DK145284B - Fremgangsmaade til fremstilling af et doseringsorgan i form afet haefteplaster til brug for dosering af scopolamin gennem ubrudt hud - Google Patents

Description

U5284 i

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et doseringsorgan til brug for dosering af scopolaminbase gennem gennem ubrudt hud og af den i indledningen til krav 1 angivne art.

5 Der kendes flere patentskrifter, der angår forbindinger til at indgive systemiske mediciner gennem huden (transdermisk).

Den nærmest liggende kendte teknik fremgår af US PS nr.

3.797.494. Deri anvises en forbinding, som omfatter grundelementerne for doseringsorganet fremstillet på grundlag af frem-10 gangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse. Denne kendte forbinding og doseringsorganet fremstillet på grundlag af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er begge laminater, som omfatter et baglag, en beholdning af aktivt stof, en mikro-porøs membran og et kontaktklæbestoflag. Det aktive stof, 15 scopolaminen, ±±ndes imidlertid i doseringsorganet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, i specifikke forhold såvel i klæbestoflaget, der er i berøring med huden, som i beholdningslaget, hvorimod det ifølge den kendte teknik kun opbevares i beholdningslaget. Endvidere er grund-20 massen i beholdningslaget i doseringsorganet fremstillet ifølge fremgangsmåden ifølge opfindelsen en gel.

De antiemetiske og antikvalmende egenskaber for scopolamin og dertil knyttede forbindelser er velkendte. Disse egenskaber er blevet undersøgt ved at indgive scopolamin og beslægtede 25 stoffer intramuskulært og oralt.·1· Hidtil er det som anført i den angivne artikel fra "Clinical Pharmacology" og i "Drill's Farmacology in Medicine", s. 456-457, tredje udgave, McGraw- "^C.D. Wood og A. Graybiel, "Theory of Antimotion Sickness Drug Mechanisms", Aerosp. Med. 43: 249-252, 1972; og C.D.

30 Wood og A. Graybiel, " Theory of Motion Sickness Based on

Pharmacological Reactions", Clin. Pharm. 11: 621-629, 1970; J.J. Brand og P. Whittingham, "Intramuscular Hyoscine in Control of Motion Sickness", Lancet 2 :232-234, 1970.

145284 2

Hill, 1956, anvist, at den almindelige og mest ønskede dosis er 0,6 mg hver 6. time, hvilket giver 2400 yg pr. døgn. Denne doseringsform medfører store variationer for scopolami-nens systemiske koncentration, hvor den største koncentration 5 er langt større end den, der er nødvendig for at forhindre transportsyge m.v. og nærmer sig området for uønskede bivirkninger, specielt søvnighed. Ved den i US PS nr. 3.797.494 angivne kontrollerede tilførsel ved en i det væsentlige konstant hastighed, elimineres disse variationer, men doseringen star-10 ter meget sent og langsomt og giver ikke i løbet af det første døgn en tilstrækkelig systemisk koncentration til at forhindre transportsyge, da hovedparten af scopolaminen doseret i denne periode kun mætter huden. Hvis man øgede doseringshastigheden flere gange, ville man hurtigere nå et transportsygehindrende 15 niveau, men til gengæld ville slutniveauet ligge over den mi nimale koncentration, der er nødvendig til at forebygge transportsyge.

Scopolaminsyresaltene og C^-C^2-esterne af scopolamin er benyttet topisk som antiperspiranter.2 C^-C^2_scopolaminesterne an-20 gives at være mere effektive antiperspiranter end scopolamin i sig selv, da de trænger bedre igennem. Disse estere er emnet for U.S. patentskrift nr. 3.767.786. De blev prøvet som 2 antiperspiranter ved at påføre dem son opløsninger eller creme på underarmen og i armhulen ved en dosis på 2 mg. Mindre syste-25 miske reaktioner blev iagttaget. Sådanne reaktioner blev sam menholdt med systemiske reaktioner opnået ved at indgive estere subkutant, og ud herfra blev det bedømt, at kun 5-10% af de i huden (dermisk) indgivne estere var blevet absorberet.

