbamoyl-propionsyre, 1,24 g dicyclohexylcarbodiimid, 748 mg N-hydroxysuccinimid og 40 ml tetrahydrofuran behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (2). 900 mg N-[DL-3-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-dimethylcarbamoyl-propionyloxy]-succinimid opnås. Smeltepunkt 171-172 °C.
3. 820 mg (2 mmol) N-[DL-3-(o-nitrophenylsulfenylamino)- 3-N-dimethylcarbamoyl-propionyloxy]succinimid og 900 mg (2 mmol) D-a-aminobenzylpenicillin-triethylaminsalt opløses i en blanding af 25 ml chloroform og 12 ml dimethylformamid. Opløsningen omrøres 144301 37 ved 0 til 5 °C i 18 timer. Efter omsætningen behandles opløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (3). 1,25 g 6-[D-2-(DL-3-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-dimethylcarbamoyl-propion-amido)-2-phenylacetamido]penicillansyre opnås som gul karamel.
Infrarødt absorptionsspektrum: ^maks1" 3270, 1780, 1725, 1630 CItl_1, 4. 1,20 g (1,86 mmol) 6-[D-2-(DL-3-(o-nitrophenylsulfenyl amino) -3-N-dimethylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamido]-penicillansyre og 800 mg (5,80 mmol) thiobenzamid opløses i en blanding af 20 ml methanol og 3 ml tetrahydrofuran. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Derpå behandles reaktionsopløsningen på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (4).
810 mg 6-[D-2-(DL-3-amino-3-N-dimethylcarbamoyl-propionamido)-2-phenylacetamido]penicillansyre opnås som farveløst pulver. Smeltepunkt 207 - 210 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum:
Nu jol.; 325Q 1760 1645 -1 maks. '
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,392 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: n-butanol-eddikesyre-vand (4:1:1)).
Infrarødt absorptionsspektrum af kaliumsaltet: vNujol; 3260 1?60 164Q 1595 CItl—1 _ maks.
Eksempel 22 .
1. 3 g (23,6 mmol) D-2-amino-3-N-methylcarbamoyl-propion-syre,hydrochlorid (dvs. D-Ν'-methylasparagin., HC1) , 4,5 g benzyl-oxycarbonylchlorid, 30 g vand, 30 ml tetrahydrofuran og 12 g kaliumcarbonat behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 -(1). 5,1 g D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-methylcarbamoyl-propion-syre opnås. Smeltepunkt 142 - 143 °C.
2. 2,8 g'(10 mmol) D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-methyl-carbamoyl-propionsyre, 2,27 g dicyclohexylcarbodiimid, 1,27 g 144301 38 N-hydroxysuccinimid og 120 ml tetrahydrofuran behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 1 - (2). 2,6 g N-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-methylcarbamoyl-propionyloxy)-succinimid opnås. Smeltepunkt 132 - 134 °C.
3. 3,75 g N-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-methyl-carbamoyl-propionyloxy)succinimid opløses i 50 ml tetrahydrofuran. 12,5 ml af en vandig IN natriumhydroxidopløsning indeholdende 2,3 g p-hydroxy-D-phenylglycin sættes til opløsningen. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. 20 ml ethyl-acetat og 20 ml vand sættes til reaktionsblandingen, og blandingen rystes. Derpå fraskilles det vandige lag, indstilles til pH 3 med citronsyre og ekstraheres med en blanding af 20 ml tetrahydrofuran og 10 ml ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes til fjernelse af opløsningsmiddel. Den således opnåede remanens vaskes med ether. 3,0 g D-2-(D-2-benzyloxycarbonyl-amino-3-N-methylcarbamoylpropionamido)-2-p-hydroxyphenyleddike-syre opnås som farveløst krystallinsk pulver. Smeltepunkt 154 - 156°C. (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum:
Vmaks1: 3300' 1790' 1650' 1640 cm_1·
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,37 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: ethylacetat-ethanol-eddikesyre (10:1:1)).
4. 429 mg D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-methyl-carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenyleddikesyre og 382 mg 6-aminopenicillansyre-triethylamin opløses i 10 ml dimethyl-formamid. 303 mg diphenylphosphorazid [N^PO(OCgH,.)og 110 mg triethylamin sættes til opløsningen ved -5 °C, og blandingen omrøres ved -5 °C i 15 timer. Efter omsætningen indstilles blandingen til pH-værdi=3 med en vandig 5% citronsyreopløsning og ekstraheres med en blanding af 15 ml tetrahydrofuran og 10 ml ethylacetat. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres og inddampes derpå ved under 40 °C til fjernelse af opløsningsmiddel. Ether sættes til den opnåede remanens, og bundfald samles ved filtrering. 509 mg 6-[D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-methyl-carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]penicillansyre 144301 39 opnås som farveløst pulver.
Infrarødt absorptionsspektrum: vNujol; 3280 17?0 1720 164Q -1 maks.
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,663 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: tetrahydrofuran-methanol-eddikesyre (50:3:3)).
5. 627 mg 6-[D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-methyl- carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]penicillan-syre og 400 mg 30% palladium-BaC03 opslæmmes i 10 ml methanol. Opslæmningen omrystes ved stuetemperatur i 30 minutter. Dette omrystningstrin udføres i hydrogengasatmosfære under atmosfæretryk. Efter omsætningen fjernes katalysatorerne ved filtrering. Filtratet inddampes ved under 40 °C til fjernelse af opløsningsmiddel, og ether sættes til remanensen. Derpå samles farveløst krystallinsk pulver ved filtrering og udvaskes med tetrahydro-furan. 443 mg 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]penicillansyre opnås. Smeltepunkt 198 - 201 °C (dek.).
Eksempel 23.
1. 3,96 g N-[D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methyl- carbamoyl-propionyloxy]succinimid opløses i 20 ml dimethylformamid.
12,5 ml af en vandig IN natriumhydroxidopløsning indeholdende 2,3 g p-hydroxy-D-phenylglycin sættes til opløsningen. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 10 timer. 10 ml ethylacetat sættes til reaktionsblandingen, og blandingen omrystes. Derpå skilles det vandige lag derfra, indstilles til pH-værdi=3 med citronsyre og ekstraheres med en blanding af tetrahydrofuran og ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes til fjernelse af opløsningsmiddel. Den således opnåede remanens vaskes med ether. 3,80 g D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenyleddikesyre opnås som gule nåle. Smeltepunkt 111 - 113 °C (dek.).
