DK145908B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK145908B DK145908B DK329779A DK329779A DK145908B DK 145908 B DK145908 B DK 145908B DK 329779 A DK329779 A DK 329779A DK 329779 A DK329779 A DK 329779A DK 145908 B DK145908 B DK 145908B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- sodium
- ether
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- -1 phenyl compound Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- KVLCHQHEQROXGN-UHFFFAOYSA-N aluminium(1+) Chemical compound [Al+] KVLCHQHEQROXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940007076 aluminum cation Drugs 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001913 cyanates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- SSJJGTGIBKIXKV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methyl-2-(2-phenylethenyl)-1,3-thiazol-5-yl]acetic acid Chemical compound C(=CC1=CC=CC=C1)C=1SC(=C(N1)C)CC(=O)O SSJJGTGIBKIXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- IFBYGXJBCWOSJE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-2-phenoxy-1,3-thiazol-5-yl)acetonitrile Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C=1SC(=C(N1)C)CC#N IFBYGXJBCWOSJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NVWRGIWRSBVYRR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-2-phenoxy-1,3-thiazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound CC1=C(C(C(O)=O)C)SC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 NVWRGIWRSBVYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 3
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XODGACOHNNHTOS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-2-phenoxy-1,3-thiazol-5-yl)acetic acid Chemical compound S1C(CC(O)=O)=C(C)N=C1OC1=CC=CC=C1 XODGACOHNNHTOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JNWWFGULGFONSO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(n-methylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C1=NC(CC(O)=O)=CS1 JNWWFGULGFONSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COEXQPHRYOIZJC-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-4-methyl-2-phenoxy-1,3-thiazole Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C=1SC(=C(N1)C)CCl COEXQPHRYOIZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150047265 COR2 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N Iodine aqueous Chemical compound [K+].I[I-]I DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 101100467189 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) QCR2 gene Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- AGZVMFHCESVRRI-UHFFFAOYSA-N [Na].CC(C)O Chemical compound [Na].CC(C)O AGZVMFHCESVRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- UWUZCDRVSPBFDA-UHFFFAOYSA-N benzene;chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 UWUZCDRVSPBFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVHBHPATSLQXGC-UHFFFAOYSA-N benzene;ethanol Chemical compound CCO.C1=CC=CC=C1 WVHBHPATSLQXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SWMGXDBEGAZFEW-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium;cyanide Chemical compound N#[C-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SWMGXDBEGAZFEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DHFZEWZLCNRIRX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-bromo-1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CSC(Br)=N1 DHFZEWZLCNRIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000001000 lipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N lithium;benzene Chemical compound [Li+].C1=CC=[C-]C=C1 DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UJTRRNALUYKHQE-UHFFFAOYSA-N sodium;diphenylmethylbenzene Chemical compound [Na+].C1=CC=CC=C1[C-](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UJTRRNALUYKHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
145908
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte thiazolderivater og salte deraf, hvilken fremgangsmåde er karakteriseret ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Q5 De omhandlede thiazolderivater har den almene formel: ιπτχ r1 (i> i J, p--—CH-COR2 10 3 3 hvori A betegner oxygen, svovl, imino eller NR , idet R betegner i alkyl eller C2_g alkenyl, R betegner hydrogen eller al- 15 kyl, R2 betegner hydroxy eller OM, idet M betegner et alkalimetal, ét ækvivalent jordalkalimetal-, cupri- eller aluminiumkation, X be- tegner hydrogen eller 0^_5 alkyl, og Y betegner hydrogen eller halogen, eller salte deraf.
Al kyl anvendes her som betegnelsen for såvel ligekædede som 2q forgrenede C.j_g alkylgrupper, herunder methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, i-butyl, t-butyl, pentyl og i-pentyl. Alkenyl refererer til C2_g alkenylgrupper, herunder vinyl, allyl, methallyl, 1-pentenyl og 2-isopentenyl. Halogen omfatter chlor, fluor, brom og iod. Alkalimetal refererer til natrium, kalium og lithium. Jordalkali-25 metal refererer til calcium, magnesium og barium. Disse betydninger anvendes i den følgende beskrivelse.
De omhandlede thiazolderivater med formlen (I) er hidtil ukendte forbindelser med fremragende anti-inflammatoriske, anti-rheumati-ske og analgesiske virkninger, samt anti-lipemia aktiviteter. De er også værdifulde i behandlingen af inflammatoriske eller lipemiske sygdomme hos dyr og mennesker.