Det ovenfor nævnte patent omtaler brugen af mineralolie som 30 en bærer for antiperspirantforbindelser indeholdende esterne, 2F.S.K. Macmillan, H.H. Reller og F.H. Snyder, "The Antiper-spirant Action of Topically Applied Anticholinergics", J.

Invest. Derm. 43: 363-367, 1964.

145284 3 under forudsætning af, at der også er tilstrækkeligt vandblandbart opløsningsmiddel til stede til at give et medium for absorption gennem huden. Forskellige overfladeaktive midler er omtalt som midler, der fremmer absorptionen af scopolaminesterne.

5 U.S. patentskrift nr. 3.797.494 viser en udformning, hvor et aktivt stof er indeholdt i mikrokapsler dispergeret i kontaktklæbestoffet. Det eneste fri (ikke kapslet i mikrokapsler) aktive stof i kontaktklæbestoffet ville være det, der vandrede fra mikrokapslerne ud i kontaktklæbestoffet. Et sådant udvan-10 dret aktivt stof er ikke tilstrækkeligt til at tilvejebringe en hudmættende impuls.

Det er den foreliggende opfindelses formål at anvise et doseringsorgan i form af et hæfteplaster, hvorved scopolaminbase kan doseres gennem huden for følgende systemisk optagelse og absor-15 beres på en sådan måde, at der umiddelbart efter anbringelsen af doseringsorganet på huden gives en hudmættende impuls, hvorefter resten af scopolaminbasen frigøres i løbet af en længere tidsperiode.

Dette formål tilgodeses ved, at den indledningsvis omtalte 20 fremgangsmåde er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 1 anførte, hvorved man på enkel måde kan fremstille et i praksis letanvendeligt doseringsorgan ved hvis brug, man hurtigt - indenfor 1-2 timer - kan nå og derefter i lang tid opretholde den systemiske scopolaminkoncentration konstant og 25 tilstrækkeligt stor til at forhindre transportsyge og så lav, at de nævnte bivirkninger ikke optræder. Man kan således ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstille et doseringsorgan, der i løbet af et døgn kun indgiver ca. 700 - 250 yg, hvilket er ca. 34 - 9% af de doser, der ifølge den kendte tek-30 nik indgives i løbet af et døgn. Det fremstillede doserings organ er effektivt til at forhindre opkastning og kvalme ved hurtigt virkende præventiv behandling. Dette er vigtigt, da 145284 4 det sjældent er muligt at forudsige risikoen for transportsyge lang tid i forvejen.

De i den kendetegnende del af krav 2 anførte blandingsforhold og stof- og materialevalg har ved praktiske forsøg vist sig 5 særlig egnet til at opnå det ønskede resultat.

Som brugt her betyder termen "effektivt overfladeareal" det overfladeareal af doseringsorganet, som er i berøring med huden, og hvorigennem scopolaminen indgives til huden. Som brugt her i forbindelse med den del af doseringsmængden, der gives 10 ved konstant hastighed og hastigheden, ved hvilken scopolamin frigøres fra beholdningslaget, angiver termen "i det væsentlige" her, at hastigheden kan variere - 20%. En sådan variation kan skyldes fremstillingsmåden eller foranlediges af temperaturfluktuationer, dårlig fastgørelse af forbindingen 15 på huden og tilsvarende forhold.

Ved hjælp af doseringsorganet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen indgives scopolamin gennem huden for effektivt at forhindre opkastning og kvalme uden at fremkalde ulidelige pa-rasymptomatiske bivirkninger. Dette sker ved at indgive scopo-20 laminbase til plasmaet på en reguleret måde ifølge et nøjagtigt doseringsprogram, der består af en første udgangsdosering fulgt af en indgivning med i det væsentlige konstant hastighed, indtil en ønsket total scopolaminmængde er blevet indgivet.

Opkastning og kvalme kan være frembragt på grund af svanger-25 skab, forstyrrelser i ørets forgårde (f.eks. fremkaldt af bevægelse), strålingsbehandling, medicinbehandling eller behandling med bedøvelsesmidler. Sådan sygdom kan forhindres ved at benytte doseringsorganet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.

30 Formålet med udgangsdoseringen af doseringsprogrammet er at afkorte den tid, det tager for scopolaminkoncentrationen i plasmaet at nå det for den præventive terapi nødvendige niveau. Dette gøres delvis ved at "mætte" huden med scopolamin.

145284 5 I denne henseende fungerer huden først snarere som et "dræn" end som en "ledning", hvor hovedparten af scopolaminen bindes i huden og ikke passerer gennem denne for cirkulation. Når i-midlertid huden først er "mættet", dvs., at kontaktstedet er 5 dækket, lader den ekstra scopolamin passere igennem ved cir kulation. Den indgivne scopolaminmængde i udgangsdoseringen er således en funktion af det hudareal, der behandles. En ud- 2 gangsdosering på 10-200 ug scopolamin pr. cm hud under behandling vil normalt gøre det muligt at nå det terapeutiske 10 niveau i plasmaet indenfor ca. 3 timer. Der er følgelig til vejebragt en passende tidssikkerhedsmargin, hvis indgivnin-gen er påbegyndt i det mindste ca. 3 timer før sygdom eller utilpashed forventes. I de fleste tilfælde vil udgangsdoseringen ligge i området mellem 100 og 175 ug scopolamin pr.

15 cm hud under behandling. Scopolaminkoncentrationen i plas maet kan sættes i forhold til koncentrationen for frit scopolamin i urinen, hvis personens glomerulare filtreringshastighed kendes, og det er hensigtsmæssigt at udtrykke scopo-laminmængden i plasmaet udtrykt i urinsondringshastigheden.

20 En gennemsnitlig urinsondringshastighed på ca. 0,3 u9 fri scopolamin pr. time viste sig i det væsentlige at svare til et terapeutisk plasmaniveau. Man fandt imidlertid også, at denne hastighed er underkastet en biologisk variation på - 5 gange. Derfor varierer hastigheden mellem ca. 0,05 og 25 ca. 1,5 ug pr. time afhængigt af individet.

Formålet med den i det væsentlige ved konstant hastighed indgivne del af doseringsprogrammet er at supplere, efter behov, udgangsdoseringen ved at tilføre nok scopolamin til at nå op over det nævnte terapeutiske niveau og at holde dette niveau 30 så længe, som det er nødvendigt. Den del, der indgives ved konstant hastighed, vil fortsætte i så lang tid, som terapien er nødvendig. I denne forbindelse vil en total indgivning (der også omfatter udgangsdoseringen) på 0,1-2,5 mg scopolamin, som er indgivet i overensstemmelse med det ovenfor beskrevne 35 doseringsprogram, give en terapeutisk virkning i ca. 3 timer til 7 dage. Det følger også, at niveauet for indgivnlngen ved konstant hastighed kan variere afhængigt af legemsvægten (plasmavolumenet) hos patienten. I denne henseende vil has- 145284 6 tigheden i de fleste tilfælde ligge i området fra 3 til 4 Pg pr. time for voksne og 1 til 2 μ g pr. time for børn.

Den hudlokation, ved hvilken doseringsorganet påsættes, er vigtig, da vævskarakteristikken, tykkelsen og kar-rigdomme 5 af huden varierer fra individ til individ, såvel som fra le- gemslokation til legemslokation på et givet individ, og en sådan variation påvirker den virkningsgrad, hvormed scopolaminen kan leveres til plasmaet. Ansøgerne har fundet, at virkningen af denne variation i det væsentlige kan elimineres på 10 én af to måder. Den første måde er at påsætte systemet på en hudlokation, nemlig det mastoidale område, hvor scopolamin-permeationen eller gennemtrængningen ikke varierer signifikant fra individ til individ, og den således til plasmaet leverede scopolaminmængde eller den hastighed, ved hvilken en sådan do-15 sering foretages, ikke er signifikant forskellig mellem indi vider. Den anden måde er at eliminere hornlaget (stratum cor-neum) som et mængde-påvirkende eller hastighedspåvirkende element ved at behandle huden ved indgivningsstedet med et middel, som forøger hudgennemtrængningsevnen. En sådan behandling vil 20 gøre det muligt, at doseringsorganet påsættes på legemsloka- tioner, såsom arme, ben eller kroppen foruden det mastoidale område. Afhængigt af det specielt benyttede middel kan behandlingen ske forud for eller samtidig med indgivelsen af sco-polaminbase fra doseringsorganet. På samme måde vil mængden af 25 midlet, som der er behov for, afhænge af det specielt benyttede : middel. I hvert tilfælde spiller midlet den dobbeltrolle at forøge permeabiliteten af hornlaget for scopolamin og reducere hornlagets tendens til at binde scopolamin. Eksempler på kendte midler, der kan benyttes, er dodecylpyrrolidon, dimethyl= 30 lauramid og dimethylsulfoxid. Alle disse tre midler kan benyt tes som forbehandlingsmidler. Pyrrolidonen og lauramidet kan o påføres til indgivningsområdet med ca. 4-8 mg/cm i ca. 1 time og derpå vaskes væk. De kan indbygges i doseringsorganet og indgives samtidigt med scopolaminen med omtrent den samme do- 35 sering som scopolaminen. Sulfoxidet benyttes fortrinsvis kun som en forudbehandling med doseringer i området fra 5 til 100 2 mg/cm i ca. 1 time, hvorpå det vaskes af.

145284 7

Opfindelsen forklares narmere nedenfor på grundlag af tegningen. På denne viser fig. 1 et forstørret skematisk tværsnit af en foretrukken udførelsesform for doseringsorganet fremstillet ved frem-5 gangsmåden ifølge opfindelsen, fig. 2 kurver over scopolaminbasekoncentration i urin ved periodisk oraldosering, og fig. 3 kurver over scopolaminkoncentration i urin ved dosering gennem hud.

10 Fig. 1 viser et doseringsorgan 10 fremstillet ved fremgangs måden ifølge den foreliggende opfindelse, og som fastgjort på huden indgiver scopolaminbase i overensstemmelse med et forud fastsat doseringsprogram. Doseringsorganet 10 er et 5-lags laminat. Et toplag 11 er et baglag, som i det væsentlige er ui-15 gennemtrængeligt overfor scopolaminbase. Toplagets flade 12 danner doseringsorganets overflade. Baglaget 11 fungerer som et beskyttende dæklag og holder flygtige komponenter i doseringsorganet fra at undvige og løser en støttefunktion. Det foretrækkes, at selve baglaget 11 er et laminat bestående af 20 hinder af polymere og metalfolier, såsom aluminiumfolie. Po lymere, som kan benyttes i laget, omfatter polyethylen, polypropylen, polyvinylchlorid og polyethylenterephthalat med stor eller lille massefylde.

Under og tæt op ad laget 11 ligger et scopolaminbeholdningslag 25 13. Doseringsorganets lag 13 indeholder i alt ca. 0,2 til ca.

3 mg scopolaminbase, hvis uopløste del er vist som smådråber 14. Den scopolaminbase, der er indeholdt i laget 13, leveres til plasmaet under den del af doseringsprogrammet, hvor det tilføres med konstant hastighed. Smådråberne 14 er homogent 30 dispergeret i en geleret blanding af mineralsk olie med ca.

10 til ca. 100 cP ved 25°C og en blanding af polyisobutener. 0-lien udgør normalt 35-65 vægt% af blandingen, og polyisobute- 8 145284 nen vil på tilsvarende måde normalt udgøre 35-65 vægt% af blandingen. Polyisobutenblandingen omfatter en lavmolekulær polyisobuten (35.000-50.000 gennemsnitlig viskositetsmolekylvægt) og en højmolekulær polyisobuten (1.000.000-1.500.000 5 gennemsnitlig viskositetsmolekylvægt). Foretrukne blandinger omfatter 35-65% mineralolie, 10-40% lavmolekulær polyisobuten og 20-40% højmolekulær polyisobuten. Disse olie-polyisobuten-blandinger er udmærkede bindemidler og hjælper til at holde doseringsorganet sammen. Hvis de ikke var gode bindemidler, 10 ville det være nødvendigt at benytte andre midler, såsom varmsvejsning, til at holde doseringsorganet sammen.

Den mineralske olie i laget 13 fungerer som en bærer for sco-polaminbasen. Scopolaminbasen har begrænset opløselighed i den mineralske olie (ca. 2 mg/ml), og de relative mængder af hver 15 i laget 13 er således, at den mineralske olie er mættet med basen for i det væsentlige hele doseringsorganets dispenserende levetid-,

Det næste lag i doseringsorganet er en mikroporøs membran 15, hvis porer er fyldt med den ovenfor beskrevne mineralske olie.

20 Membranen 15 er det element i doseringsorganet, der regulerer den hastighed, hvormed basen frigøres fra laget 13. Scopolamin-strømmen gennem membranen 15 og arealet af membranen 15 skal være sådan, at scopolaminen frigøres fra beholdningslaget 13 til huden ved en i det væsentlige konstant hastighed, der lig-25 ger i området fra 0,3 til 10 yg/time, efter at doseringsorganet er sat i brug. Strømmen følger Ficks' lov. Den er en funktion af membranens torsionsstruktur, porøsitet og tykkelse, sco-polaminbasens koncentrationsgradient på tværs af membranen og scopolaminbasens diffusionskoefficient i den mineralske olie.

30 Koncentrationsgradienten afhænger af scopolaminkoncentratio-nerne i den mineralske olie ved membranens modstående sider. Diffusionskoefficienten afhænger af den mineralske olies viskositet og aftager med voksende viskositet. Membranens tre egenskaber er selvfølgelig konstante for enhver given membran. Membrane^ 35 som har en porøsitet fra ca. 0,1 til 0,85, torsionsstrukturer 145284 9 -3 -2 fra 1 til 10, og en tykkelse fra 10 til 10 cm, kan benyt tes. Membranen kan fremstilles ud fra polymere, såsom polypropylen, polycarbonater, polyvinylchlorid, celluloseacetat, cellulosenitrat og polyakrylnitril.

5 Under og op ad membranen 15 findes et kontaktklæbestoflaa 16.

2

Laget 16 indeholder 10-200 yg scopolaminbase pr. cm effektivt overfladeareal. Den uopløste del af scopolaminen er vist som smådråber 17. Scopolaminbasen i laoet 16 er udgangsdoseringen for doseringsorganet fremstillet ved fremgangsmåden ifølqe den 10 foreliggende opfindelse. Scopolaminen er dispergeret i den samme mineralolie-polyisobutenblanding som benyttet i laget 13. Laget 16 er det middel, ved hvilket doseringsorganet fastgøres på huden. I denne forbindelse binder mineralolie-polyisobuten-blandingen mindre kraftigt til huden end til de andre lag i do-15 seringsorganet, hvorfor doseringsorganet har en tendens til at forblive intakt, når det trækkes af huden.

Forud for brugen omfatter doseringsorganet også en afrivelig beskyttelsesbelægning 18, som dækker laget 16. Umiddelbart før brug fjernes belægningen 18 fra laget 16 og smides væk. Det kan 20 fremstilles af materialer, der ikke kan gennemtrænges af sco- polamin-mineralsk olie, og f.eks. af de polymere, hvoraf baglaget 11 er fremstillet, under forudsætning af at disse materialer fremstilles således, at de kan rives af, f.eks. ved sili-conbehandling.

25 Doseringsorganet 10 kan påføres enten på det mastodiale område, og det vil indgive scopolamin i overensstemmelse med det forud fastsatte doseringsprogram uden at kræve nogen forudgående eller samtidig behandling af området med et middel, der fremmer hudgennemtrængningen. Hvis doseringsorganet påsættes et sted 30 på legemet udenfor det mastodiale område, skal, således som omtalt ovenfor, stedet behandles med et eller flere af de beskrevne midler til forøgelse af hudgennemtrængningen. Hvis der ønskes samtidig behandling, kan midlet være indbygget i doseringsorganet 10. I dette tilfælde vil lagene 13 og 16 indeholde 35 effektive mængder af sådanne midler.

10 145284

Doseringsorganets størrelse er ikke af afgørende betydning.

Doseringsorganet vil normalt blive givet en sådan størrelse, at der kan indgives scopolamin til et hudområde indenfor ca.

2 0,5-4 cm . Det effektive overfladeareal for doseringsorganet 5 vil i sammenhæng hermed almindeligvis ligge i området 0,5 til 4 cm^.

De efterfølgende eksempler illustrerer den foreliggende opfindelse. Med mindre andet er angivet, er delene angivet ved vægt.

10 Eksempel 1

En opløsning af 29,2 dele højmolekulær polyisobuten (solat under betegnelsen "Vistanex MML-100", (Vistanex er anmeldt varemærke) 1.200.000 gennemsnitlig viskositetsmolekylvæqt), 36,5 dele lav-molekulær polyisobuten (solgt under betegnelsen "Vistanex LM-MS", 15 (Vistanex er anmeldt varemærke), 35.000 gennemsnitlia viskosi tetsmolekylvægt) , 58,4 dele mineralsk olie (10 cP ved 25°C), 15,7 dele scopolaminbase og 860,2 dele chloroform støbes som opløsning på et ca. 65 ym tykt baglaq af aluminiseret poly-ethylenterephthalat (solgt under betegnelsen "MEDPAR") til dan-20 nelse af et scopolaminbasebeholdningslag, der er ca. 50 pm tykt. En kombination af et kontaktklæbestoflag oq en afrivelig belægning tilberedes på samme måde ved på en 200 ym tyk siliconbehandlet, aluminiseret polyethylenterephthalathinde med et baglag af polyethylen ved at opløsningsstøbe en opløs-25 , ning bestående af 31,8 dele af den nævnte højmolekulære polyisobuten, 39,8 dele af den nævnte lavmolekulære polyisobuten, 63,6 dele af den mineralske olie, 4,6 dele scopolaminbase og 860,2 dele chloroform. Det resulterende kontaktklæbestoflag er ca. 50 ym tykt.

30. Den ovenfor beskrevne kombination af baglag-beholdningslag lamineres så til den ene flade af en 25 ym tyk, mikroporøs polypropylenmembran (solgt under betegnelsen "Celgard 2400" (Reg. Varemærke) mættet med den nævnte mineralske olie, og den 11 14528Λ ovennævnte kombination af kontaktklæbestoflaget og den afrivelige belægning lamineres på den modsatte flade af membranen. Fra det resulterende 5-lags laminat udstanses cirkulære, skiveformede doseringsorganer på 1 cm . Hvert doseringsorgan er beregnet til at 2 5 udløse en første udgangsdosering på 130-150 ug/cm af scopola- min efterfulgt af en i det væsentlige konstant dosering på 2 3-3,5 yg/cm /time.

Eksempel 2

En opløsning af 22,3 dele højmolekulær polyisobuten som beskrevet 10 i eksempel 1, 28,0 dele af lavmolekulær polyisobuten som beskre vet i eksempel 1, 44,9 dele mineralsk olie (66 cP ved 25°C), 12,8 dele scopolaminbase, 8,8 dele dimethyllauramid og 883,2 dele chloroform opløsningsstøbes på baglagshinden beskrevet i eksempel 1 til dannelse af et scopolaminbasebeholdningslag, der 15 er ca. 50 ym tykt. En kombination af kontaktklæbestoflaget og det afrivelige belægningslag tilberedes på tilsvarende måde ved på det i eksempel 1 beskrevne siliconbehandlede polyethy-lenterephthalathindelag at opløsningsstøbe en opløsning af 23,5 dele af højmolekulær polyisobuten, 29,5 dele af den nævnte lav-20 molekulære polyisobuten, 47,6 dele mineralsk olie (66 cP ved 25°C), 7,8 dele scopolaminbase, 9,0 dele dimethyllauramid og 882,6 dele chloroform. Det resulterende kontaktklæbestoflag er ca. 50 ym tykt.

Den ovenfor beskrevne kombination af baglag og beholdningslag 25 lamineres så på den ene flade af en 25 ym tyk, mikroporøs polypropylenmembran (solgt under betegnelsen "Celgard 2400",

Reg. Varemærke), der er mættet med den nævnte mineralske olie, og den ovenfor beskrevne kombination af kontaktklæbestof og den afrivelige belægning lamineres på den modsatte flade af mem- 30 branen. Fra det resulterende 5-lags laminat udstanses cirkulære, 2 skiveformede doseringsorganer på 4 cm . Hvert doseringsorgan er 2 beregnet til at frigøre en udgangsdosering på 125 yg/cm sco-polamin efterfulgt af en i det væsentlige konstant dosering på 2 yg/cm/time.

145284 12

Doseringsorganeme fra eksempel 2 blev prøvet ved et dobbelt blindforsøg som følger. Et doseringsorgan blev sat på huden bag ' · øret af sytten mennesker forud for, at de udsattes for søcrang.

• Placeboorganer (uden scopolamin) blev på tilsvarende måde an-5 bragt på atten mennesker. Alle mennesker havde en forudgående journal, der registrerede kvalme frembragt af bevægelser. Kun ét af de sytten individer, der bar doseringsorganet ifølge eksempel 2, blev så sygt, at der måtte indgives ekstra antikval-mende middel, medens de var til søs. I modsætning hertil måtte 10 ni af de individer, der bar placeboorganerne, have ekstra anti-kvalmende midler under opholdet til søs.

Nedenstående forsøg viser den systemiske koncentration (udtrykt som udskillelses i urin) af scopolamin i løbet af den første doseringsdag, og hvor medikamentindgivelsen ved forsøg I skete 15 oralt efter de hidtil gældende regler og ved forsøg II dels foregik gennem huden ved en i det væsentlige konstant holdt hastighed og dels gennem huden med en begyndelsesdosering fulgt af en i det væsentlige konstant hastighed.

Forsøg I

20 Scopolaminhydrobromid (600 yg) blev indgivet mennesker af forskelligt køn med 6 timers intervaller. Al urinen blev samlet hver time fra forsøgspersonerne efter indgivelsen af medikamen tet. Prøverne blev analyseret for scopolaminindhold ved spek-trometrisk masseanalyse efter det system, der er angivet i en 25 artikel af Bayne m. fl. i Journal of Pharmacologic Science nr.

64, s. 288-291, (1975). Forsøgsresultaterne fremgår af vedlagte fig. 2, hvoraf det fremgår, at oral indgivelse medfører et systemisk koncentrationsmønster, der varierer kraftigt med tiden. Koncentrationen stiger hurtigt, har et toppunkt nogle få timer 30 efter indgivelsen og falder så hurtigt. Opmærksomheden henledes på., at ved en indgivelseshastighed over ca. 3 yg/time bliver koncentrationen tilstrækkelig til at foranledige søvnighed. En indgivelse på 0,6-1 yg/time er normalt tilstrækkelig til .at forhindre transportsyge. Oral indgivelse med den angivne dosering 145284 13 medfører derfor koncentrationer, der ligger langt over det, der er nødvendigt til at behandle transportsyge, og de er store nok til at fremkalde uønsket søvnighed og andre uønskede virkninger.

5 Forsøg II

De her benyttede doseringsorganer blev fremstillet i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Doseringsorganer for forsøg uden en hudmættende impulsdosering og med en hudmæt-tende impulsdosering var identiske med den undtagelse, at de 10 førstnævnte doseringsorganer blev vasket med vand, før de blev anbragt på huden for at fjerne scopolaminen fra kontaktklæbe-s tof laget,, Disse doseringsorganer var sammensat på følgende måde:

Element Beskrivelse baglag aluminiseret polyethylenterephthalat, 65 ym (solgt under betegnelsen "MEDPAR") beholdningslag 43,l%"Vistanex" (anmeldt varemærke) polyisobuten 38,4% mineralsk olie 11,0% scopolamin 7,5% dimethyllauramid mikroporøs membran "Celgard"(Reg. Varemærke) 2400 polypropylen, 25 um kontaktklæbestof 45,l%"Vistanex"(anmeldt varemærke) polyisobuten 40,5% mineralsk olie 6,7% scopolamin 7,7% dimethyllauramid.

2

Alle doseringsorganer var skiver på 4 cm .

15 Doseringsorganerne blev anbragt på mennesker bag øret. Urinprøver blev samlet og analyseret som anført under forsøg I. Forsøgs-

Claims (3)

145284 resultaterne fremgår af fig. 3, der viser forskellen i syste-. misk koncentration hidrørende fra indgivning ifølge fremgangsmåden for den foreliggende ansøgning (med en udgangsimpuls) i forhold til i det væsentlige konstant indgivning^ Sidstnævnte 5 giver i løbet af den første dag ikke nogen koncentration, der ville forhindre transportsyge. Dette skyldes, at hovedparten af den i- løbet af denne periode indgivne scopolamin blev bundet af huden i stedet for at passere igennem denne til kredsløbet. (Efter den første dag vil koncentrationen stige til et niveau, 10 der forhindrer transportsyge). I modsætning hertil resulterede indgivelse via den impulsstartende fremgangsmåde i, at man i løbet af kun ca.

2 timer efter anbringelsen af doseringsorganet opnåede koncentrationer, der forhindrede transportsyge. P a t e n t k r a v. 15 ·' 1.' Fremgangsmåde til fremstilling af doseringsorgan i form af et hæfteplaster til brug for dosering af scopolaminbase gennem ubrudt hud for at forhindre opkastning og kvalme, hvilket doseringsorgan fremstilles i form af et laminat med et for scopolaminbase i det væsentlige uigennemtrængeligt baglag (11) 20 med en topflade (12), et scopolaminbasebeholdningslag(13)tæt op ad baglagets anden flade, et mikroporøst membranlag (15) tæt op ad og under scopolaminbeholdningslaget, hvorigennem sco-polaminbasen kan strømme, efter at doseringsorganet er fastgjort til huden, et kontaktklæbestoflag (16) tæt op ad og under mem-25 branlaget, og efter valg et afriveligt belægningslag (18), der i det væsentlige er uigennemtrængeligt for stofferne af kontaktklæbestof laget (16) og er udformet til at afrives fra doseringsorganet, før doseringsorganet fastgøres på huden, kendeteg-n e t ved, at scopolaminbeholdningslaget fremstilles ved, at 30 en geleret blanding af mineralsk olie på ca. 10 til ca. 100 cP ved 25°C og polyisobuten, hvori der først dispergeres fra ca. 0,2 til ca.

3 mg scopolaminbase, støbes på baglagets anden 2 flade, og at kontaktklæbestoflaget fremstilles ved pr. cm effektivt overfladeareal at iblande fra ca. 10 til ca. 200 yg 35 scopolaminbase, der dispergeres i den nævnte gelerede blanding,