144301 40
Infrarødt absorptionsspektrum: vNujol. 337o r 3250, 1705, 1650, 1625 cm"1. niaKs ·
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,36 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: ethylacetat-methanol-eddikesyre (10:1:1)).
2. 897 mg D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N- methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenyleddikesyre, 655 mg 6-aminopenicillansyre-succinimidomethylester og 230 mg N-hydroxy-succinimid opløses i 10 ml dimethylformamid. 412 mg dicyclo-hexylcarbodiimid sættes til opløsningen ved -5 °C under omrøring, og blandingen omrøres ved samme temperatur i 5 timer. 10 ml vand sættes til reaktionsblandingen, og den vandige blanding ekstra-heres med en blanding af 20 ml tetrahydrofuran og 10 ml ethyl-acetat. Ekstrakten udvaskes med en vandig 5% citronsyreopløsning, en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand i rækkefølge. Dernæst tørres ekstrakten og inddampes ved under 40 °C til fjernelse af opløsningsmiddel. Ether sættes til remanensen, og bundfald samles ved filtrering. 1200 mg 6-[D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]penicillansyre-succinimidomethylester opnås som gult krystallinsk pulver. Smeltepunkt 143 - 144 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum: iaks!'1 3290' 1780' 1760' 1730' 1715, 1650 cm-1.
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,17 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: ethylacetat-tetrahydrofuran (2:1)).
41 14430 1 3. 755 mg 6-[D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansyre-succinimidomethylester opløses i 5 ml dimethyl-formamid. 250 mg 2-ethylhexyl-2-mercaptoacetat-natriumsalt sættes til opløsningen, og blandingen henstilles ved 0 til 5 °C i 40 minutter. 10 ml vand og 10 ml ethylacetat sættes til reaktionsblandingen, og blandingen omrystes. Derpå skilles det vandige lag derfra, indstilles til pH-værdi=3 med en vandig 5% citronsyreopløsning og ekstraheres med en blanding af 20 ml tetrahydrofuran og 10 ml ethylacetat. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres og inddampes derpå ved under 40 °C til fjernelse af opløsningsmiddel. 590 mg 6-[D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenyl-amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacet-amido]penicillansyre opnås som gult krystallinsk pulver. Smeltepunkt 165 - 167 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum:
Vmaks1: 3400' 3250' 1780' 1730' 1640 cm-1·
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,59 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: tetrahydrofuran-methanol- eddikesyre (5:0,3:0,3)).
4. 1,1 g 6-[D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansyre og 830 mg thiobenzamid behandles på samme·måde som beskrevet i Eksempel 1 - (4). 700 mg 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillansyre opnås som farveløst pulver. Smeltepunkt 198 -201 °C. (dek.).
Eksempel 24 .
1. 897 mg D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N- methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenyleddikesyre og 202 mg N-methylmorpholin opløses i 10 ml dimethylformamid. En opløsning af 217 mg ethylchlorcarbonat i 2 ml tetrahydrofuran sættes til opløsningen ved -25 til -20 °C under omrøring. 1 minut senere sættes en opløsning af 764 mg 6-aminopenicillansyre-tri-ethylaminsalt i 4 ml vand til blandingen ved -10 til -8 °C, 42 1U301 hvorefter blandingen omrøres ved -10 til -5°C i 40 minutter og dernæst ved -5 til 0°C i 30 minutter. Efter omsætningen indstilles blandingen til pH 3 med en vandig 5% citronsyreopløsning og ekstraheres med en blanding af 10 ml tetrahydrofuran og 5 ml ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes så ved Under 40°C til fjernelse af opløsningsmiddel. Ether sættes til den opnåede remanens, og krystallinske bundfald opsamles ved filtrering. 1,33 g 6-[D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenyl- amino)-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacet-amido]penicillansyre opnås som gule nåle. Smeltepunkt 165 -167 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum:
Vmaks1: 3400' 3250' 1780, 1730, 1640 cm-1.
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,59 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: tetrahydrofuran-methanol-eddikesyre (5:0,3:0,3)).
2. 646 mg 6-[D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N- methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansyre og 274 mg thiobenzamid opløses i en blanding af 8 ml methanol og 2 ml tetrahydrofuran. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 40 minutter. Reaktionsopløsningen inddampes ved under 40°C til fjernelse af opløsningsmiddel. Tetrahydrofuran sættes til remanensen, og bleggult krystallinsk bundfald opsamles ved filtrering. Efter vask med tetrahydrofuran opsamles bundfaldet i vand, og uopløseligt materiale fjernes ved filtrering. Filtratet vaskes to gange med tetrahydrofuran-ethylacetat (2:1) og frysetørres. 437 mg 6-[-2-(D-2-amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamidoJ.-2-p-hydroxyphenylacetamido] penicillansyre opnås som farveløst krystallinsk pulver. Smeltepunkt 198 - 201°C (dek.).
144301 43
Eksempel 25 .
1. 1,29 g D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-methyl-carbamoyl-propionamido)-2-hydroxyphenyleddikesyre og 1,01 g 6-aminopenicillansyre-benzylester opløses i 20 ml dimethyl-formamid. 575 mg N-hydroxysuccinimid og 680 mg dicyclohexylcarbo-diimid sættes til opløsningen ved -15 °C, og blandingen omrøres ved 0 °C i 20 timer. Derpå behandles reaktionsblandingen på samme måde som beskrevet i Eksempel 23 - (2). 1,80 g 6-[D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido] penicillansyre-benzylester opnås som farveløse nåle. Smeltepunkt 107 - 110 °C (dek.), 2. 1,44 g 6-[D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-methyl-carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]penicillansyre-benzylester, 1,5 g 30% palladium-BaCO^ og 30 ml 95% vandig methanol behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 22 - (5). 620 mg 6-[D-2-(D-2 - amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]penicillansyre opnås som farveløst krystallinsk pulver. Smeltepunkt 198 - 201 °C (dek.).