Den omhandlede fremgangsmåde er nærmere belyst nedenfor: A. Fremstilling ved kondensation 35 De omhandlede thiazolderivater (I) fremstilles ved kondensation af en halogenthiazol med en phenylforbindelse som følger: 145908 2 + —» 05 ,ττ, ίΣΙ> (III) 10 γ1~~Τ^ίΐ τ—3iKX 1 ν 1 --^-COR2
^ A S
(D
15 hvori substituenterne har de foran anførte betydninger. Som eks-empfer pi Z kan nævnes en til gruppen R1
20 -CH-COOH
svarende nitril-, amid- eller estergruppe. Udgangsforbindelsen (II) kan fremstilles ved hjælp af den fremgangsmåde, som er beskrevet pi side 539-541 og 545-547 i "Heterocyclic Compound, Vol. 5" af 25 Elderfield.
Forbindelsen (II) kan kondenseres med forbindelsen (III) i nærværelse af en base. I almindelighed kan omsætningen udføres ved en temperatur varierende fra ca. 20°C til ca. 200°C, nemlig fra stuetemperatur til kogepunktet for de eventuelt anvendte opløsnings-30 midler, i nærværelse af base. Baser, som kan anvendes er eksempelvis alkalimetaihydroxider (f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid), alkalimetalcarbonater (f.eks. natriumcarbonat, kaliumcarbonat), alkalimetalhydrogencarbonater (f.eks. natriumhydrogencarbonat, ka-liumhydrogencarbonat), alkalimetalacetater (f.eks. natriumacetat, 35 kaliumacetat). En metal katalysator (f.eks. kobberpulver, cuprioxid) kan anvendes til at accelerere omsætningen, når phenolderivater anvendes som udgangsforbindelse. Endvidere kan omsætningen gennem- 3 145908 føres uden base, såfremt der anvendes et basisk udgangsmateriale, såsom et anilinderivat. Et opløsningsmiddel er ikke nødvendigt til omsætningen, men kan anvendes og kan da udvælges blandt inerte opløsningsmidler, f.eks. aromatiske carbonhydrider (f.eks. benzen, Øg toluen, xylen, pyridin), alifatiske carbonhydider (f.eks. pentan, hexan, heptan), alkoholer (f.eks. methanol, ethanol, propanol), dimethylsulfoxid, dimethylformamid og dimethylacetoamid. De kan anvendes alene eller som en blanding under hensyntagen til opløseligheden af udgangsforbindelserne samt andre anvendte reak-^ tionsbetingelser. Omsætningen kan gennemføres uden noget andet opløsningsmiddel ved anvendelse af overskud af en flydende udgangsforbindelse.
Hydrolyse af kondensationsproduktet kan gennemføres ved hjælp af den sædvanlige metode, som anvendes til hydrolyse af ni-^ triler, amider eller estere til de tilsvarende carboxylsyrer, såsom med syrer (f.eks. saltsyre, svovlsyre, hydrogenbromidsyre, eddikesyre) eller baser (f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natri umcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kalium-hydrogencarbonat) i vand eller et andet vandholdigt organisk op-20 løsningsmiddel. Omsætningen kan gennemføres ved stuetemperatur eller under opvarmning.
B. Fremstilling ved carboxylering
En anden fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede forbindelser (I) er belyst i følgende skema: 145908 4 v1 yv .. x i i 1~~Ψ I I -4~CH9-hal
05 A
(IV) (1)
•V
10 γ1 /n.
11 f~^Ca2-a (v) 15 \ (2) \ \(4) V ^ 20 V1 Y1 Y'^Ti i N—I+Kx f-"Vx I 1 ^f-CH2-C00H I <T R1
^^'A^S^ CHCN
(VI) (VII) 25 / (3) (5) Ψ
30 Y—N-|^X
• 1 J3^f
CHCOOH
(I’) 35 5 145908 1 1 hvori A, hal, X og Y har de ovenfor anførte betydninger, og R ' betegner C^_5 al kyl.
Ved denne fremgangsmåde starter man med at cyanere en halo-gen(methyl)forbindelse (IV). Cyaneringen (trin 1) kan gennemføres 05 på sædvanlig måde med et cyaneringsmiddel (f.eks. cuprocyanid, natriumcyanid, kaliumcyanid, benzyltrimethylammoniumcyanid) i et inert opløsningsmiddel (f.eks. pyridin, dimethylformamid, dimethyl-sulfoxid, 1-methyl-2-pyrrolidon, vand, methanol, ethanol) under opvarmning. Reaktionstemperaturen kan variere fra ca. 0°C til ca.
10 100°C, fortrinsvis ca. 30°C til ca. 80°C. Omsætningen kan accelere res ved tilsætning af natriumiodid eller iod-kaliumiodid. Den således opnåede cyano(methyl)forbindelse (V) underkastes enten hydrolyse (trin 2) til dannelse af forbindelse (VI) eller kondensation med ha-logencarbonhydrid (trin 4) til dannelse af forbindelse (VII). Hydro-15 lysen kan gennemføres på samme måde som beskrevet ovenfor i forbindelse med fremgangsmåde A.
Kondensationen af forbindelse (VI) med halogencarbonhydrid (trin 3) foretages i et passende medium, eventuelt i nærværelse af et kondensationsmiddel. Halogencarbonhydridet, som anvendes, kan 20 være et iodid, bromid eller chlorid. Som eksempler på kondensationsmidler kan nævnes alkalimetaller (f.eks. natrium, kalium), alka-limetalalkoxid (f.eks. natriummethoxid, natriumethoxid, kaliumetho-xid), magnesiumalkoxid (f.eks. magnesiumethoxid), alkalimetalamid (f.eks. natriumamid, kaliumamid), alkylaminoalkalimetal (f.eks. di-25 isopropylaminolithium), butyllithium, phenyllithium, natriumhydrid og triphenylmethylnatrium. Det til omsætningen anvendte opløsningsmiddel kan udvælges blandt alkoholer (f.eks. ethanol, propanol, i-propanol, butanol), ethere (f.eks. ether, dioxan, tetrahyd rof uran, 1,2-dimethoxyethan, ethylenglycoldialkylether, diglym), benzener 30 (f.eks. benzen, toluen, xylen), hexamethylphosphortriamid, dimethylformamid, dimethylsulfoxid og flydende ammoniak. De kan anvendes alene eller som blanding. Omsætningen kan foretages ved en temperatur varierende fra ca. -70°C til ca. 200°C.
Den til trin 3 anvendte fremgangsmåde kan på helt samme måde 35 anvendes til kondensation af forbindelse (VII) med halogencarbonhydrid (trin 5) til dannelse af forbindelse (I').
6 14590$
De således opnåede forbindelser kan omdannes tii saltene på konventionel måde i overensstemmelse med kravene til separering, rensning, formulering og si videre. De ovennævnte forbindelser behandles med base, hvis man ønsker alkalimetalsalte (f.eks. natrium-05 salt, kaliumsalt, lithiumsalt), jordal kalimetalsalte (f.eks. calciumsalt, magnesiumsalt, bariumsalt) eller andre salte (f.eks. cuprisalt, aluminiumsalt).
Endvidere er visse af forbindelserne (I) optisk aktive, og de kan resolveres i d-isomer og I-isomer. Den optiske resolvering kan TO foretages på konventionel måde, og begge isomere kan anvendes alene eller som en blanding afhængig af de terapeutiske krav.
De således opnåede forbindelser (I), herunder de ikke-toxiske salte, er værdifulde som lægemidler med anti-inflammatoriske, anal-getiske og anti-lipemiske virkninger. Forbindelserne (I) er værdi-15 fulde til behandling af forskellige rheumatiske sygdomme, inflammationer eller smerter og lipemia alene eller i kombination med en fast eller flydende farmaceutisk bærer. Praktiske eksempler på egnede farmaceutiske præparatformer af forbindelserne (I) er tabletter, kapsler, piller, granulater, pulvere, suppositorier og injicerbare 20 opløsninger.
Fra beskrivelserne til de danske patenter nr. 112.733, 112,734 og 112.797 samt svensk fremlæggelsesskrift nr. 369.525 kendes andre thiazolderivater med tilsvarende biologisk virkningsretning. De ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser afviger 25 strukturelt væsentligt fra de kendte forbindelser, fordi bindingen mellem thiazolringen og phenylringen er af ethertype. Det vides endvidere, at forbindelser af den kendte art besidder hepatotoxici-tet, jf. George de Stevens "Medical Chemistry" Vol. 13-1, side 117, hvorimod de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse 30 fremstillede forbindelser er ikke-toxiske i enhver henseende.
Som eksempel på de fra de ovennævnte danske patentskrifter kendte forbindelser sammenlignedes ethyl-2-[2-(4-chlorpheiiyl)thia-zol-4-yl]propionat (d) med en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen 2-[2-phenoxy-4-methylthiazol]propionsyre (a) med hensyn til 35 antf-ødem-aktivitet, og resultaterne fremgår af nedenstående opstilling: 7 145908
Tabel I
Forbindelse Total dosis i Inhiberings- løbet af 3 dage procent 05 _ d 150 mg/kg 47% 30 23 a 100 30 (=50) 10 _
Som eksempel på de i svensk fremlæggelsesskrift nr. 369.525 omhandlede forbindelser sammenlignedes 2-styryl-4-methylthiazol-5--yl-eddikesyre (e) med ovennævnte forbindelse A med hensyn til 15 anti-ødem-aktivitet.
Tabel II
Forbindelse ED5Q (mg/kg) LD5q (mg/kg) Terapeutisk 20 forhold
Forbindelse e 230 >1500 >6,5
Forbindelse a 14,5 1200 86 25 I forhold til kommercielle lægemidler, der forhandles under trivialnavnene indomethacin, mefenamsyre, phenylbutazon og ibuprofen, har det ved sammenlignende forsøg vist sig, at en ifølge opfindelsen fremstillet forbindelse med formlen: 30 λ Jl jL. (B) CHCH3COO Ca.2H20 35 har et i det væsentlige mindst lige så gunstigt terapeutisk indeks.
145908 8
Af den følgende tabel III fremgår anti-ødem-aktivitet, anti--absces-aktivitet, analgesisk aktivitet og akut toxicitet for calciumsaltene af et antal forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen med phenylbutazon som reference.
9 145908 o
X
s D)
^ E
in ·— +j tø φ «- r-s ^ Φ Ή ^ Q. CL Q. CL CL O.
_D1'J0'w'v-^’ Ό w w
{S +3 *p O O O O O O
ξΐϋ O O LO LO to o <raiu »3· m- r^» r*· r*» lo o\o S§ I o ^ ·— tn jl ^ ^ •£.q5> oo o ^ oo ξ u E to co to cm loco < I ^ v_/ —' ^ o\° σι c h o CM CO 00
Φ LO CO h- CO
jE c: C S'lo <ί i' is o cm *“ CM M" OO CD CO CM i— E O)
0) P
"Ό wO CD CD LO CO
TQ. r- 'Cf CM CO CM
_ ,2_ in — r ^
S ° CO
-jj < T3 to CM
Q
ro 1-
/—S
O) />—\ /—S /^"S N /’“'N S~>>
X 0. CL CL CL OL CL
\ ^ Ό 'w' ^ o? O O O o o o S= LO LO O LO o o
jp-s CM LO CM LO LO
L-J r- T- tr- c- r-
—1 2 Λ /N
CO CO CO 00 CO
r- XXX XX
qc u u u x u υ c
ω S
2 I I X I I ,2 ro . . i i i i i i m f X 'tf'M-ioioio'cr n 3 Ό p
CO CO CO 2 I S
•C *X ^ ^ o X· U U U ΙΛ in E α < O O O Z Z Z Έ c O il ιμ, & *. _ » " 11 i
>- OX XXX X *2CLCIC
r\ , CD . $ i ' « q_ o o.— φ # _ * ® z LL .Q Ό UQ lullO XQi w U59Q8 10
De anvendte testmetoder var følgende: 1. Anti-ødem-aktivitet
En vandig opløsning af 1% carrageenin (0,05 ml) anvendtes som 05 flogistisk middel. Efter 30 minutter fik Wistar-rotter (180-200 g, hunkøn) oralt administreret testforbindelsen, og det flogistiske middel injiceredes subkutant i sålen på en rottepote. Kvældningsvolumi-net måltes 3 timer efter indgivelse af carrageenin, og anti-ødem-ak-tiviteten bestemtes ved at beregne forholdet mellem voluminet af den 10 opsvulmede fod og den ikke-behandlede fod.
2. Anti-absces-aktivitet
Carrageenin (2% vandig opløsning, 0,5 ml) injiceredes subkutant i ryggen på Wistar-rotter (180-200 g, hunkøn), og samtidig 15 blev den halve dosis af en testforbindelse indgivet oralt, medens den anden halvdel blev indgivet 3 timer senere. Dyrene dræbtes 24 timer efter indgivelse af carrageenin, og den dannede absces isole-redes og vejedes. I tabellen viser tallene i parantes den administrerede dosis, og tallene derunder viser inhiberingsprocenterne.
20 3. Analgesisk aktivitet DS-mus (15-17 g, han- og hunkøn) behandledes med en intra-peritoneal injektion af 0,2 ml pr. 10 g 0,02% phenylquinon 60 minutter efter oral administrering af en testforbindelse. Syndromet iagt-25 toges i 15 minutter. ED^-værdien beregnedes ved "up and down11--metoden ifølge Brownlee et al.
4. Akut toxicitet 10 DS-mus (20-23 g, hankøn) anvendtes gruppevis for hvert 30 dosisniveau. LDgQ-værdien 72 timer efter oral administrering af en testforbindelse bestemtes. LD^-værdien beregnedes ved hjælp af Blissr metode.
Tabel IV nedenfor viser tilsvarende anti-ødem-aktiviteten og LD5Q-værdien for forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende op-35 findelse (som calciumsalte) med phenylbutazon som reference.
1λ 145908 ΰΡ σι c
i- c ^ CM CO CO
a) [n oo ω h- co c 5*1/1 r- to m· i*» £ $S Si 04 '1" ^ OJ CO 00 00 CO CM ^ 00 00 CM r- Ξ u> ω c
T3C.O LO CD I/O CO CO
©, r- 00 CM 00 CM
.1 w t “ ς o oo
< Ό ΙΛ CM
<*—s
O) /—\ S /-—* X"*\ /—N X~S /"—S /'""N /"""V ''"’"‘'V
Q-Q.D-tXCL.CLQ.Q-Q.Q-Q· v_y S_/ Mi' S«i/ V*/ Vei* Vi-»' _e ooooooooooo J3t mmoLOLnincnoLnoo CMCMiOCMCMCMt^mCMlOLn LJ r-r-r-r- _ll /\ /s /\ /s > ω -Q co oo co co co co oo
£,- X XXXX XX
*" ο: χχυχυυυυχυυ <U (U Φ
xxxxxiSSSXX
. I I I I I I I I I * X iniflin'ft^^^^Ki^' oo 00 "C co co
X X £ IX
u U (0 u u
< ZOOZOOOZOZZ
*> IIXXXDOXIXX
(/)
I X
c <1) O <U .
£ — rå ^
o a)£ t-cMtQoor'Cno'd-inr'-oo.S
LL Ό it t-r-r-CMCMCMCMCMtt 145908 12
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1 q5 En blanding af ethyl 2-brom-4-thiazolylacetat (2,5 g) og N- -ethylanilin (2,1 g) omrøres ved 150-155°C i 30 minutter. Den resulterende opløsning behandles på samme måde som i eksempel 26, hvilket giver ethyl 2-(N-methy!anilin)-4-thiazolylacetat (2,5 g).
Produktet hydrolyseres på samme måde som i eksempel 26 og omkry-.jq stalliseres fra ethylacetat-hexan, hvilket giver 2-(N-methylanilino)--4-thiazolyleddikesyre (1,5 g), der smelter ved 99-100°C (dekomp.).
IR: Æ°' -2500, -1970, 1730 cm'1, max '
Analyse beregnet for C12H12°2N2S: C: 58,06, H: 4,87, N: 11,29, S: 12,89,
Fundet: C: 57,94, H: 4,90, N: 11,17, S: 12,62.
Ib
Eksempel 2-14
Analogt med eksempel 1 opnås følgende forbindelser: 20 R1 V1 i
IT ^CHCOOH
XX XX
25
Eks. Y1 A X R1 Smeltepunkt (°C) nr.
30-- 2 H O -HH Ca.%H20 120-122 3 H S -HH 112-113 4 Η NH -HH 1/4CH3C0CH3 140(d) 5 H N-CH2-CH=CH2 -Η H Ca.2H20 113-115 35 6 H O -H CH3 Ca.2%H20 142(d) 7 H O -CH3 CH3 Ca.2%H20 142(d) 13 U5908
Eks. Y1 A X R1 Smeltepunkt (°C) nr.
8 Cl 0 -H CH3 Ca.2^20 133-135 05 9 Cl 0 -CH3 CH3 Ca.21iH20 134-136(d) 10 H N-CH2-CH=CH2 -H CH3 Ca.2H20 173-178(d)
Eksempel 11-24
Analogt med eksempel 1 opnås forbindelser med den almene formel : y1-—n-r"x 15 l 1 FT?
S CHCOOH
20 Eks. Y1 A X R Smeltepunkt (°C) nr.
11 H O CH3 H Ca.2^20 124(d) 12 H S CH3 H 195-196 25 13 H n"CH3 H H 186-187 14 H N-CH3 CH3 H Ca.2H20 181(d) 15 H N-CH2-CH=CH2 Η H 119-120 16 H N-CH2-CH=CH2 CH3 H 116-117 17 Η O H CH3 Ca.1^20 169-170(d) 30 18 H O CH3 CH3 111,5-112,5 19 Cl O H CH3 Ca.H20 145(d) 20 Cl O CH3 CH3 Ca.2%H20 133(d) 21 H S CH3 CH3 128-130 22 Η NH CH3 CH3 %C2H5OH 145(d) 35 23 H N-CH2-CH=CH2 H CH3 134-135 24 H N-CH2-CH=CH2 CH3 CH3 106-107 145908 14
Eksempel 25
Til en opløsning af 2-phenoxy-4-methyl-5-chlormethylthiazol (1,08 g) i vandfri dimethylformamid (6 ml) sættes natriumcyanid (340 mg) og natriumiodid (60 mg). Blandingen omrøres ved 50-55°C qS i 1 time. Dimethylformamidet afdampes under reduceret tryk. Remanensen ekstraheres med ether efter tilsætning af vand. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes til dannelse af en olieagtig remanens. Remanensen underkastes søjlekromatografering under anvendelse af silicagel, 1Q hvilket giver 2-phenoxy-4-methyl-5-cyanomethylthiazol (800 mg) fra eiuaterne af benzen og 5% ether-benzen. Kogepunkt- 1 148-155°C.
ΓΓΙ -1 IR: vu~4 1240, 1220, 2230 cm . NMR: τ CDCL -2,7 (aromatisk, max o 5H), 6,3 (s, 2H), 7,8 (s, 3H).
Ovennævnte produkt (1,5 g) opløst i en blanding af 20% van-dig opløsning af kaliumhydroxid og 95% ethanol (15 ml) tilbagesvales i 2 timer under omrøring. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Remanensen opløses i vand, gøres sur med saltsyre til dannelse af et olieagtigt bundfald. Bundfaldet opsamles og opløses i en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Opløsningen udva-2Q skes med chloroform, behandles med aktiv carbon, gøres sur med saltsyre og ekstraheres med ether. Ekstrakten udvaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, hvilket giver 2-phenoxy-4-methyl-5-thiazolyleddikesyre (1,20 g), der smelter ved J12-116°C. Udbyttet er 74%. Omkrystallisation fra ether-he-25 xan giver krystaller, der smelter ved 120-121°C.
Eksempel 26 (1) Til en opløsning af diisopropylamin (430 mg) i tetrahydro-furan (8 ml) sættes en opløsning af (2,96 ml) butyllithium-hexan 30 ved en temperatur under 0°C i nitrogen atmosfære. En opløsning af 2-phenoxy-4-methyl-5-thiazolyleddikesyre (450 mg) i vandfri tetra-hydrofuran (4 ml) sættes dråbevis til ovennævnte blanding ved en temperatur under 0°C og under omrøring. Til den resulterende gule gennemsigtige opløsning sættes hexamethylphosphortriamid (0,77 ml) gg ved 3-5°C, og blandingen omrøres ved 3-5°C i 15 minutter. Efter tilsætning af methyliodid (1,3 g) ved 0°C omrøres blandingen i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen gøres sur ved dri- 145908 15 bevis tilsætning af 10% saltsyre og ekstraheres med ether. Ekstrakten udvaskes med vand og ekstraheres med en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Efter udvaskning med ether gøres ekstrakten sur med saltsyre, og ekstraheres igen med ether. Den ethe-riske ekstrakt udvaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, hvilket giver 2-(2-phenoxy-4-methyl-5--thiazolyl)propionsyre (464 mg). Udbyttet er 98%. Omkrystallisation fra ether-hexan giver krystaller, der smelter ved 109-110°C.
(2) En opløsning af 2-phenoxy-4-methyl-5-cyanomethyl-thiazol ^0 (5,6 g) i vandfri ethanol (56 ml) mættes med tør hydrogenchlorid.
Efter omrøring i 3 minutter afdampes ethanol og hydrogenchlorid.
Efter tilsætning af nogle stykker is gøres remanensen alkalisk med natriumhydrogencarbonat og ekstraheres med ether. Ekstrakten udvaskes med en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og ^5 vand og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampes, hvilket giver en olieagtig remanens (6,7 g). Destillation under reduceret tryk giver ethyl 2-phenoxy-4-methyl-5-thiazolylacetat (6,57 g), der koger ved 138-140°C under 0,1 mm Hg. Udbyttet er 97%.
ΓΓΊ -1 IR: vmax4 1745' 685 cm * NMR τ CDCI3 _2'7 (aromatisk, 5H), 20 5,8 (q, 2H), 8,75 (t, 3H), 4,4 (s, 2H), 7,8 (s, 3H).
Produktet (6,5 g) opløses i diethylcarbonat (22 ml) og opvarmes ved 85-90°C under omrøring. Til opløsningen sættes dråbevis en ethanolisk opløsning af natriumethoxid, fremstillet ud fra natrium (600 mg) og ethanol (13 ml), over 2 timer, og blandingen omrøres 25 yderligere i 2 timer. Diethylcarbonatet afdestilleres. Remanensen gøres sur med saltsyre og ekstraheres med ether. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes, hvilket giver en olieagtig remanens (8,4 g). Søjlekroma-tografering under anvendelse af silicagel giver diethyl 2-(2-phen-50 oxy-4-methyl-5-thiazolyl)malonat (7,4 g) fra eluater af benzen og 5% ethanol-benzen. IR: 1760, 1745 cm-1. NMR: x CDCL -2,7
ΓϊιαΧ O
(aromatisk, 5H), 5,2 (s, 1H), 5,8 (q, 2H), 8,75 (t, 3H), 7,7 (s, 3H).
Til en opløsning af produktet (7,4 g) i isopropanol (15 ml) 55 sættes dråbevis en opløsning af natriumisopropanol, fremstillet ud fra natrium (536 mg) og isopropanol (30 ml), ved stuetemperatur under omrøring. Efter 10 minutters forløb tilsættes dråbevis methyl- 145908 16 iodid (5 g) ved 75-80°C. Efter yderligere 10 minutter tilsættes me-thyliodid (10 mg), og blandingen holdes til omsætning i 1 time. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Remanensen eks-traheres med ether efter tilsætning af vand. Ekstrakten udvaskes med fortyndet saltsyre og vand og tørres over magnesiumsulfat.
Etheren afdampes, hvilket giver en olieagtig remanens. Søjlekroma-tografering under anvendelse af silicagel giver diethyl [2-methyl-2--(2-phenoxy-4-methyl-5-thiazolyl)]malonat (6,73 g), der smelter ved 65-67°C fra eluater af benzen og 5% ether-benzen. Udbyttet er 87%.
.. Udvaskning med hexan giver krystaller, der smelter ved 73-73,5°C.
»U PPI -1 iRΐ v^l 1740, 685 cm NMR: τ CDClg 2,7 (aromatisk, 5H), 5,8 (q, 4H), 8,7 (t, 6H), 7,8 (s, 3H), 8,2 (s, 3H).
Produktet (5,9 g) sættes til en blanding af 20% vandig opløsning af kaliumhydroxid og 95% ethanol (59 ml) og tilbagesvales i 20 15 minutter under omrøring. Ethanolen afdestilleres. Remanensen gøres sur med saltsyre til dannelse af et sirupagtigt bundfald. Dette opløses i en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat ved hjælp af opvarmning. Opløsningen udvaskes med methylenchlorid, behandles med aktiv carbon, gøres sur med saltsyre og ekstraheres dernæst 2q med ether. Ekstrakten udvaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Etheren afdestilleres. Remanensen behandles med aktiv carbon til dannelse af 2-(2-phenoxy-4-methyl-5-thiazolyl)propionsyre (4,2 g). Udbyttet er 98%. Omkrystallisation fra ether-hexan giver krystaller, der smelter ved 110-111°C.
25 (3) Til en opløsning af 2-phenoxy-4-methyl-5-cyanomethylthia- zol (460 mg) i diethylcarbonat (3,4 ml) sættes dråbevis en opløsning af natriumethoxid i ethanol ved 85-90°C under omrøring i 4 timer under reduceret tryk. Blandingen henstår i 1 time, hvorefter di-ethykarbonatet afdestilleres under reduceret tryk. Remanensen gø-2q res sur med saltsyre og ekstraheres med ether. Opløsningsmidlet afdampes, hvilket giver en olieagtig remanens (620 mg). Ved kroma-tografering under anvendelse af silicagel elueres med ethylacetat:-benzen (1:9), 2-cyano-2-(2-phenoxy-4-methylthiazolyl)acetat (385 mg). Udbyttet er 63%. IR: v^4 1760, 1240, 685 cm-1. NMR: x CDCI3 2,7 (aromatisk, 5H), 5,1 (s, 1H), 5,7 (q, 2H), 8,7 (t, 3H), 7,7 (s, 3H).
% 145908 17
Til en opløsning af produktet (168 mg) i isopropanol (3 ml) sættes dråbevis ved stuetemperatur en isopropanolopløsning (2 ml) af natriumisopropoxid fremstillet ud fra natrium (14 mg), og dernæst methyliodid (129 mg). Blandingen opvarmes ved 75-80°C i 10 05 minutter og tilbagesvales i yderligere 30 minutter efter yderligere tilsætning af methyliodid (129 mg). Opløsningsmidlet afdestilleres.
Remanensen gøres sur med saltsyre og ekstraheres med ether. Opløsningsmidlet afdampes til dannelse af en olieagtig remanens (155 mg). Kromatografering med eluering ved hjælp af ethylacetat-ben-10 zen-chloroform (1:1:3) giver ethyl 2 cyano-2-methyl-2-(2-phenoxy--4-methylthiazolyl)acetat (104 mg). IR: v^gx* 1755, 1240, 685 cm
Produktet opløses i en blanding af 20% vandig opløsning (2 ml) af kaliumhydroxid og 95% ethanol (2 mi). Opløsningen tilbagesvales i 15 1,5 time. Ethanolet afdampes. Remanensen gøres sur med saltsyre og ekstraheres med ether. Etheren afdampes, hvilket giver 2-(2--phenoxy-4-methyl-5-thiazolyI)propionsyre (83 mg). Omkrystallisation fra ether-hexan giver krystaller, der smeltede ved 110-112°C.
Produktet behandles med calciumchlorid på samme måde som i 20 eksempel 1 og giver calcium-2-(2-phenoxy-4-methyl-5-thiazolyl)pro- pionat, 2½ hydrat. IR: v^UJo1 3680, 3380 cm-1.
' max
Analyse beregnet for (C13Hl203NS)2Ca.2^6^0: C: 51,23, H: 4,80, N: 4,60,
Fundet: C: 51,46, H: 4,69, N: 4,53.
25
Eksempel 27-29
Analogt med eksempel 25 opnås forbindelser med følgende almene formel: 30 CH3
N-CHCOOH
35 ^3
Claims (5)
145908 Eks. X Position af propion- Smeltepunkt (°C) nr. syre-delen
27 H 4 Ca.2HzO 145-147 05 28 H 5 198-200
29 CH3 5 141-142 10 Analogifremgangsmåde til fremstilling af thiazolderivater med den almene formel:
15 Y1 "η ί F— llf f (I> ^'"CH-COR2 20 3 3 hvori A betegner oxygen, svovl, imino eller NR , idet R betegner i C^_5 alkyl eller C2_5 alkenyl, R betegner hydrogen eller C^_5 alkyl, R2 betegner hydroxy eller OM, idet M betegner et alkalimetal, 25 ét ækvivalent jordalkalimetal-, cupri- eller alumimumkation, X be- tegner hydrogen eller alkyl, og Y betegner hydrogen eller haiogen, eller salte deraf, KENDETEGNET ved, at man (a) kondenserer en forbindelse med den almene formel (II) 30 F—Z^X Il --- ™ 35 hvori X har den ovenfor anførte betydning, hal betegner chlor, brom eller lod, og Z betegner en gruppe, der kan omdannes til 145908 R1 t -CHCOOH "I ved hydrolyse, idet R har den ovenfor anførte betydning, med en 05 phenylforbindelse med den almene formel (III): HA—/ \—Y1 (III) 10 \=J i hvori A og Y har samme betydning som ovenfor anført, hvorefter den fremkomne forbindelse hydrolyseres, eller 15 (b) (1) cyanerer en forbindelse med den almene formel (IV): li i 20 ^--CH2-hal (IV> i 25 hvori hal, X, Y og A har de ovenfor anførte betydninger, og dernæst (2) hydrolyserer til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (VI): 30 N--TU^X I A __ CH2-COOH (vi)
35. S
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11958373 | 1973-10-24 | ||
| JP11958373A JPS565747B2 (da) | 1973-10-24 | 1973-10-24 | |
| JP12153473A JPS5742629B2 (da) | 1973-10-29 | 1973-10-29 | |
| JP12153473 | 1973-10-29 | ||
| JP2477473 | 1973-12-27 | ||
| JP2477473 | 1973-12-27 | ||
| DK552974 | 1974-10-22 | ||
| DK552974A DK552974A (da) | 1973-10-24 | 1974-10-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK329779A DK329779A (da) | 1979-08-06 |
| DK145908B true DK145908B (da) | 1983-04-11 |
| DK145908C DK145908C (da) | 1983-10-31 |
Family
ID=27439741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK329779A DK145908C (da) | 1973-10-24 | 1979-08-06 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolderivater |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK145908C (da) |
-
1979
- 1979-08-06 DK DK329779A patent/DK145908C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK329779A (da) | 1979-08-06 |
| DK145908C (da) | 1983-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Adams et al. | Condensation reactions of N-substituted pyridones | |
| AU2009315580B2 (en) | Process for manufacturing substituted 3-pyridylmethyl ammonium bromides | |
| NO152817B (no) | Fremgangsmaate og innretning for haandtering av vaeskeporsjoner | |
| NO134417B (da) | ||
| DK174496B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentansyre | |
| JP6702623B2 (ja) | メデトミジンの合成に有用な３−アリールブタナールなどの化合物の調製方法 | |
| NO137550B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av anti-inflammatorisk virksomme 2,4,5-trisubstituerte oksazolforbindelser | |
| DK145908B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolderivater | |
| KR20200008127A (ko) | 치환된 페닐아세트산 유도체의 제조방법 | |
| JP6446464B2 (ja) | ピラゾール誘導体の製造方法 | |
| US3013069A (en) | 2-(substituted-benzyl)-1, 3-propane-dicarboxylic acids | |
| DK157005B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-benzyl-phenoxy)-alkansyrederivater | |
| DK147019B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridyleddikesyrederivater | |
| JPS6346751B2 (da) | ||
| NO790646L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidenderivater | |
| US5489592A (en) | 3,4-dihydro-4-oxo-3-(2-propenyl)-1-phthalazineacetic acids and derivatives, their preparations and medicines containing them | |
| HU216093B (hu) | Eljárás 2,4,6-trimetil-fenil-ecetsav előállítására | |
| US3042714A (en) | 4-aryl, 4-alkaryl-5-oxohexanoic acid | |
| US3829585A (en) | Novel benzoylphenylacetic acid esters in the treatment of pain and inflammation | |
| CA1109885A (en) | Process for the preparation of 2-methyl-2-phenoxy- propionic acid derivatives | |
| US4927945A (en) | Process for preparing diphenyl ethers | |
| DK150611B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(6'-methoxy-2'-naphtyl)propionsyre og pharmaceutisk acceptable salte eller estere heraf | |
| US5214198A (en) | Process for the manufacture of halomaleic and halofumaric esters | |
| JPH0210829B2 (da) | ||
| KR800000746B1 (ko) | 5-설파모일-안트라닐산의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |