DK145464B - 8-oxamorphinanderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af n-substituerede 3-hydroxy-8-oxamorphinaner - Google Patents

Description

(19) DANMARK ( wj

® (η; FREMLÆGGELSESSKRIFT od 1U5464B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 2063/79 (51) JntCI.3 C 07 D 491/08 (22) Indleveringsdag 1 8. maj 1979 (24) Løbedag 17· jul. 1974 (41) Aim. tilgængelig 18. maj 1979 (44) Fremlagt 22. nov. 1982 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. 3838/74

(30) Prioritet 18. jul. 1973, 38051 5, US

(71) Ansøger BRISTOL-MYERS COMPANY, New York, US.

(72) Opfinder Ivo Monkovic, CA: Yvon Lambert, CA.

(74) Fuldmægtig 7¾. Qstenfeld Patentbureau A/s.

(54) 8-oxamorphinanderivater til anvendelse som mellemprodukt ter ved fremstilling af N-sub= stituerede 3-hydroxy-8-oxamor=-phlnaner.

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 8-oxamorphinanderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af visse N-substituerede 3-hydroxy-8-oxamorphinaner, hvilke slutprodukter er nyttige som analgetika og/eller narkotiske antagonister, navnlig som neuroleptiske analgetika.

Q De omhandlede mellemprodukter er ejendommelige ved, at de har P den almene formel: s ^ 2 3 hvori R betegner alkyl med 1-6 carbonatomer, og R betegner H eller alkyl med 1-6 carbonatomer, eller er syreadditionssalte deraf.

2

14546A

De omhandlede slutprodukter er forbindelser med formlen jqXÆ" ” ‘°k) hvori R^" betegner , g -CH 2~<3~ eller - CH^ , hvor betegner H eller CH^, og R^ betegner^ eller alkyl med 1-6 carbonatomer, eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf.

De omhandlede slutprodukter har oxamorphinan-grundkernen, som kan angives ved følgende formel med nummererede stillinger.

—R1 (C.3J ClT i-4'r3 /Tv'j H0 4 ; j>8 6

Skønt der er tre asymmetriske carbonatomer markeret med stjerner i oxamorphinan-molekylet nedenfor, er kun to diastereoisomere (racemiske) former mulige, fordi iminoethansystemet knyttet til stilling 13 og 9 geometrisk er bundet til en cis (1,3-diaksial)-ring. Disse racemater kan derfor kun afvige med hensyn til konfigurationen ved carbonatomet i 14-stillingen. Den eneste variable vil være, at substituenten i 14-stillingen kan befinde sig i cis- og trans-stilling i forhold til iminoethansystemet. Når alkylsubstituenten i 14-stillingen i de omhandlede forbindelser befinder sig i trans-stilling i forhold til iminoethansystemet, drejer det sig om 14ct-alkyloxaiso-morphinaner. Når alkylsubstituenten i 14-stillingen befinder sig i cis-stilling i forhold til iminoethansystemet, er der tale om 143-al-kyloxamorphinaner.

De grafiske angivelser af oxamorphinaner har til hensigt at omfatte de dl racemiske blandinger, såvel som de individuelle d- og 1-isomere deraf.

U5464 3 14α- og 14|3-alkyloxamorphinanerne kan eJcsistere som to optiske isomere, nemlig som venstredrejende og højredrejende isomere. De optiske isomere kan angives grafisk på følgende måde: 14p-alkyloxamorphlnan: Μ·’ u 14a-alkyloxaisomorphinan: 11 ° OC,

U U

Fra beskrivelsen til dansk patent nr. 141.624 er det kendt, at visse N-substituerede 14-hydroxy-morphinanderivater er nyttige som analgetika og/eller narkotiske antagonister. De ved hjælp af 8-oxamorphinanderivaterne ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede N-substituerede 3-hydroxy-8-oxamorphinaner har tilsvarende virkninger, men har herudover vist sig i højere grad at besidde en depressiv eller sedativ aktivitet, således at de i modsætning til de kendte forbindelser kan anvendes som neuroleptiske analgetika.

Omdannelsen af 8-oxamorphinanderivaterne ifølge opfindelsen til de N-substituerede 3-hydroxy-8-oxamorphinaner eller syreadditionssalte deraf sker ved, at man A. behandler en forbindelse med formlen ' 2 "ί hvor R betegner alkyl med 1-6 carbonatomer, og R har den ovenfor angivne betydning, med et alkylerings- eller acyleringsmiddel med formlen 4 U5464 X - (Z) - w

hvor W betegner < R^ eller τ<Τ· hvor betegner H

? eller CH^, Z betegner carbonyl (-C-) eller -CH2-/ og X betegner chlor, brom eller lod, i et inert organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en passende base til fremstilling af en forbindelse med formlen - 3 2

hvor R Z, W og R har den ovenfor anførte betydning, og når Z

0 betegner carbonyl (-C-), B. behandler forbindelse (III) med lithiumaluminiumhydrid i et organisk opløsningsmiddel til dannelse af en forbindelse med formlen .

-Mf ,

kJ

2 3 hvor R , W og R har den ovenfor angivne betydning, og C. spalter etherfunktionen i forbindelse (ΠΙΙ) eller (EV) ved behandling med et middel i form af NaS-^Hg, brombrintesyre, bortri-bromid eller pyridinhydrochlorid, hvorefter det fremstillede produkt, om ønsket, omdannes til et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf.

Med mellemprodukterne ifølge opfindelsen kan alle de isomere, indbefattende de optiske isomere på deres individuelle form, fremstilles.

De optiske isomere kan separeres og isoleres ved fraktioneret krystallisation af de dannede diastereoisomere salte, f.eks. med d- eller 1-vinsyre eller D- (+)-α-brom-camphorsulfonsyre. De vendstredre-jende isomere af de omhandlede forbindelser foretrækkes. Andre syrer, 5 U5464 som almindeligvis anvendes til isolering af isomere, kan anvendes.

Betegnelsen "farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt" omfatter alle de omhandlede forbindelsers uorganiske og organiske syresalte, som er af den art, der almindeligvis anvendes til fremstilling af ikke-toxiske salte af farmaceutisk aktive midler indeholdende aminfunktioner. Som eksempler kan nævnes sådanne salte, der dannes ved blanding af forbindelserne med formlen I med saltsyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre, phosphorsyrling, brombrintesyre, maleinsyre, æblesyre, ascorbinsyre, citronsyre, vinsyre, pamoinsyre, laurinsyre, stearinsyre, palmitinsyre, oleinsyre, myristinsyre, surt laurylsulfat, napthalinsulfonsyre, linolsyre1, linolensyre eller fu-marsyre. '

Betegnelsen "inert organisk opløsningsmiddel" betyder i det foreliggende et organisk opløsningsmiddel, som ikke tager del i reaktionen i den betydning, at det er uforandret, når reaktionen er bragt til ende. Sådanne opløsningsmidler er methylenchlorid, chloroform, dichlorethan,tetrachlormethan, benzen, toluen, ether, ethylace- tat, xylen, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylacetamid, dimethylformamid og lignende, når der anvendes et syrehalogenid. Når det drejer sig om en alkyleringsreaktion, kan det inerte opløsningsmiddel også omfatte lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol-n-propanol og iso-propanol.

Mellemprodukterne ifølge opfindelsen fremstilles ved, at Hian A. hydratiserer forbindelsen med formlen - r4 {vii)

Ru γ OH

6 14546Λ «sNs^/H2OH viii 2 3 hvor R4, r og R har den ovenfor angivne betydning, B. sulfonerer forbindelse VIII med et stort overskud af et (Lavere) -alkyl- eller arylsulfonylhalogenid til dannelse af forbindelsen med formlen .

R^O · OH

‘ IX

ί^^^-ο^οεοζΖ 2 3 hvor R , R og R'4 har den ovenfor angivne betydning, og Z betegner (lavere)alkyl eller aryl, C. ringslutter forbindelse IX ved behandling med et overskud af natriumhydrid til dannelse af forbindelsen med formlen

U

hvor R4, R2 og R^ har den ovenfor angivne betydning, D. behandler forbindelser X med cyanbromid til dannelse af forbindelsen med formlen R^o ' 0 u 9 3 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, og 7 145464 E. behandler forbindelse 3fl med lithitmaluminiumhydrid i et inert opløsningsmiddel til dannelse af en forbindelse med formlen II. " Foretrukne forbindelser har formlen r2o^^ (Up) 2 3 ’ hvor R betegner methyl, og R betegner H eller alkyl med 1-6 car- bonatomer, eller er syreadditionssalte deraf, som fremstilles ved, at man A. hydratiserer forbindelsen med formlen 2 (VIIP) RO . ΌΗ hvor R^ og R2 betegner methyl, og R2 betegner H eller alkyl med 1-6 carbonatomer, ved behandling med et overskud af boran, et let overskud af et alkalimetalhydroxid (natriumhydroxid) og hydrogen-peroxid til dannelse af forbindelsen med formlen R4

ix^H2OH

4 2 3 hvor R , R og R har den ovenfor angivne bétydning · 145464 8 B. sulfonerer forbindel.se Vlllp med et stort overskud af et (lavere) -alkyl- eller arylsulfonylhalogenid til dannelse af forbindelsen med formlen

2 IX P

ro ; OH

!s^^PH20S02 Z

2 3 4 hvor R , R og R har den ovenfor angivne betydning, og Z betegner (Lavere)alkyl eller aryl, C. ringslutter forbindelse IXp ved behandling med et overskud af natriumhydrid i et inert organisk opløsningsmiddel (benzen, toluen, xylen eller lignende) til dannelse af forbindelsen med formlen xp R20 u O ·3 hvor R^, R og R har den ovenfor angivne betydning, D. behandler forbindelse :¾) med cyanbromid til dannelse af forbindelsen med formlen ,m?r - u 2 3 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, og E. behandler forbindelse XIp med lithiumaluminiumhydrid i et inert opløsningsmiddel til dannelse af forbindelse med formlen (IIp)f hvorefter man, om ønsket, omdanner produktet til et syreadditionssalt deraf.

: ---.3 145464 9

Andre foretrukne forbindelser har formlen kN - H (IIz) 2^Θ^ζΕ3 2 3 hvor R betegner methyl, og R betegner H eller alkyl med 1-6 car- · bonatomer, eller er syreadditionssalte deraf, som fremstilles ved, at man A. hydratiserer forbindelsen med formlen 4 2 3 hvor R og R betegner methyl, og R betegner H eller alkyl med 1-6 carbonatomer, ved behandling med et overskud af bor, lille overskud af et alkalimetalhydroxid (natriumhydroxid) og hydrogenperoxid til dannelse af forbindelsen med formlen - 'rf

R20/kx^JsV>0H

1^η2°Η 4 2 3 hvor R , R og R har den ovenfor angivne betydning, B. sulfonerer forbindelse VIIIz med et stort overskud af et (lavere)alkyl- eller arylsulfonylhalogenid til dannelse af forbindelsen med formlen U5464 ίο " IXz R10 ; hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, og 2 betegner (lavere)alkyl eller aryl, C. ringslutter forbindelse IXz Ved behandling med et overskud af natriuxnhydrid i et inert organisk opløsningsmiddel (benzen, toluen, xylen eller lignende), til dannelse af forbindelsen med formlen χζ r10/'V^7|) o hvor rA R og R har den ovenfor angivne betydning, D. behandler forbindelse Xz med cyanbromid til dannelse af forbindelsen med formlen

n - CN

pOXå 1^r3 xiz 3 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, og 2 E. behandler forbindelse Xiz med lithiumaluminiumhydrid i et inert opløsningsmiddel til dannelse af forbindelsen med formlen (IIz), hvorefter man om ønsket omdanner produktet til et syreadditionssalt deraf.

3

Det er velkendt fra teknikken, at det er muligt for nogle forbindelser at besidde både agonistiske og antagonistiske egenskaber. En agonist er en forbindelse, som ligner et narkotisk analgetikum og besidder analgetiske egenskaber. En antagonist er en forbindelse, som modvirker de analgesiske og euforiske egenskaber hos et narkotisk analgetikum. Det er muligt for en fotMiidelse at have begge egenskaber. Et godt eksempel på en sådan forbindelse er cyclazocin.

" a ;· n 145464

Forbindelserne, der i det foreliggende benævnes som 15 C (race-misk blanding), d-15C(højredrejende isomer), 1-15C (venstredrejende isomer) og dl-15e (se eksemplerne med hensyn til opbygning) samt forbindelsen kaldet l-BC-3261 afprøvedes in vivo til bestemmelse af deres agonistiske og/eller antagonistiske egenskaber. Resultaterne af undersøgelserne fremgår af tabel I. De angivne tal er antallet af mg/kg legemsvægt af forbindelsen, som frembringer en agonistisk eller antagonistisk virkning hos 50% (betegnet ved ED,-g) af de mus eller rotter, som deltog i forsøget.

CXf&l 14546Λ 12 ^ Η Η ω οο 6 - ιι

W C CO CO

•Η (U II

C ft C C

Ο Ιί -Η ·Η εγ>η o o (8 > . · tNHVD 0 Ο

4-ι cn roQroQin-·-*· N N

EDO ' ' v · > N ci N - A (0

(8 H CM Ι-^νθ3ιη°0(ΝΗ CO CN N N

« e a

5® HI- VO

ι+ι+> mots cntNooco 2! « I I

M +> OCMOCTiO'HO oo n n å « W 0A000 HOO OO ό 0 § g ro · · m · · v*"1 ^ 5 C QQCM Q Q «8* « t-O g, 0) no · · - . . o - " - g c

XJCMZZHZZ°'inu'' CMO f I

Oj (1) co vo vo · H cnOOOCM M ™ ‘J0 ™ >1 u nQOOoo^vnrn H ° — --1 OSWOZOHOHOO OO ^ _£

C

a) a) -p ε cn <u · · vo · σ> ^ d h CHao-a^''''* _ · η ό

OnJO · •«a1 · r— covovo -q-M T I

XI X5 CM 2ΐΖΗΖΗΗ'\Μ' (NH ^ H

Qj I I «Η

Cn u Si »μ *

k* 0 d *>< I^D

Η \ E « Η O >i> ° -8· σι -C I

CJC >i +1 VO H CM Ol'HCN 00 H .μ 0C

h g x +> υ ~ 21 ' ™ ' * oo' a> ϋ o

aj ocncno o nr ο η η o oo g OS

Λ ry I >1 -Η ιβ σ_________1 η Λ Λ Ε-4 m--- ... . . w <8 Ο.

Η ο Q ro Q <Ν ODD Ω Q ro So η2«3>ΖΗΖηΖΖΖ ZZ ,4 "ίο ϋι ω ft >, νο ο C -p il .C - d

η -Ο σι +i m S

CO mincNHo ·· · ' ' o -X

Ό (K ohoooQQQ QQ g -crO

O W o * o o o ZZZ ZZ ig ¢300¾ > ff i (8 - >t *H C <N Xl

C Ln H -H * I

o ·* ·<Μ · · . Λ ι-l « C Q Q I- Q O Q OQ ιοα,ΙΗ •HO · · ·μ·*.^ΙΠ · -· . μ ^ i PCMZSOMSomHZ O’Z Q oho σ c g >1 m H -- o >1 ί fl > >n ro ^ S Ϊ2 >-, x 4->

Cd <noHi—H C' m tf C <» o«x! d)S HrrHoo or- ή in O <=> -¾ μ j h £ O ........VOHHO, ' o H rg g -3 0.WO o o O -3-OCNMteWOrJ· 0C>lHl

« « U X H S >1 CO

M I X! I Q< ' ioOjCOOI— - Jh I Η 1

in O H Øi H

- g >1 O >1

rj* Η Η Η H

- Η O H

Γ0 H 18 >1 IB

O - H I O I

w m 18 z — Z

H o -I - I I

<“ +j C ΗΖΗΓ0Η T3 Λ5 td jrt 5 rrj CXIUMH ™. n 2

.4(8-0+)18 C ~ Λ C

xacoos-iHHCft t!<u 0-0 (8 (8 -O vo OHO Οφ 00-O+iOcnOXO o c iwie iflroNp4H Ϊ9 ιΒΛΟΌΦ

<U-000+>l 18 0 Η (8X

> min 0-^0(8 H0 Ό o Η H <L) CQ CH> u,2

Oiniimi onjqj £ _^ i-l'dHHH ftZH_U Z_ 13 U54B4

Alle forbindelser afprøvedes som tartrater, men de angivne vægte i mg/kg er korrekte og henfører til den frie base.

'''En 50% formindskelse af antallet af phenylquinon .fremkaldte vridninger (Siegmund, E.A. et al., Proc. Soc. Biol. s Med. 95,729, 1957).

2

Antagonisme mod Straub-hale fremkaldt af oxymorphon (2 mg/kg sc.) hos 50% af musene.

3

Antagonisme mod tab af retningsrefleks fremkaldt af oxymorphon (1,5 mg/kg sc.) hos 50% af rotterne.

4

En 50% formindskelse af den analgesiske virkning fremkaldt af morfin (15 mg/kg sc.) målt ved rottehalesvirpen-raetoden (Harris, L.S. og Pierson, A.K., J. Pharmacol. & Expt. Therap., 143, 141, 1964).

^N.D. - betyder ikke foretaget

Det fremgår tydeligt af tabellen, at forbindelser l-15c og l-BC-3261 udviser stærk agonistisk og antagonistisk aktivitet ved parenteral og oral indgivelse. Alle de omhandlede forbindelser besidder varierende grader af styrke med hensyn til de omhandlede virkninger.

Som det er tilfældet hos de fleste af forbindelserne af denne type, besidder de omhandlede forbindelser nogen underordnet anti-tussiv virkning.

De normale, orale og parenterale doser af de omhandlede forbindelserligger hosi voksne mennesker i intervallet fra ca. 0,1 til ca. 50 mg tre til fire gange om dagen afhængende af indgivelsesvejen og den særligt indgivne forbindelse.

Det anføres i litteraturen, at forbindelsen haloperidol, 4[4-(p-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-4'-fluorbutyrophenon (Merck Index, 8. udgave, side 515), har fundet nogen eksperimentel anvendelse til lindring af abstinenssymptomer ved narkotikamisbrug. Det er derfor muligt at kombinere haloperidol med de ud fra mellemprodukterne ifølge opfindelsen fremstillede narkotiske antagonister til frembringelse af et produkt, som ikke kun modvirker narkotikamisbrug, men samtidig kan anvendes til behandlingsterapi i fraværelse af opiater.

Haloperidol indgives almindeligvis oralt i en mængde på 0,5 - 5,0 mg to eller tre gange daglig afhængende af sygdommens sværhedsgrad. En dosis ha LoperidoL i dette Interval ville ku mu* indgives samtidig med en effektiv dosis af den narkotiske antagonist til frembringelse af det ønskede resultat.

Andre kombinationer kan indbefatte de narkotiske antagonister sammen med beroligende midler, såsom chlordiazepoxid og diazepam eller : phenothiaziner som chlorpromazin, promazin eller methotrimeptrazin.

14 U5464

Fremstilling af mellemprodukter ifølge opfindelsen 3,4-dihydro-7-methoxy-l-allyl-2(IH)naphthalenon (2a) jéQ,

Til en omrørt opløsning af 50 g (0,284 mol) af 3,4 -dihydro-7-methoxy-2(IH)naphthalenon opløst i 200 ml tør benzen sattes i løbet af 5-10 minutter og under nitrogen 40,5 g (0,5 mol) pyrrolidin opløst i 50 ml benzen. Blandingen tilbagesvaledes i 1 time, og 5 ml vand opsamledes i et Dean-Stark apparat. Blandingen afkøledes og sattes langsomt til 60,5 g (0,5 mol) allylbromid opløst i 300 ml benzen. Den resulterende blanding tilbagesvaledes i tre timer. Derpå sattes 200 ml vand til reaktionsblandingen, og tilbagesvalingen genoptoges. Efter 30 minutter afkøledes blandingen, benzenlaget separeredes, vaskedes med vand, efterfulgt af vand mættet med natriumchlorid, tørredes over natriumsulfat og inddampedes til tørhed. Remanensen destilleredes til dannelse af 52,20 g (85% udbytte) af forbindelse 2 a; smeltepunkt 106-112°/0,01-0,05 mm. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

Analyse beregnet for ^ C, 77,74; H, 7,45.

Fundet: C, 77,47; H, 7,50.

3,4-dihydro-7-methoxy-l-allyl-l-(2-dimethylaminoethyl)-2(IH)-naphthalenon, hydrobromid (3a)

jgfX

CH30 jCx^CH3 . HBr -J \„3

En blanding af 400 ml tør benzen, 22 g (0,25 mol) tert-amylalkohol og 10,62 g (0,25 mol) natriumhydrid tilbagesvaledes under, nitrogen i 30 minutter eller indtil alt hydridet var forbrugt. Derpå tilsattes 47,2 g (0,22 mol) af forbindelse 2 a i 100 ml benzen langsomt under afdestillering af overskuddet af amylalkohol. Yderligere 100 ml benzen 145464 15 tilsattes og afdestilleredes. Derpå tilsattes dråbevis 28 g (0,3 mol) 2- chlor-N,N-dimethylaminoethan i 100 ml benzen. Reaktionsblandingen tilbagesvaledes i 20 timer, vaskedes to gange med vand og fortyndedes med ether og ekstraheredes med IN HCl. Den sure ekstrakt opvarmedes til 60°C i 1 time, afkøledes og ekstraheredes med ether til Udvinding af 15 g af forbindelse 2a. Den sure ekstrakt afkøledes så, gjordes basisk med NH^OH og ekstraheredes med ether. Den tørredes over kalium-carbonat, behandledes med trækul og, efter filtrering, med tør brombrinte.

Der opnåedes 33,87 g (61,5%) af HBr saltet af forbindelse 3a. Efter rekrysallisation fra methanol/ether smeltede saltet ved 139-140°. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

Analyse beregnet for cigH25N02’H®r: C, 58,69} H, 7,11} N, 3,80.

Fundets C, 58,63} H, 7,16} N, 3,59.

n i.r - 3- brom-3,4-dihydro-7-methoxy-l-allyl-l-(2-dlmethylaminoethyl)-2-(lH)naphthalenon, hydrobromid (4a)

Til en omrørt opløsning af 15 g (41 mmol) af forbindelse 3 a i 100 ml methylenchlorid og 300 ml tetrahydrofuran (THF) i mørke sattes 20,58 g (41,5 mmol) pyrrolidonhydrotribromid i 300 ml THF i løbet af et tidsrum på 4 timer. Efter tilsætningen fik reaktionsblandingen lov at stå natten over ved stuetemperatur. Opløsningen inddampedes til tørhed og den faste remanens rekrystalliseredes fra 700 ml isopropanol til dannelse af 12,7 g (68,5%) af forbindelse 4¾} smeltepunkt 149-150°C. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

Analyse beregnet, for gl^^NO^Hr.HDr: C, 48,)4} il, 5,6)} N, 3,13.

Fundet: C, 48,64} II, 5,70; N, 3,14.

2lmethoxy-2-methyl-5-al1yl-9-oxo-6,7-bonzomorphanmothobromid (5a) 4*>/C,,3 145464 16 HBr saltet af forbindelse 4a (12,6 g, 0,028 mol) opløstes i iskoldt vand, anbragtes i en skilletragt og dækkedes med ether. Der tilsattes tilstrækkelig koncentreret ammoniumhydroxid til at gøre blandingen alkalisk, og den frie base af forbindelse 4a ekstraheredes og separeredes så hurtigt som muligt. Etheren afdampedes, og remanensen opløstes i acetone og fik lov at stå natten over. Der opnåedes 6,55 g (65,5% udbytte) af forbindelse 5a i fast form. Efter rekrystallisation fra iso-propanol smeltede forbindelsen ved 175-177°C. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

Analyse beregnet for C^I^jNC^CHgBr. 1/21^0: C, 57,60; H, 6,71; N, 3,73.

Fundet: C, 57,44; H, 6,78; N, 3,58.

2'-methoxy-2-methyl-5-allyl-9-oxo-6,7-benzomorphan (16a)

En suspension af 2 g (5,46 mmol) af forbindelse Va i 25 ml 1-octa-nol opvarmedes under tilbagesvaling og nitrogenatmosfære i 15 minutter.

Efter afkøling udhældtes blandingen i 40 ml 0,5N saltsyre og ekstraheredes to gange med 100 ml petroleumsether til fjernelse af octanol. Vandlaget gjordes basisk med vandig ammoniak, og den frie base ekstraheredes med benzen til dannelse af 1,23 g af en olie 16a efter tørring og ind-dampning af opløsningsmidlet. Olien omrørtes med en opløsning af 350 mg oxalsyre i 5 ml vand i 1 time og fik lov at stå ved 5° i 16 timer. Udskilt faststof frafiltreredes til dannelse af 980 mg (47%) af forbindelse 16a oxalat indeholdende et mol krystallisationsvand; smeltepunkt 156-162°C. Produktet rekrystalliseret fra vand smeltede ved 160-161°C under tag af vand ved 110°C.

Analyse beregnet for ^7^21^2^2^2^ ^2°5 C, 60,15; H, 6,64; N, 3,69.

Fundet: C, 60,52; H, 6,72; N, 3,70.

IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

145464 17 5-allyl-2l-methoxy-2,9-dimethyl-9a-iiydroxyl-6,7-benzomorphan (7b, 7c) i

Petroleums- ether i6a

! OH

. "D 7C

En opløsning af methyllithium i ether (71 ml af en 5% opløsning, 115 mmol) overførtes med en sprøjte til en 2-liter kolbe under kvælstof, inddampedes til tørhed og dækkedes med 500 ml tør petroleumsether. Til den voldsomt omrørte, således opnåede suspension (under N2) sattes dråbevis en opløsning af 14,60 g (53,8 mmol) af forbindelse 16a i 25.0 ml tør petroleumsether (30-65). Reaktionsblandingen omrørtes så ved 1 i. 20-25° i L9 timer. En opløsning af methyllithium i ether (15 ml af en 5% opløsning, 24 mmol) tilsattes, og blandingen omrørtes i 1,5 time til tilendebringelse af reaktionen. Vand tilsattes langsomt til ødelæggelse af overskuddet af methyllithium, og den organiske fase vaskedes med vand.

Vandfasen ekstraheredes med ether, tørredes over natriumsulfat og inddampedes til tørhed, hvilket gav 14,51 g (93%) af en olie, der var ' en blanding af forbindelse 7b (40%) og 7c (50% (anslået ved hjælp af NMR-spektret. NMR-spektret udviste to tydelige signaler for CH2-<J-OH ved {= 1,0 (II) og i= 1,58 (III) baseret på TMS (tetramethylsilan).

Efter behandling med trækul opløstes den frie base (13,05 g) i 90 ml 95% ethanol og sattes til en kogende opløsning af 11,96 g picrinsyre i 150 ml 95% ethanol.

18 U5464

Opløsningen holdtes ved 5° i 60 timer og 21,88 g af et gult faststof, som var en blanding af forbindelse 7b og 7c (20:80) frafil-treredes. To rekrystallisationer fra dioxan og 95% ethanol gav 15,3 g (58%) af α-isomeren 7c; smeltepunkt 209-12°.

Behandling af den frie base med oxalsyre i methanol og ether gav et faststof, som efter rekrystallisation gav en analytisk prøve, smeltepunkt 208-209° (7c) .

Analyse beregnet for Cl8H25N02.C2H204. ^ 63f78. Hf 7f21. N, 3f71.

Fundet! C, 63,78; H, 7,41; N, 3,92.

Moderluden koncentreredes, og 6,16 g (24%) af β-isomeren 7b udkrystalliserede. Rekrystallisation fra acetone-ether gav en prøve smeltende ved 175-8°.IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

9a-hydroxy-2'-methoxy-2,9p-dimethyl-5-(propan-3-01)-6,7-benzomorphan (8 c) @3? cll5c^vr

Til en afkølet (-10°, isbad) opløsning af 0,69 g (2,4 mmol) af forbindelse 7c i 24 ml tetrahydrofuran sattes 9,6 ml (9,6 mmol) af en 1M opløsning af boran i tetrahydrofuran. Efter 4 timer tilsattes 10 ml af en IN opløsning af natriumhydroxid (dråbevis med hensyn til de første 0,5 ml) og 1,26 g (10,0 mmol) af en 30% opløsning af hydrogenper-oxid. Efter omrøring i 1 time ved 20-25° syrnedes opløsningen med 20 ml IN saltsyre, holdtes ved 20-25° i 0,5 time og tilbagesvaledes i 1 time. Opløsningsmidlet inddampedes derpå i vakuum, hvorpå remanensen opløstes i fortyndet ammoniumhydroxid og ekstraheredes med methylenchlorid (4 x 100-ml). Ekstrakterne vaskedes med vand, tørredes (Na2S04) og inddampedes til tørhed, hvilket gav 0,77 g af on olie, som krystalliseredes fra benzen til dannelse af 0,61 q (83%), En prøve opnået fra tetrahydro-furan-petroleumsether smeltede vod 152-4° (dc).

Analyse beregnet for Cl8H27N03: C, 70,79; H, 8,91; N-, 4,59.

Fundet: C, 71,17; H, 9,04; N, 4,44.

IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

• V ' a' " *ψ" 19 USiSi 3-methoxy-14g-methyl-N-methyl-8-oxamorphinan (10c) ch3°

Til en opløsning af 1,38 g (4,5 mmol) af forbindelse (8c) i 50 ml tetrahydrofuran og 5 ml pyridin sattes 1,76 ml (2,59 g, 22,5 mmol) mesylchlorid. Efter omrøring i 3 timer ved 20° inddampedes opløsningsmidlet i vakuum, hvorpå den olieagtige remanens opløstes i fortyndet saltsyre og ekstraheredes med ether. Vandfasen gjordes basisk med ammo-niumhydroxid og ekstraheredes med methylenchlorid. Methylenchlorideks-trakterne vaskedes med vand, tørredes (Na^O^) og inddampedes i vakuum, hvilket gav 1,89 g af en brun olie. Den således opnåede rå olie opløstes i 30 ml tør dimethylformamid, anbragt i en kolbe under nitrogen, afkøledes til 0°C (is-saltbad) og behandledes med 0,43 g (9,0 mmol) af en 57% dispersion af natriumhydrid i mineralolie vasket to gange med benzen. Det kolde bad fjernedes, og reaktionsblandingen omrørtes ved o 20 i 16 timer. Opløsningen afkøledes, og overskuddet af natriumhydrid destrueredes ved omhyggelig tilsætning af vand. Opløsningsmidlet inddampedes i vakuum, hvilket gav en halvfast remanens, opløstes i vand, gjordes basisk med ammoniumhydroxid og ekstraheredes med methylenchlorid. De organiske ekstrakter vaskedes med vand, tørredes (Na2SO^) og inddampedes i vakuum, hvilket gav 1,28 g af en brun olie. Tør kolonne-kromatografi af remanensen på en aluminiumoxidkolonne under anvendelse af chloroform som elueringsmiddel gav 0,98 g (76%) af den rene forbindelse lOc.Hydrochloridsaltet rekrystalliseredes fra methanol-ether til dannelse af en prøve smeltende ved 242-44°.

Analyse beregnet for C^gf^gClW^s C, 66,76; H, 8,09; N, 4,33.

Fundet: C, 66,35; H, 7,93; N, 4,12.

IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen. N-cyano-3-methoxy-14p-methyl-8-oxamorphinan (11c)

/VcN

mk

a«3° i^J

145464 20

En oplosning af 0,17 g (1,6 nunol) cyanbromid i 5 ml chloroform sattes dråbevis til en opløsning af 0,38 g (1,3 mmol) af forbindelse 10c i 5 ml chloroform. Efter tilbagesvaling i 22 timer inddampedes opløsningsmidlet i vakuum, og den olieagtige remanens krystalliseredes fra methanol til dannelse af 0,25 g (64%). Moderluden kromatograferedes på en kolonne af silicagel. Eluering med chloroform og 2,5% methanol-chloroform gav 0,13 g (33%) af forbindelse 11c. En analytisk prøve med smeltepunkt 157-8° rekrystalliseredes fra methanol.

Analyse beregnet for c1gl*22N2°2: C' 7,43; N, 0,39.

Pundet: C, 72,45; H, 7,50; N, 9,35.

IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

3-methoxy-148-methyl-8-oxamorphinan (12c) «* Ό

En opløsning af 0,60 g (2 mmol) af forbindelse ILc i 15 ml tør tetrahydrofuran sattes langsomt til en afkølet (0°) og omrørt opløsning af 0,30 g (8 mmol) lithiumaluminiumhydrid i 30 ml tetrahydrofuran under nitrogen. Reaktionsblandingen omrørtes ved 0°C i 15 minutter, opvarmedes gradvist og tilbagesvaledes i 3 timer. Efter afkøling til 0° sattes i rækkefølge 0,3 ml vand, 0,22 ml 20% natriumhydroxid og 1,05 ml vand til. Reaktionsblandingen omrørtes ved 20° i 20 minutter, hvorpå faststoffet frafiltreredes, og filtratet inddampedes til tørhed, hvilket gav 0,69 g af en olie, der krystalliseredes som et hydrochloridsalt fra acctone-ether til dannelse af 0,50 g (80%). Omkrystallisation fra methanol-ether gav en analytisk prøve med et smeltepunkt på 270° (dek.).

Analyse beregnet for cjjH24C1N02: C, 65,90; H, 7,81; 4,52.

Fundet: C, 65,46; H, 7,80; N, 4,52.

IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

21 145464

Omdannelsen af mellemprodukter til værdifulde slutprodukter belyses nærmere i de følgende eksempler: , r. ' ;

Eksempel 1 N-cyclopropylcarbonyl-3-methoxy-143-methyl-8-oxamorphlnan (13c) ::

En opløsning af 0,532 g (5,08 mmol) cyclopropylcarboxylsyrechlorid i 25 ml methylenchlorid sattes til en afkølet (0°, isbad) opløsning af 1,39 g (5,08 mmol) af forbindelse 12c i 50 ml methylenchlorid og 1,0 ml triethylamin. Efter 1 time ved 0° fortyndedes reafitionsblandingen med 300 ml methylenchlorid, vaskedes med IN saltsyre og vand. Den organiske fraktion tørredes (Na2S04) og inddampedes i vakuum, hvilket gav 1,97 g af en olie, som krystalliseredes fra ether-petroleumsether til dannelse af 0,33 g (19%). Moderluden kromatograferedes på en alurainiumoxidkoloiVne. Eluering med chloroform gav 0,93 g (53%) af amidet 13c. En analytisk J prøve opnået ved rekrystallisation fra ether-petroleumsether havde et smeltepunkt på 141-3°.

Analyse beregnet for C2iH27N03: C, 73,87; H, 7,97; tt, 4,10.

Fundet: C, 73,56; H, 8,03; N, 3,91.

IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen. N-cyclopropylmethyl-3-methoxy-143-methyl-8-oxamorphinan (14c).

'o

Til en afkølet (is-sal tbad) og omrørt opløsning af 152 mg (4,0 ranol) lT ‘ lithiumaluminiumhydrid i 40 ml tør tetrahydrofurån sattes langsomt en " opløsning af 0,69 g (2,0 mmol) af forbindelse 13c i 20 ml tør tetra-hydrofuran. Reaktionsblandingen tilbagesvaledes i 2 timer, afkøledes i et isbad, og overskuddet af hydrid destrueredes med 0,15 ml vand, 0,11 .

U5464 22 ml 20% natriumhydroxid og 0,53 ml vand. Faststoffet frafiltreredes, og opløsningsmidlet inddampedes i vakuum, hvilket gav 0,76 g af en farveløs olie, der krystalliseredes som hydrochloridsaltet fra methanol-ether til dannelse af 0,71 g (97%) af forbindelse 14c. Rekrystallisation gav en prøve smeltende ved 246-7°.

Analyse beregnet for C2iH30C1NO2: C, 69,31; H, 8,31; N, 3,85.

Fundet; C, 69,24; H, 8,55; N, 3,75.

IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

N-cyclopropylmethyl-O-hydroxy-^g-methyl-S-oxamorphinan (15c) Natriumthioethoxid-metoden ho

KJ

Til en afkølet (isbad) suspension af 550 mg (13 mmol) af en 57% dispersion af natriumhydrid i mineralolie, som forud var vasket to gange med benzen, i 15 ml tør dimethylformamid under nitrogen sattes 1,05 ml, 887 mg (14 mmol) ethanthiol. Suspensionen blev gradvis en klar opløsning. Til den således opnåede opløsning sattes 424 mg (1,3 mmol) af forbindelse 14c i 5 ml tør dimethylformamid, og reaktionsblandingen tilbagesvaledes forsigtigt i 3 timer. Efter afkøling udhæld-tes opløsningen på 250 ml af is og vand, hvorefter pH-værdien indstilledes til ca. 8 med fortyndet saltsyre, og den vandige fase ekstrahere-des med methylenchlorid (4 x 100 ml). Ekstrakterne tørredes (Na2SO^), og inddampedes i vakuum (0,4 mm Hg/40°C) i 30 minutter, hvilket gav 458 mg af en olie, som kromatograferedes tør på en aluminiumoxidkolonne.

Eluering med chloroform gav 323 mg (79%) af phenolen 15c. Krystallisation af hydrochloridsyresaltet fra methanol-ether-hydrogen-chlorid gav en prøve, som smeltede ved 268-70°.

Analyse beregnet for C20H28C^NO2: C, 68,65; H, 8,07; N, 4,00.

Fundet; C, 68,81; H, 8,24; N, 3,79.

IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

Eksempel 2 N-cyclobutylcarbony1-3-me thoxy-14 β-me thy1-8-oxamorphi nan (13e)

En opløsning-af 1,37 g (11 mmol) cyclobutylcarboxylsyrechlorid i 20 ml methylenchlorid sattes til en kold (0°, isbad) opløsning af 2,86 g (10 mmol) af forbindelse 12c i 30 ml tør methylenchlorid og 1,66 ml U5464 23 (1,21 g, 12 mmol) triethylamin. Reaktionsblandingen fik lov at stå i 20 minutter ved stuetemperatur, fortyndedes med 250 ml methylenchlorid, 1 vaskedes med IN saltsyre, vand, IN natriumhydroxid og vand. Den organiske fase tørredes (Na2S04) og inddampedes i vakuum, hvilket gav 3,43 g (93%) af forbindelse 13e. Den analytiske prøve krystalliseredes fra ether; smeltepunkt 166-7°. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

Analyse beregnet for C22H29N03: C/ 74'33' 8,22j N, 3,94.

Fundets C, 74,27; H, 8,25; N, 3,92.

N-cyclobutylmethyl-3-methoxy-148-methyl-8-oxamorphinan (14e)

En opløsning af 3,43 g (9,7 mmol) af forbindelse 13e i 50 ml tør tetrahydrofuran sattes dråbevis (10 minutter) til en omrørt opløsning af 0,74 g (19 mmol) lithiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen opvarmedes gradvist og tilbagesvaledes i 30 minutter. Derpå afkøledes blandingen (0°, isbad) og overskuddet af hydrid destrueredes med 0,74 ml vand, 0,55 ml 20% natriumhydroxid og 2,6 ml vand. Faststoffet frafiltreredes, og opløsningsmidlet inddampedes i vakuum til dannelse af 3,13 g af en olie,'som krystalliseredes fra absolut ethanol til dannelse af 0,93 g (28%) af forbindelse 14e. Moderluden kromatograferedes over aluminiumoxid (tør kolonnekromatografi).

Eluering med benzen gav 1,03 g (31%) af forbindelse 14e. En analytisk prøve, smeltepunkt 105-7° rekrystalliseredes fra absolut ethanol. IR-og NMR-spektrene stemte overens med strukturen.

Analyse beregnet for C22H3]N02: C, 77,38; H, 9,15; N, 4,10.

Fundet: C, 77,84; H, 9,23; N, 4,09.

N-cvclobutyl-methyl-3-hvdroxy-14B-methyl“8-oxamorphinan (15e)

Til on suspension af 1,33 g (32 mmol) af on 57% dispersion af natriumhydrid i mineralolie (vasket to qango mod benzen), i 25 ml dimethyl formamid afkølet i et isbad og under nitroqon sattes dråbevis 2,35 ml (32 mmol) ethanthiol. Det kolde bad fjernedes, og reaktionsblandingen omrørtes ved 20-25°, indtil der opnåedes en klar opløsning (15 minutter). Til den således opnåede opløsning sattes en opløsning af 0,93 g (2,7 mmol) i 10 ml dimethyl formamid, og reaktionsblan dingen tilbagesvaledes forsigtigt (153-6°) i 2 timer.

Den afkølede blanding udhældtes i fortyndet saltsyre, gjordes basisk med koncentreret ammoniak og ekstraheredes med methylenchlorid.

Det organiska lag ekstraheredes med IN saltsyre, og de vandige ekstrakter gjordes basisk med koncentreret ammoniak og ekstraheredes med methylenchlorid. Den organiske fase tørredes (Na2S04), behandledes med trækul og inddampedes i vakuum til dannelse af 1,05 g af en olie. Olien 24 145464 kromatograferedes over 75 g silicagel (tør kolonnekromatografi). Elu-ering med 100 ml chloroform efterfulgt af ether gav 0,70 g (78%) af forbindelse i5e. Oxalatsaltet fremstilledes fra methanol-ether. IR- og NMR-spektrene stemte overens med strukturen. Rekrystallisation af oxa-latet fra ethanol gav en prøve smeltende ved 130-132°.

Analyse beregnet for C2iH29N02’C2H50H’'L/2C2H204: C, 68,87; H, 8,67; N, 3,35.

Fundet: C, 68,76; H, 8,81; N, 3,31.

Eksempel 3

Adskillelse af (±)-N-cyclopropylmethyl-3-hydroxy-143-methyl-8-oxamorphi-nan i de venstre- og højredrej ende isomere (l-15c og d-15c) A. En opløsning af 3,37 g (10,8 mmol) af den racemiske frie base 15c opnået ifølge eksempel 1 i 30 ml acetone sattes til en kogende opløsning af 4,06 g (10,9 mmol) dibenzoyl-d-vinsyre i 40 ml methanol, og den resulterende opløsning fik lov at stå ved 20-25°C til krystallisation. Det således opnåede faststof rekrystalliseredes 3 gange fra isopropanol til dannelse af 1,50 g af salt [A]. Moderluden inddampedes til tørhed, og remanensen behandledes med vandig ammoniak til dannelse af 2,19 g materiale [B] . Dibenzoyltartratet [Λ].: [a]D « -79 (D, 0,274; i-propanol), smeltepunkt 159-61°.

Basen frigjordes med vandig ammoniak til dannelse af 0,97 g af 1 isomeren (l-15c); [a] = -74 (C, 0,294; methanol). Den frie base opløs tes i methanol og behandledes med HC1 i ether til efter henstand ved 0°C at danne 0,98 g af hydrochloridet; smeltepunkt 281-3°C. [α]β = -73° (C, 0,300; methanol).

Analyse beregnet for c2qH27N02.HC1: C, 68,65; H,.8,06; N, 4,00.

Fundet: C, 68,82; H, 8,21; N, 3,85.

B. Den frie base [R] 2,19 g (7,0 mmol) opløstes i 25 ml acetone og sattes til en kogende opløsning nf 2,64 q (7,0 mmol) dibenzoyl-1-vi'nsyre. Dibenzoyltartratet, som udkrystalliserede ved henstand ved 20—25°C rekrystalliseredes tre gange fra i-propanol til dannelse af 2,32 g faststof med et smeltepunkt på 153-4° af d isomeren (d-15cJ .

[a] = +74 (C 0,200; i-propanol).

Den frie base frigjordes med vandig ammoniak til dannelse af 0,97 g materiale.

[u]^ = +72 (C, 0,238; methanol).

Den frie base opløstes i methanol og behandledes mea en opløsning af HC1 i ether til dannelse af 0,93 g af hydrochloridet, smeltepunkt 283-5°.

[a] = +74 (C, 0,224; methanol).

K o ·

Alle temperaturer er udtrykt i C.

Claims (1)

1. 25 145Λ64 1. 8-oxamorphinanderivater til anvendelse som mellemprodukter til fremstilling af N-substituerede 3-hydroxy-8-0xamor-phinaner med den almene formel: r6 hvori R·*" betegner - R6 eller -CH2— 6 3 hvor R betegner H eller CH.j, og R betegner H eller alkyl med 1-6 carbonatomer, eller farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at de har den almene formel: [01/ & (II> !/k) 2 3 hvor R betegner alkyl med 1-6 carbonatomer, og R betegner H eller alkyl med 1-6 carbonatomer eller er syreadditionssalte deraf. 2. 8-oxamorphinanderivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har formlen ^ L - H H'-O ^ T '0. Ό