Eksempel 26- 1. 2,14 g D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-methyl- carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenyleddikesyre og 610 mg dimethylanilin opløses i 20 ml dimethylformamid, og en opløsning af 690 mg isobutylchlorcarbonat i 10 ml chloroform sættes dertil ved -40 °C under omrøring. 10 ml af en opløsning af D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenyleddikesyre-isobutyloxycarbonylester opnås. På den anden side opløses 2,12 g 6-(2-phenylacetamido)penicillansyre-benzylester (dvs. Penicillin G -benzylester) og 5,0 ml dimethylanilin i 1,2-dichlorethan, og 1,15 g phosphorpentachlorid sættes dertil ved -25 °C. Penicillanesteropløsningen omrøres ved -30 til -20 °C i 1,5 time, 20 ml ethanol sættes dråbevis dertil ved samme temperatur, og opløsningen omrøres yderligere i 2 timer. 10 ml af opløsningen af D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-methyl- 14430 1 44 carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenyleddikesyre~isobutyl-carbonylester sættes dråbevis til penicillanesteropløsningen ved -30 til -20 °C over 10 minutter, og derpå omrøres blandingen ved samme temperatur i 3,5 time og ved stuetemperatur i 6 timer. Efter omsætningen koncentreres blandingen ved under 30 °C under reduceret tryk. 20 ml vand og 25 ml tetrahydrofuran sættes til remanensen, og den vandige blanding omrystes. Det organiske opløsnings middelLag skilles fra den vandige blanding. Det organiske opløsningsmiddellag udvaskes med 10 ml af en vandig 5% citronsyreopløsning, 10 ml af en vandig natriumhydrogencarbonatopløs-ning og 10 ml af en vandig mættet natriumchloridopløsning i rækkefølge. Derpå tørres det organiske opløsningsmiddellag og inddampes ved under 40 °C til fjernelse af opløsningsmiddel. Ether sættes til den opnåede remanens, og krystallinske bundfald samles ved filtrering. 2,96 g 6-[D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]penicillan-syre-benzylester opnås som farveløse nåle. Smeltepunkt 107 - 110 °C (dek.J.
Infrarødt absorptionsspektrum:
Vmaks1; 3270' 1780' 1735r 1690, 1635 cm-1.
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,38 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: ethylacetat).
2. 1,44 g 6-[D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-methyl- carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]penicillan-syre-benzylester opløses i 30 ml 95% vandig methanol. 1,5 g 30% palladium-BaCO^ sættes til opløsningen, og blandingen omrystes ved stuetemperatur i 1 time. Dette omrystningstrin udføres i hydrogengasatmosfære under atmosfæretryk. Efter omsætningen fjernes katalysatorerne ved filtrering. Filtratet inddampes ved under 40 °C til fjernelse af opløsningsmiddel. 5 ml vand sættes til den opnåede remanens, og uopløselige materialer fjernes ved filtrering.
144301 45
Derpå frysetørres filtratets vandige lag. 620 mg 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacet-amidolpenicillansyre opnås som farveløst krystallinsk pulver. Smeltepunkt 198 - 201 °C. (dek.)·
Eksempel 27.
1. 2,24 g D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino-3-N- methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenyleddikesyre og 505 mg N-methylmorpholin opløses i 10 ml chloroform, og en opløsning af 543 mg ethylchlorcarbonat i 10 ml chloroform sættes dertil ved -20 °C under omrøring. 20 ml af en chloroformopløsning af D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenyleddikesyre-ethoxycarbonylester opnås. På den anden side opløses 2,47 g 6-(2-phenylacetamido)-penicillansyre-phthalimidomethylester (dvs. Penicillin G -phthalimidomethylester) og 4,5 ml N-methylmorpholin i 30 ml chloroform, og 1,15 g phosphorpentachlorid sættes dertil ved -25 °C. Penicillanesteropløsningen omrøres ved -30 til - 20 °C i 1,5 time, 20 ml ethanol sættes dertil ved samme temperatur, og opløsningen omrøres yderligere i 2 timer. 10 ml af chloroform-opløsningen af D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methyl-carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenyleddikesyre-ethoxycarbonyl-ester sættes dråbevis til penicillanesteropløsningen ved -30 til -25 °C over 10 minutter, og derpå omrøres blandingen ved -30 til -25 °C i 3,5 time og ved stuetemperatur i 5 timer. Efter omsætningen behandles blandingen på samme måde som beskrevet i Eksempel 26” (I)· 3,07 g 6-[D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)- 3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido] penicillansyre-phthalimidomethylester opnås som gult pulver. Smeltepunkt 105 - 107 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum:
Vmaks1: 3250, 1780' 1725' 1640 ατα~λ'
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,72 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: ethylacetat-tetrahydrofuran eddikesyre (10:10:1)).
U4301 46 2. 1,63 g 6-[D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansyre-phthalimidomethylester opløses i 10 ml dimethyl-formamid. 500 mg n-octyl-2-mercaptoacetat-natriumsalt sættes til opløsningen, og blandingen omrøres ved 0 til 5 °C i 40 minutter.
20 ml vand og 10 ml ethylacetat sættes til reaktionsblandingen, og blandingen omrystes. Derpå skilles det vandige lag derfra, gøres surt med en vandig 5% citronsyreopløsning og ekstraheres med 30 ml tetrahydrofuran-ethylacetat (2:1). Ekstrakten udvaskes med 5 ml af en vandig mættet natriumchloridopløsning, tørres og inddampes derpå ved under 40 °C til fjernelse af opløsningsmiddel. Ether sættes til den opnåede remanens, og krystallinske bundfald samles ved filtrering. 1,05 g 6-[D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenyl-amino)-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacet-amido]penicillansyre opnås som gule nåle. Smeltepunkt 165 - 167 °C (dek.).
3. 646 mg 6-[D-2-(D-2-(o-nitrophenylsulfenylamino)-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansyre og 280 mg thiobenzamid opløses i 10 ml methanol-tetrahydrofuran (4:1). Opløsningen omrystes ved stuetemperatur i 40 minutter. Reaktionsopløsningen inddampes ved under 40 °C til fjernelse af opløsningsmiddel. 5 ml tetrahydrofuran sættes til remanensen, og bleggule bundfald samles ved filtrering. Bundfaldene udvaskes med tetrahydrofuran. Derpå sættes 10 ml vand til bundfaldene, uopløselige materialer fjernes ved filtrering. Filtratets vandige lag udvaskes 2 gange med 4 ml tetrahydrofuran-ethylacetat (2:1) og frysetørres. 410 mg 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansyre opnås som bleggult krystallinsk pulver. Smeltepunkt 198 - 201 °C (dek.).
Eksempel 28.
1. 2,15 g D-2-(D-2~benzyloxycarbonylamino-3-N-methyl- carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenyleddikesyre og 610 mg dimethylanilin opløses i 20 ml 1,2-dichlorethan, og en opløsning af 690 mg isobutylchlorcarbonat i 10 ml 1,2-dichlorethan sættes dertil ved -25 °C under omrøring. 30 ml af en opløsning af D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)- 144301 47 2-p-hydroxyphenyleddikesyre-isobutyloxycarbonylester opnås.
På den anden side opløses 2,47 g 6-(2-phenylacetamido)penicillan-syre-phthalimidomethylester (dvs. Penicillin G -phthalimidomethyl-ester) og 2,06 ml dimethylanilin i 30 ml 1,2-dichlor-ethan, og 1,15 g phosphorpentachlorid sættes dertil ved -25 UC. Penicillanesteropløsningen omrøres ved -30 til -20 °C i 1,5 time, 20 ml ethanol sættes dråbevis dertil ved samme temperatur, og opløsningen omrøres yderligere i 2 timer. 3,41 g dimethylanilin sættes til penicillanesteropløsningen. Derpå sættes dråbevis 30 ml af opløsningen af d-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-methyl-carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenyleddikesyre-isobutyloxy-carbonylester til penicillanesteropløsningen ved -30 til -20 °C over 10 minutter, og blandingen omrøres ved samme temperatur i 3,5 time. Efter omsætningen koncentreres blandingen ved under 30 °C under reduceret tryk. 20 ml vand, 25 ml tetrahydrofuran og 10 ml ethylacetat sættes til remanensen. Det organiske opløsningsmiddellag skilles fra blandingen, udvaskes med vand, tørres og inddampes derpå ved under 40 °C til fjernelse af opløsningsmiddel. Ether sættes til den opnåede remanens, og krystallinske bundfald samles ved filtrering. 3,3 g 6-[D-2-(D-2-benzyloxy-carbonylamino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxy-phenylacetamido]penicillansyre-phthalimidomethvlester opnås som farveløse krystaller. Smeltepunkt 120 - 122 °C (dek.).
Infrarødt absorptionsspektrum: vmaks^: 3280' 1780' 1730' 1640 cm_1·
Tyndtlagschromatografi:
Rf = 0,41 (Silicagelplade, opløsningsmiddel: ethylacetat-tetrahydrofuran (2:1)).
2. 1,76 g 6-[D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-methyl- carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]penicillan-syre-phthalimidomethylester opløses i 10 ml dimethylformamid.
500 mg n-octyl-2-mercaptoacetat-natriumsalt sættes til opløsningen, og blandingen omrøres ved 0 til 5 °C i 40 minutter.
Derpå behandles reaktionsblandingen på samme måde som beskrevet i Eksempel 27 - (2). 1,02 g 6-[D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino- 3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansyre opnås som farveløs karamel.
144301 48 3 - 6-[D-2-(D-2-benzyloxycarbonylamino-3-N-methylcarbamoyl- propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]penicillansyre behandles på samme måde som beskrevet i Eksempel 26 - (2), hvorved 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-methylcarbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido] penicillansyre opnås. Smeltepunkt 198 - 201 °C (dek.).
Sammenligningsforsøg
Til dokumentation for de omhandlede forbindelsers uventede nyttige kemoterapeutiske virkning blev der foretaget nogle sammenligningsforsøg. Sammenligningsforsøgene blev gennemført med forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen og følgende fem referenceforbindeIser.
(1) 6-[D-2-(L-2-amino-3-carbaraoyl-propionamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido] penicillansyre, (2) 6-[D-2-(DL-2-amino-4-carbamoyl-n-butyrylamido)-2-phenyl-acetamido]penicillansyre, (3) 6-[D-2-(D-2-amino-3-carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxy-phenylacetamido]penicillansyre, (4) ampicillin, (5) amoxicillin.
Forbindelse (1), er omtalt i beskrivelsen til tysk patentansøgning nr. 1.934.783, forbindelse (21 er omtalt i beskrivelsen til USA patent nr. 3.340.252, eksempel XV-(181, hvor forbindelsen er betegnet 6—[D-2-(DL-2-aminoglutaramido) -2-phenylacetamido] -penicillansyre, forbindelse (31 er omfattet af den almene formel (VII) i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 2433/74 og den almene formel i krav 1 til USA patent nr. 3.340.252, og forbindelserne (4). og (5) er i handelen tilgængelige antibakterielle midler.
Undersøgelserne blev foretaget som følger:
Antimikrobiel aktivitet
Den minimale inhiberingskoncentration (M.I.C.l (pg/ml) af hver testforbindelse blev undersøgt ved konventionel agarfortyndingstest i et hjerte-infusionsagarmedium. En løkkefuld af hver testmikroorganisme (fordyrket i trypto-solsubstrat i 16 timer, 10-fold fortyndingl blev udstrøget på de ovenfor beskrevne agarplader og dyrket ved 37°C i 24 timer.
Akut toksicitet
Hver af testforbindelserne administreredes intravenøst til mus. 72 timer efter administreringen beregnedes 50% lethal dosis 144301 49 (LD^q) for testforbindelserne i overensstemmelse med Green et. al.'s metode (Brit. J. Pharmacol., 6, 572 (1951)).
Resultaterne fremgår af de efterfølgende tabeller I- IV.
Tabel I i forsøgsrapporten viser således, at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser minimale inhiberingskoncentrationer (MIC) på 6,25 til 50 yg/ml over for Pseudomonas aeruginosa A3, mens referenceforbindelserne 1 til 5 udviser MIC på 50 til 100 yg/ ml over for denne mikroorganisme. Desuden udviser forbindelserne ifølge opfindelsen, som det fremgår af tabel II, MIC på 3,12 til 6,25 yg/ml over for E. coli NIHJ JC-2, på 1,56 til 3,12 yg/ml over for E. coli K-12 og på 12,5 til 50 yg/ml over for Pseudomonas aeruginosa 35 R, mens MIC for referenceforbindelserne 1, 3 og 5 er hhv. 6,25 til 25 yg/ml, 6,25 til 12,5 yg/ml og 100 til >100 yg/ ml over for disse mikroorganismer. Ydermere udviser forbindelserne ifølge opfindelsen, som det fremgår af resultaterne i tabel III, MIC på 0,39 til 0,78 yg/ml over for Salmonella typhimurium og <0,39 til 0,39 yg/ml over for Proteus mirabilis 1698. Referenceforbindelserne 1, 2 og 5 udviser derimod MIC på 1,56 til 3,12 yg/ ml over for Salmonella typhimurium og 0,78 til 3,12 yg/ml over for Proteus mirabilis 1698.
Af de foregående resultater fremgår det således, at den anti-mikrobielle aktivitet af forbindelserne fremstillet ifølge nærværende opfindelse over for E. voli K-12, Pseudomonas aeruginosa 35 R, Salmonella typhimurium og Proteus mirabilis 1698 er 2 til 8 gange stærkere end aktiviteten af referenceforbindelserne. Det fremgår også, at den antimikrobielle aktivitet af foi±>indelserne fremstillet ifølge opfindelsen over for Pseudomonas aeruginosa A3 og E. coli NIHJ JC-2 er 1 til 8 gange stærkere end aktiviteten af de ovenfor beskrevne referenceforbindelser.
U4301 50
Tabel X
. Antimikrobiel aktivitet
Minimal inhiberingskon-centration (μσ/ml)
Testforbindelser —:-—---
Testet mikroorganisme
Pseudomonas aeruginosa (Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen) 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N-methyl- · carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxy-· 12,5 phenylacetamido]penicillansyre 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-methyl- carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxy- 12,5 phenylacetaraido]penicillansyre 6-[D-2-(L-2-amino-3-N-methyl- carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxy- 12,5 phenylacetamido]penicillansyre 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-n-butyl- carbamoyl-propionamido)-2-p-hydroxy- 12,5 phenylacetamido]penicillan syre 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-n-hexyl- carbaraoyl-propionamido)-2-p-hydroxy- 12,5 phenylacetamidojpenicillan syre 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N-methyl- carbamoyl-propionamido)-2-phenyl- 12,5 acetamidojpenieillan syre 6-[D-2-(D-2-amino-3~N-methyl- carbamoyl-propionamido)-2-phenyl- 12,5 acet amido ]penicillan.syre 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N-p-hydroxy-ethylcarbamoyl-propionamido)-2- 50 phenylacetamidojpenicillan syre 6-[D-2-(DL-2-amino-3-N-dimethyl- carbamoyl-propionamido)-2-phenyl- 50 acetamidojpenicillansyre 6-[ 1)-2-( DL-2-atnino-3-hydroxy- carbonyl-propionamido)-2-phenyl- 25 acetamido]peniciliansyre 6-[D-2-(DL-2-amino-3-methoxy- carbonyl-propionamido)-2-phenyl- 12,5 acetamidojpenicillansyre 144301 51
Tabel I (fortsat)
Minimal inhiberingskon- centration (ug/ml)_
Testforbindelser Testet mikroorganisme
Pseudomonas aeruginosa 6-[D-2-(D-2-amino-3-methoxy- carbonyl-propionamido)-2-phenyl- 25 acetamido]peniciliansyre 6-[D-2-(DL-3-amino-3-hydroxy- carbonyl-propionamido)-2-phenyl- 6,25 acetamidojpenicillansyre 6-[D-2-(DL-3-aniino-3-N-ethyl- carbamoyl-propionamido) -i2-phenyl- 50 acetamido]penicillansyre 6-[D-2-(DL-3-amino-3-N-n-propyl- carbamoyl-propionamido)-2-phenyl- 50 acetamidojpeniciliansyre 6-[D-2-(DL-3-amino-3-N-dimethyl- carbamoyl-propionamido)-2-phenyl- 25 acetamido]penicilian syre (Referenceforbindelser) (1) 6-[D-2-(L-2 -amino-3-carbamoyl- propionamido)-2-phenylacetaraido]- 50 penicillan.syre (2) 6-[D-2-(DL-2-amino-4-carbamoyl-n- butyrylamido)-2-phenylacetaraido]- ^>100 penicillan syre (3) 6-[D-2-(D-2-amino-3-carbamoyl- propionamido)-2-p-hydroxyphenyl- y100 acet amido ]penicillan.syre (4) Ampicillin (= 6-(D-2-p-phenyl- >100 acetamido)penicillansyre) ' (5) Amoxillin (= 6-(D-2-p-hydroxy- >100 phenylacetamido)penicillansyre) / 52 144301 _ tn a a g β w o o &i ε C <λ
ΙΛ CM LA LA CO O
~ 3 “« « Η CM CM ΙΑΙΛ O
β 3 * h n g m <u la .η g Λ as ca +> H aS C μ nJ +> Dl C U M 0) o Λ O ° --j ^ M o 2
S'j-J I CM VO CM CM VO VO
SU UUt η LA Η H IALA
EV-Sh « H « « H H ef
Η Ό Li H H
μ O) η O cd ρ μ o Λ tn η a) Λ Β* a •r-\ ti Η ·Η
|ϋΚ CM CM LA CM LA LA
Η Η Η Η H CM H CMCM
I \ (-* f. V * K *** . ^ **
φ -Η Φ CA CA VO CA VO VO LA
P S Λ ·Η CM W
Η Ο Η I
> moo -μ ω ο ά Ρ Μ
η aJ
Η HQ) 0) Ο)
Ο) Η ~ hi hi I
43 43 C >ι >ι 1
Is o ^ mm'-'
EH U ® I · 1 < g 5 O
44 —i ,—t (——i i i—Ί i —i as as o
H <U c OHO O HH H
S ^ I Ό Ό >ιΌ ΙΌ 'Η Η E
Η 5 HH IH OH HH Η Η I Η “· P ίίΐ^ε HE E E >l E ^OHO β
β t^oaS in a aSaS Oas OH>iH O
< A e p op 43 p Ep £ β c β h 0§(U Ed) β φ a) φ Λ o E o ft no aso aso 43 O P ft «S ft o SL ft ta 43 a o aS β a βπ 431-1 β(ϋ
as Η βΗ HH QH a O βΟ A
£ O rn β >. * S O Ό « Ό ' >?
2· h c oc ft β Ηβ a η o h 'iS
, j |h O ΗΦ O Φ in Φ. . E Η E · £> β Μ ^ £ί IhX βί· +> 43 ί «· ° « <U. n-Pft 43 ft AP< β A Η Ρ 43 Ρ ΕΗ ® t, φ >·, Ρ in Ο in 43 ί>> ΦΦΡΦ ΙίΗ Η 0) e χ ο * W * I Κ £0 « Ο Λ 43 Η ® [1 ΙΟ Ε Ο Η Ο βΟ a Ε β μ Ρ ϋ j 52 L I L, I ^ | ϊ?\ ιΗ I γΊ λ\ ti ·Η 5 Ti I Ό £ Ό ϊ< Ό & V i >λ & w ϋ d η ϋ rilh I in I in ι^ αΑΡΙβ^ΐΦ ”2 g 143 CA 43 ΓΑ 43 CA 43 lOCAWgjCAft £ § O i II II I' O £ I 43 .£
O μ β ft Oft Oft Oft CftOftfHOO
p PHI β I β I β I Η I β I Η β Ό
Τη p CM H CM H CM H CM E CM H CM h Η H
“ β Λ I <U El,® E * ® E·.® «I E 1 U EE
r, m I μ a^-νβ as-'-'M i--' a ^ O os os ^ „ojo>iio>iio>iio>iCMo io m i +>
Jj I -D to CMOtn CM Ό tn CM-Otn I TJ CM Ό (U CM #
0) _l Η β I Η β I Η β I Η β J η I H y I O
rg oea p ε a qe« qe« ge QE a S v_.(oh wosh ^an w«h ^ a ^ a qj ^-h η I β Η I C Η I β Η I β Η I β I β μ * p n CM Ο H CM Ο H CMOH CMOH CM O CM O Q) N 3 μ I Η ο I Η ο I Η ο I Η ο I Η I Η H * ® O Q ft H Q ft H Q ftH O ft H Cft Q ft 0) a £ ft i_i ο β i_i Ο β i_i Ο β i—I Ο β i—i O i—i O Pi L_ift
—· |βφ |βφ I β Φ I β Φ Ιβ Ιβ^ II
voftft VJOftft VO ft ft VO ft ft VO A VO ft VO CM
H
53 U4301 y·*«* in r-ί cd Ε Cm V oo
W EC
=i 0 η Λ _ .17 Ό Μ ο ο ο c c « g 2 2 Φ P Η H Τ’ n via /\ /\ cl, si cn β ο Μ +> tu λ ε s u ω ί Μ
m S ° H
Q) si .. i oKw IA in
fiH Ϊ CO CO IA
O O 7- .H *. .. ^
P O H \£> V£5 CM
21 H <n O H
β 3 « 0 h e
So (D Φ Λ 'd ri 0) „ s -p« S m H _ •h <u -g 2
, ^ -Η Η Ά LA LA
d P £ CM CM CO
2 0) τ
3 ,β H CM Vp VO VO
+) β CO Η I
SJ H " o 2 tn S y UH) o->
So 0 i iu 1
ZL CM
H Ό . I O
Η ·Ό ^ Ό
Φ E o -H
o te Ό (l) E
Πί Η *H p <3 eh h § >i if, P si tn ω
S* C C CO
-p O Si S3
β ·Η Η H
,£1 Pi Η ί>ι
I O Η P
P in CO Φ I Pi Ή £ U rO CL) I β P.
<10 >1 Μ Η Φ >1
tn o >ί p, X
h c tn o i—i c
CO sS P E o P
Ό ‘ ,α S3 S3 Ό Ό
β PH ,η h S
H S3H P Ε Λ
,Q ϋ ·Η (0 S3 I
S-l 10 O +o Pi
O O* -Η I Φ I
40 I (0 n U CM
0-0 O φ I S3 I
tn C p C H Q
P Ή' I P r0 w
Eo εο Η β i 7n (0 Ό E · 41®
IH S3 .C H
CO E I Pi II £* I S3 CM £ w “ P -P I « _ c P Φ Q o C c
—' O P HH
I S3 1 Ό HH
CM H CO S HH
I I XI H CO
P P P I x -H
I_i φ I_i Pi Op i £ ii ε ® vo pi vo CM «£.Pi
CM CO LD
U4301 54 \ α 3: - ^ η η σ\ σ\ ca <α cj νο eo β Μ ._j rN ro <Α cA η ΙΑ Α» Τι § β 3 Ο Ο ΟΟ <Α Η Ο
g -^-2 3 V
+» λ Ρ Η β
(U Μ« Ε ΟΟ β Ο Ο Μ Μ X
U1 -ri Οι Ε β •Η 0) Μ Ό φ α) Λ +> •η ω Λ φ β Εη ^ Ε >—) «5 β
SHh CO ON CO W VO VH
<D rj Jv. CA I A- Η *A IA
jj ri C H ** > ^ _t* - i*
φ ·Η Ο ·Η Ο Ο Ο «Α Η H
P s E Λ Η H ft
> β >N
-η Ο) -p +) λ; (d
h I
Η Φ Φ g ^ Λ ._j -—·» ij Μ Ο _ Η Λ β >1 >1 ' Ό o njO ® ϋ)Κ·'-'·Γ|^
η η Φ I I C C Ο E
(rtoi H|—ι ι~ι β β Ό <0 c EH -H 0 0 r-j -^j H 0 g Xl I Ό Ό I Η Η E ?N +5 •Η β H *H l*H Η -Η I ·γ) β V g +> [fj >> E‘ Η E >.OHO β fA Ο β ^Οβ >-> β 0·Η>ν·Η Ο -Ρ g '< ag+jo+iEnoc ·η g r[ Q Φ φ go β φ Ε ο β4 »β &
U ,α ο eo ift ift p i K
<ΰ g, β β »Q β W-Ί & 1-1 β g Cg Φ μ ^βπ μ β ο β ο ο< ϋ ' Η £ ^ ^ Ο !>. Φ >ν Ο Ό β Ό I >? H>1 ft Φ g ri C Οβ Η -ri Ο ·Η Ηω >ν“ £> 'Ο ^ ^ φ ηφ * ε -ι ε >> c ° £ * β Η’ >Νβ £ ιί >1«! Οβ Ε β ο..
η ,, +» λ .c λ -ρ -ρ .β'-ρ ε η g -j £ Λ α) >> +>>ι φ φ ·ρ Φ βΗ ·—ι ^ Μ ® ρ Κ φ « ΡΟΦΦ ,0 ·Η Ρ -ri >1 Ο Η f g εο I β E β "Γ Ρ ο β Ο ,Ε
Ί-j '“J y C l C £ ι-H I Η C β ·Η o -ri I
fn ί 1-5 fc Ό I >, fc * ® O β Ifi ft
“ I X ΟΛβΙβ^ΙΦ ·=? g I
S g I ,β Π£ ΙΦΓΛΦ 5n ca ft » ft w B g o i ii o α i λ $ ' r > °r; '
u β ft O ft· β ft o ft d2° so Q
iJ -ri I β I -ri I β I 5 ^ "T — g CJ -ri W E 01 -ri CM n *ri -ri E -ri , 5, O I 0) E * <u « I ε· y E ε O E VO Φ 'Πΐ^Μβ^βΙ^'β'-' ηββ Ιβ Μ “wo>ilO>iWO ΙΟ (g'l-P w +> II >1 “jiOtncM-ocQiOW-a mWo ιφ wta Π) lJ -ri β I -ri β ιβ -ri I -ri u I o r< 5
wQEeJQEflaEQE β^« 5JS
pi —- aj Ι-ri ν-τβΗ ^β '-'β m w H ^-71 ’Ί" ,Ί I £ri I β Η Ιβ Ιβ I S ·, ►» H (ri nWO-ri WO-ri WO WO a) wc wc Η·Η
ij I -ri O I ·Η Ο I -ri t -ri IH 1 Φ ‘2 -rj P
o Q ft-ri p ft-H D ft Q ft (UQX QÆ X-ri
[xi i__i O C i—i Ο β i—i 0 i—i O ai *—1 ft v-r1?' 2 E
^-ΐβφ Ιβφ IC Ιβ ^ il I ·, ΕΦ NO ft ft VO ft ft NO ft NO ft NOW NOW <<ft
H W NO
55 144301 Φ
P
•p w
o bo o tr\ O O
h * o co o !5 \ o -4* <m o 'S M > *· *· “
o c o ΙΛ CM <M
. A ^ 3 O ^ Μ
* S
I I
►> >> x x
0 O I
P P H
O d >> iP ^ ri A A «
1 I ,P
ft ft &
JJ III
Γ) CM CM CM
jj I I I ^ , O) o O O C p > -P Ό d Ό >i
H 01 e ‘c c C
Λ! E E ε 5 HO .—. CES tQ cO ®
φ -P C P C P
n Φ O O O H
(ΰ -P CO ·Η ·Ρ "ri Ή B ø Η ρ, ft ft υ .V Φ O O O *ri C Ό P P P « P P ft ft ft « (1) -p I I I ft ω μη η η η ^ Η ft ^ Ια ^ ο φ Ο Ο Ο Ο Ό ό ε ε ε ·Η ρ φ § λ λ ε -Ρ O' η ,Π « ,0 Η ^ Ρ Ρ -Ρ Ρ . ^ 4j Φ η5 d (Β « Ο ‘ΡοΡϋΡο ϋ ΙΗ ·Ρ Η ^ Η •'“ι Η « +> ,, X« >v« X Η “ ΐ X Ρ A Ρ A £> rS ^ -ρ CJ -Ρ (0 +> tf Εη Η ¢) ^ ο) ι—I Φ Φ Φ d Ε Η ΕΗ Ε £ £ ΤΙ ι ·Ρ ι ·Ρ ι >· S ft
2 u g υ fc “ “· I
p I ·Η ι ·Ρ ι C Ϊ « S nc O Ρ ΓΛ (B ,ϊ ι g I 4) 14) I B Ό o iri O ft Oft OH " ^
P r-1 fin p -H ri I
-Ρ O -Ρ O H O 71 VO
ri EM Ε Ό E-H ri
S (0 H « -H (3 P (Η II
5 ι ε ι ε I « Ή ~
Vi CM (3 CM (0 CJ ft Q
η i -P 1+5 11-1 p c rt « 4) J 4) Q O g| -ri
. J W O '-'O ^ Ό υ H
ril« 1 « I ·Η aJ H
nWH CMH CM E tp -P
η I >> I £> · W φ u b q fi «ri o +> rt -π •S· i_j 4) i_I 0! 1_1 4! ft i a i a ι o ε VO ft vo ft VO <B <
5P

Claims (2)

  1. 56 14430 1 Analogifremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel: Rl~^y^H-cONH V^H3 (I) NH 0 N ^eoOH h K 1 2 hvori R er hydrogen eller hydroxy, R er en gruppe med den almene formel: -CO-CH(NH2)-CH2COR3 eller -COCH2-CH(NH2)-COR3, og R3 er en gruppe i form af hydroxy, alkylamino med 1 til 6 carbonatomer, dialkylamino med 1 til 6 carbonatomer, alkoxy med 1'til 6 carbonatomer eller hydroxy-alkylamino med 1 til 6 carbonatomer, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at man: A) kondenserer en forbindelse, som har den almene formel: (II) W !h2 o-Li-C JY1 hvori Y3· er hydrogen eller en beskyttende gruppe, og R3- har den ovenfor anførte betydning, med en N-beskyttet aminosyre, som har den almene formel: R2' - OH (III) 2' 3 hvori R er en gruppe med formlen:' -CO-CH(NHZ)-CH_C0R eller 3 i 3 -COCH2-CH(NHZ)-COR , Z er en beskyttende gruppe, og R har den ovenfor anførte betydning, 144301 57 eller med et reaktivt derivat deraf til dannelse af en forbindelse, som har den almene formel: Rl-OTH'co“T~r_!Y“3 (i«, NH cH N-^COOY1 i2' 1 21 1 hvori R , R og Y har de ovenfor anførte betydninger, eller: B) kondenserer en forbindelse, som har den almene formel: CH-COOH f (V) R2’ 1 2' hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, eller et reaktivt derivat deraf med en forbindelse, som har den almene formel: c >CH. ^COOY1 hvori Y1 har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af forbindelsen (IV), 3 C) til fremstilling af en forbindelse, hvori R er hydroxy, kondenserer en forbindelse med den almene formel II med en N-beskyttet aminosyre, som har den almene formel: R2" - OH (VII) 2" 2 hvori R er en gruppe med formlen -CO-CH(NHZ)-CH2COOY eller -COCH2-CH(NHZ)-COOY2, og Y2 er en beskyttende gruppe, og Z har den ovenfor anførte betydning, 144301 58 eller med et reaktivt derivat deraf til dannelse af en forbindelse, som har den almene formel: OS CH3 CH-CONH-i-A 'yCpw i 3 (VIII) NH O ^COOY1 i2" .12" 1 hvori R , R og Y har de ovenfor anførte betydninger, eller D)(i) omsætter en O-beskyttet naturlig penicillin, som har den almene formel: OS α^οοκΗη—f V-Ch3 (ix1 A—n—3
  2. 0 COOY 3 hvori Y er en beskyttende gruppe, med en phosphorhalogenidforbindelse til dannelse af en imino-halogenidforbindelse, som har den almene formel: (f~^-ch ο=νί-^"S\/CH3 ^ i 3 xCOOY 3 hvori X er halogen, og Y har den ovenfor anførte betydning, (ii) omsætter iminohalogenidforbindelsen (X) med en lavere alkanol til dannelse af en iminoetherforbindelse, som har den almene formel: R O O \ COOY3
DK411076A 1975-09-12 1976-09-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner eller salte deraf DK144301C (da)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB37525/75A GB1533413A (en) 1975-09-12 1975-09-12 Penicillins
GB3752575 1975-09-12
JP15787475 1975-12-27
JP15787375 1975-12-27
JP15787375A JPS5283392A (en) 1975-12-27 1975-12-27 Synthesis of novel penicillin derivatives
JP15787475A JPS5283393A (en) 1975-12-27 1975-12-27 Synthesis of novel penicillin derivatives
JP15792075A JPS5283491A (en) 1975-12-29 1975-12-29 Preparation of novel penicillin derivatives
JP15792075 1975-12-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK411076A DK411076A (da) 1977-03-13
DK144301B true DK144301B (da) 1982-02-08
DK144301C DK144301C (da) 1982-07-05

Family

ID=27448893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK411076A DK144301C (da) 1975-09-12 1976-09-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner eller salte deraf

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4053609A (da)
BE (1) BE846094A (da)
CA (1) CA1081211A (da)
DE (1) DE2638067C2 (da)
DK (1) DK144301C (da)
FI (1) FI63413C (da)
FR (1) FR2323384A1 (da)
NL (1) NL176677C (da)
SE (1) SE430337B (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1577931A (en) * 1977-02-11 1980-10-29 Beecham Group Ltd 6-methoxy -6-(2-carboxy-2-(4-hydroxyphenyl) acetamido penicillins
DE2817228A1 (de) * 1978-04-20 1979-10-31 Bayer Ag Verfahren zur herstellung halbsynthetischer beta-lactamantibiotika
JPS5640686A (en) * 1979-09-11 1981-04-16 Tanabe Seiyaku Co Ltd Purification of penicillin derivative
JPS6379888A (ja) * 1986-09-24 1988-04-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd ペニシリン誘導体の安定型水和物
JPS63174927A (ja) * 1987-01-14 1988-07-19 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗菌性凍結乾燥製剤
EP0606506A1 (en) 1993-01-12 1994-07-20 Yeong Sul Kim Beta-lactamase resistant antibacterial composition
IT1264765B1 (it) * 1993-03-10 1996-10-04 Rotta Research Lab Derivati dell'acido glutammico ed acido aspartico, procedimento per la loro preparazione e loro uso come farmaci potenzianti la
CN101747342B (zh) * 2008-12-08 2013-03-06 南京海纳医药科技有限公司 一种阿扑西林的合成工艺
CN103159783B (zh) * 2013-03-06 2016-04-27 上海龙翔生物医药开发有限公司 一种阿扑西林三水酸的精制方法
CN103992337B (zh) * 2014-04-23 2016-08-17 南京优科生物医药研究有限公司 一种便捷的制备阿扑西林钠的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3340252A (en) * 1964-04-07 1967-09-05 American Home Prod Amino-acylamino-acylamino-penicillanic acids
GB1080247A (en) * 1965-07-27 1967-08-23 Beecham Group Ltd Penicillins
JPS5751837B2 (da) * 1973-04-05 1982-11-04
IL44728A (en) * 1973-05-04 1977-08-31 Beecham Group Ltd Alpha-aminoacyldipeptide penicillins and their preparatio
GB1503918A (en) * 1974-06-18 1978-03-15 Beecham Group Ltd Penicillins

Also Published As

Publication number Publication date
FR2323384A1 (fr) 1977-04-08
FI63413C (fi) 1983-06-10
SE7609909L (sv) 1977-03-13
AU1769776A (en) 1978-03-23
DK411076A (da) 1977-03-13
CA1081211A (en) 1980-07-08
US4053609A (en) 1977-10-11
NL176677C (nl) 1985-05-17
DE2638067A1 (de) 1977-03-24
BE846094A (fr) 1977-03-10
FI63413B (fi) 1983-02-28
NL176677B (nl) 1984-12-17
NL7610151A (nl) 1977-03-15
SE430337B (sv) 1983-11-07
FI762576A7 (da) 1977-03-13
DE2638067C2 (de) 1982-11-11
FR2323384B1 (da) 1979-10-19
DK144301C (da) 1982-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4008246A (en) Aminothiazole derivatives
DK161253B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomere alkyloximderivater af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre
DK159156B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(0-substitueret)-oxyiminoacetamido)-7-cephalosporan-syre og fysiologisk acceptable salte deraf
HU186429B (en) Process for producing beta-lactame antibiotics and pharmaeucital compositions containing them
US4012382A (en) α-Amino and α-formyl-α-(p-acyloxyphenyl)acetamidocephalosporanic acid derivatives
CS264257B2 (en) Process for preparing new derivatives of cephalosporine
DK144301B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner eller salte deraf
JPH0564151B2 (da)
US4137408A (en) [Amino sulfonyl-2-oxo-nicotinyl]derivatives of cephalosporin
JPS63107989A (ja) セファロスポリン化合物
CS236798B2 (en) Processing of cefalosporine
US4132789A (en) 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-sulfoacetamido]cephalosporins and antibacterial compositions containing them
NO159857B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinderivater i syn-form.
US4311842A (en) Cephalosporin compounds
IE41697B1 (en) New cephalosporin derivatives their preparation and compositions containing them
KR850001066B1 (ko) 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산술폰, 2염 또는 그의 에스테르의 제조방법
KAWABATA et al. STUDIES ON β-LACTAM ANTIBIOTICS XIII. SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF 7β-[(Z)-2-ARYL-2-CARBOXYMETHOXYIMINOACETAMIDO]-3-VINYLCEPHALOSPORINS
US5244892A (en) Cephem compounds, and antibacterial agents
US4182868A (en) 7-Methoxycephalosporin derivatives
CA1067893A (en) Penicillin derivative, its preparation and use
US3980793A (en) Carbonate esters of penicillins and compositions and methods for treatment of bacterial infections
EP0211526A2 (en) Cephalosporins, their preparation and formulations
CS202564B2 (en) Process for preparing derivatives of 6-/d-2-amino-2-phenylacetamido/penicilanic acid
US4808579A (en) Novel monocycle β-lactam antibacterials
HU185685B (en) Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired