DK145929B - Fremgangsmaade til fremstilling af beta-(2-(p-chlorphenoxy)-isobutyryloxy)-ethylnicotinat - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af beta-(2-(p-chlorphenoxy)-isobutyryloxy)-ethylnicotinat Download PDFInfo
- Publication number
- DK145929B DK145929B DK390875AA DK390875A DK145929B DK 145929 B DK145929 B DK 145929B DK 390875A A DK390875A A DK 390875AA DK 390875 A DK390875 A DK 390875A DK 145929 B DK145929 B DK 145929B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- isobutyryloxy
- ethylnicotinate
- chlorophenoxy
- reaction
- dimethylformamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- 229940064982 ethylnicotinate Drugs 0.000 title description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- -1 chlorophenoxy Chemical group 0.000 description 8
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 7
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IUAXUYMFMHJWHL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound ClCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 IUAXUYMFMHJWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N clofibric acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLWAXFZCVYJLLM-UHFFFAOYSA-N 1-chlorohexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCl CLWAXFZCVYJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNJANQYWVVYCKE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl]oxyethyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N=1C=CC=C(C(O)=O)C=1CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 WNJANQYWVVYCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- KFLRWGSAMLBHBV-UHFFFAOYSA-M sodium;pyridine-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 KFLRWGSAMLBHBV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
145929
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af β-[2-(ρ-εΗΙθΓρΗθηοχγ)-Ϊ5θ5υΐγηνΊοχγ]-βΐΐΊνΊηΐοοΐϊη3ΐ, der er en kendt kemisk forbindelse, som smelter ved 47°C. Som bestanddel i farmaceutiske præparater udviser p-[2-(chlorphenoxy)-05 isobutyryloxyj-ethylnicotinat lipidsænkende virkning ved hyperlipi-demi og ved forhøjet triglycerid- og cholesterintal. Ved kliniske undersøgelser har det vist sig, at indholdet af cholesterin, triglycerid, phosphatider og frie fedtsyrer i blodet hos patienterne sænkes betydeligt ved indtagelse af 300 mg β-[2-(ρ-οΜοφηβηοχγ)-10 -isobutyryloxyj-ethylnicotinat pr. patient pr. dag.
Der kendes allerede én fremgangsmåde til fremstilling af β-[2-(p-chlorphenoxy)-isobutyryloxy]-ethylnicotinat. Ifølge tysk patentskrift nr. 1.941.217 omsættes 2-(p-chlorphenoxy)-isosmørsyre med et overskud af ethylenglycol under tilstedeværelse af katalytiske 15 mængder phosphorsyre og p-toluensulfonsyre til halvesteren, hvorefter denne halvester omsættes med et overskud af nicotinsyrechlo-rid i tetrahyd rof uran under iskøling. Efter omkrystallisering fra et-hylacetat fås i 70% udbytte hydrochloridet af β-[2-(ρ-οΜθΓρΙιβηοχγ)--isobutyryloxy]-ethyl-nicotinat med et smeltepunkt på 100°C.
20 Skønt denne kendte fremgangsmåde fører til den ønskede for bindelse i et antageligt udbytte, har den dog forskellige ulemper.
Det nicotinsyrechlorid, der omsættes med halvesteren, er en let hydrolyserbar forbindelse, hvorfor reaktionen må udføres under udelukkelse af fugtighed. Desuden opstår der ved denne reaktion frit 25 hydrogenchlorid, hvilket stiller særlige krav til korrosionsbestandig-heden af det benyttede udstyr.
Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af β-[2-(ρ-οήΙθΓρΐΊenoxy)-isobutyryloxyj-ethylnicotinat, som ikke har ovennævnte ulemper, og 30 som fører til det ønskede produkt i forbedret udbytte.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af β-[2-(ρ--chlorphenoxy)-isobutyryloxy]-ethylnicotinat er ejendommelig ved, at man omsætter β-[2-(p-chlorphenoxy)-isobutyryloxy]-ethylchlorid med et alkalimetalsalt af nicotinsyre i kogende dimethylformamid i 35 30-120 minutter. Under de ifølge opfindelsen foreskrevne reaktions betingelser opnås den ønskede esterbase i udbytter pi 90 til 95%.
145929 2
Dette er et overraskende højt udbytte, idet det mitte forventes, at der under omsætningen af det højere alkylchiorid β-[2-(ρ--chlorphenoxy)-isobutyryloxy]-ethylchlorid med et pyridinderivat, nemlig nicotinsyresaltet, ville finde en vis kvaternisering af pyri-05 dinnitrogenet sted, jfr. at det fra håndbogen Synthetische Arznei-mittel, udgivet af dr. W. Knobloch, Akademie-Verlag, Berlin 1961, side 531, er kendt, at man ved omsætning af pyridin med cetylchlo-rid eller andre højere alkylchlorider overvejende får N -cetyl py ridi -niumchlorid. Ganske vist er det fra DOS nr. 2.304.405 også kendt, 10 at omsætning uden opløsningsmiddel af natriumnicotinat med ethylen-chlorhydrin giver den tilsvarende nicotinsyreester i kvantitativt udbytte, men man kunne ikke på denne baggrund forvente, at det meget lang kædede alkylchiorid, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, ville reagere analogt i kogende dimethylformamid 15 og herved give et højt udbytte.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen foretrækkes natriumsaltet af nicotinsyre (Na-nicotinat), men andre alkalimetalsalte som f.eks. Li-nicotinat eller K-nicot?nat er også velegnede.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af β-[2-(ρ-20 -chlorphenoxy)-isobutyryloxy]-ethylnicotinat fører således til yderst gode udbytter, når β-[2-(p-chlorphenoxy)-isobutyryloxy]-ethylchlo-rid omsættes med Na-nicotinat i 30 til 120 minutter i kogende dimethylformamid. Det er hensigtsmæssigt herunder fra den kogende dimethylformamid at afdestillere ca. 5% dimethylformamid for at fjerne 25 flygtige forureninger fra reaktionsblandingen. Efter at reaktionen er færdig, afkøles reaktionsblandingen til stuetemperatur, og det udfældede natriumchlorid filtreres fra. Det frafiltrerede natriumchlo-rid vaskes flere gange med en lille mængde dimethylformamid, som bagefter igen hældes sammen med reaktionsblandingen, hvorfra di-30 methylformamidet afdestilleres fuldstændigt i vacuum ved en moderat høj temperatur. Den tilbageblevne rå β-[2-(p-chlorphenoxy)-isobuty-ryloxyj-ethylnicotinat, som er næsten fri for dimethylformamid, opløses i isopropanol, tilsættes et blegemiddel i kogende isopropanol og omrøres i ca. 40 til 120 minutter, hvorefter blegemidlet filtreres 35 fra dén varme opløsning. Et velegnet blegemiddel er f.eks. tonsil 70 cc. Den filtrerede varme opløsning indeholdende det ønskede produkt blandes tilsidst i forholdet 1:1 med koldt isopropanol, hvorved 3 145929 udkrystallisationen af den ønskede ester begynder. Efter ca. 6 til 10 timer ved 6 til 8°C er det ønskede produkt i vid udstrækning ud krystal liseret, og krystalgrøden centrifugeres, brydes i stykker og tørres. Herved fis p-[2-(p-chlorphenoxy)-isobutyryloxy]-ethyl-05 nicotinat som et hvidt til lysegult produkt i et udbytte pi 70 til 75%. Ved oparbejdning af moderluden isoleres yderligere 20% ester, siledes at der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fås et samlet udbytte på ca. 90 til 95%.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte reaktanter, 10 opløsningsmiddel og hjælpestoffer er i almindelighed let tilgængelige udgangsmaterialer og kan fås i handelen. Hvis p-[2-(p-chlorpheno-xy)-isobutyryloxy]-ethylchlorid ikke er til rådighed i den nødvendige mængde og/eller renhed, kan denne ester let fås f.eks. ud fra chlorethanol og p-chlorphenoxy-isosmørsyre. F.eks. kan man opvar-15 me 4 mol chlorethanol med 1 mol p-chlorphenoxy-isosmørsyre under tilstedeværelse af katalytiske mængder bortrifluorid (ca. 5% i forhold til syren) til 100°C og lade dem reagere ved denne temperatur i 50 til 60 minutter. Derefter afdestilleres overskud af chlorethanol, remanensen opløses i chloroform og vaskes flere gange med 10% 20 NAHCOg-opløsning. Tilsidst foretages en fraktioneret destillation, hvorved β-[2-(ρ-οΙιΙθφΐΊβηοχν)-Ϊ5θ5υΙγ^Ιοχγ]-βΐΙ^ΙοΙ·ιΙο^ kan destilleres uden destruktion i vandstrålevacuum; kogepunkt 181°C/13 torr (udbytte ca. 100%).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i det følg-25 ende eksempel.
Eksempel I en med omrører og kolonne forsynet reaktionskolbe anbringes 8,310 kg β-[2-(p-chlorphenoxy)-isobutyryloxy]-ethylchlorid, 4,350 kg Na-nicotinat og 30 60 liter dimethylformamid, og der omrøres og opvarmes til 150-155°C i 60 minutter for at få reaktionen til at forløbe. Under reaktionsforløbet fjernes 3 liter dimethylformamid gennem destillationskolonnen ved normalt tryk. Efter endt reaktion afkøles blandingen til stuetemperatur, og det udskilte 35 kogesalt fjernes ved filtrering. Skylningen af filterkagen sker med ca. 8 liter dimethylformamid.
145929 4
Filtratet underkaster man en vacuumdestillation ved 15-20 Torr, hvorved ca. 60 liter dimethylformamid fjernes. Remanensen omrøres med 5 liter isopropanol og 0,5 kg aktivt kul i 60 minutter under tilbagesvaling og filtreres derefter i et trykfilter. Filterkagen 05 vaskes med ca. 2 liter isopropanol. Filtratet tilsættes slutteligt 3 liter kold isopropanol og henstilles ved 10°C for udkrystallisering.
Efter henstand natten over centrifugerer man reaktionsproduktet og tørrer det ved 30°C i vacuumtørreskab. Moderluden anvendes ved næste sats i stedet for isopropanol.
10 Der fis ca. 10 kg af p-[2-(p-chlorphenoxy)-isobutyryloxy]- ethylnicotinat med et smeltepunkt på 46-48°C (91% af det teoretiske).
Produktet giver følgende analyse: C: beregnet: 59,40%, fundet: 59,22% 15 H: " 4,95%, 11 4,98%
Cl: 11 9,80%, " 9,59% N: " 3,85%, " 3,88%
Det ifølge opfindelsen fremstillede p-[2-(p-chlorphenoxy)-iso-butyryloxyj-ethylnicotinat er et lysegult krystallinsk pulver, der 20 kan anvendes som aktiv bestanddel i farmaceutiske præparater. Oral indgivelse, f.eks. i form af tabletter, overtrukne tabletter, bløde gelatinekapsler og hårde gelatinekapsler, fører hos mennesker og dyr til en betydelig sænkning af indholdet af cholesterin, triglyce-rid, phosphatider og frie fedtsyrer i blodet. p-[2-(p-chlorphenoxy)-25 -isobutyryloxyj-ethylnicotinat kan også anvendes i sådanne tabletter, overtrukne tabletter og kapsler, som frigiver den aktive bestanddel med forsinkelse. Et egnet lægemiddel til oral anvendelse består f.eks. af gelatinekapsler, som hver indeholder 300 mg β-[2-(p-chlorphenoxy)-?sobutyryloxy]-ethylnicotinat i blanding med 245 30 mg voksblanding.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3877874A GB1442474A (en) | 1974-09-05 | 1974-09-05 | Process for the production of beta-2-p-chlorophenoxy-isobutyryloxy -ethyl nicotinate |
| GB3877874 | 1974-09-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK390875A DK390875A (da) | 1976-03-06 |
| DK145929B true DK145929B (da) | 1983-04-18 |
| DK145929C DK145929C (da) | 1983-09-26 |
Family
ID=10405641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK390875A DK145929C (da) | 1974-09-05 | 1975-08-29 | Fremgangsmaade til fremstilling af beta-(2-(p-chlorphenoxy)-isobutyryloxy)-ethylnicotinat |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS597702B2 (da) |
| AR (1) | AR205658A1 (da) |
| AT (1) | AT344173B (da) |
| BE (1) | BE832618R (da) |
| CA (1) | CA1054153A (da) |
| CH (1) | CH584198A5 (da) |
| DE (1) | DE2531254A1 (da) |
| DK (1) | DK145929C (da) |
| ES (1) | ES440711A1 (da) |
| FI (1) | FI60392C (da) |
| FR (1) | FR2283892A2 (da) |
| GB (1) | GB1442474A (da) |
| HU (1) | HU169891B (da) |
| NL (1) | NL7510526A (da) |
| NO (1) | NO752762L (da) |
| PL (1) | PL97697B1 (da) |
| YU (1) | YU37132B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4375545A (en) * | 1981-06-22 | 1983-03-01 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | Process for the synthesis of the nicotinyl ester of 6-aminonicotinic acid |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2304405A1 (de) * | 1972-03-08 | 1973-09-13 | Hurka Wilhelm | Ester der p-chlorphenoxyisobuttersaeure und verfahren zu deren herstellung |
-
1974
- 1974-09-05 GB GB3877874A patent/GB1442474A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR260267A patent/AR205658A1/es active
- 1975-07-12 DE DE19752531254 patent/DE2531254A1/de not_active Withdrawn
- 1975-07-18 FI FI752079A patent/FI60392C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-07-28 YU YU1923/75A patent/YU37132B/xx unknown
- 1975-07-30 AT AT591475A patent/AT344173B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-06 NO NO752762A patent/NO752762L/no unknown
- 1975-08-21 BE BE159356A patent/BE832618R/xx active
- 1975-08-25 CA CA234,142A patent/CA1054153A/en not_active Expired
- 1975-08-29 DK DK390875A patent/DK145929C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-08-30 JP JP50105573A patent/JPS597702B2/ja not_active Expired
- 1975-09-04 ES ES440711A patent/ES440711A1/es not_active Expired
- 1975-09-04 HU HUME1893A patent/HU169891B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-09-05 FR FR7527367A patent/FR2283892A2/fr active Granted
- 1975-09-05 NL NL7510526A patent/NL7510526A/xx unknown
- 1975-09-05 PL PL1975183136A patent/PL97697B1/pl unknown
- 1975-09-05 CH CH1151575A patent/CH584198A5/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2531254A1 (de) | 1976-03-25 |
| FI752079A7 (da) | 1976-03-06 |
| PL97697B1 (pl) | 1978-03-30 |
| ATA591475A (de) | 1977-11-15 |
| FI60392C (fi) | 1982-01-11 |
| JPS597702B2 (ja) | 1984-02-20 |
| FI60392B (fi) | 1981-09-30 |
| AT344173B (de) | 1978-07-10 |
| YU192375A (en) | 1983-04-27 |
| GB1442474A (en) | 1976-07-14 |
| HU169891B (da) | 1977-02-28 |
| FR2283892B2 (da) | 1980-08-08 |
| YU37132B (en) | 1984-08-31 |
| FR2283892A2 (fr) | 1976-04-02 |
| DK390875A (da) | 1976-03-06 |
| NO752762L (da) | 1976-03-08 |
| DK145929C (da) | 1983-09-26 |
| NL7510526A (nl) | 1976-03-09 |
| CA1054153A (en) | 1979-05-08 |
| AR205658A1 (es) | 1976-05-21 |
| CH584198A5 (da) | 1977-01-31 |
| BE832618R (fr) | 1975-12-16 |
| ES440711A1 (es) | 1977-03-16 |
| JPS5168572A (en) | 1976-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK158980B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)benzamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| CH645625A5 (de) | Benzoesaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. | |
| JPS60260581A (ja) | １−（ヒドロキシメチル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕オキサジノ−または−チアジノ〔４，３−ａ〕イソキノリン誘導体 | |
| DE2609962A1 (de) | Para- eckige klammer auf aryl (alkyl- oder alkenyl)amino eckige klammer zu benzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0000200B1 (en) | New n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-pyrazinecarboxamides and process for preparing same | |
| DE2834114A1 (de) | Polyalkoxyphenylpyrrolidone iii, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| DK155247B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,8-dihydroxy-10-acyl-9-anthroner | |
| AT391316B (de) | Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| US3325515A (en) | Coumarin derivatives and their preparation | |
| DE2514334A1 (de) | Neue pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen | |
| CH616416A5 (da) | ||
| KR880001715B1 (ko) | 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법 | |
| DE2618936C3 (de) | N-Acyl-glutamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE3232922A1 (de) | Sulfamoylbenzophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen | |
| US4051143A (en) | Process for the production of α-[2-(p-chlorophenoxy)-isobutyryl]-β-nicotinoyl glycol ester | |
| NO752762L (da) | ||
| KR790001360B1 (ko) | α-[2-(P-클로로페녹시)-이소부티릴]-β-니코티노일 글리콜 에스테르의 제조방법 | |
| JPH055833B2 (da) | ||
| JPS623150B2 (da) | ||
| DE2740852A1 (de) | Basische 1-acylindol-3-acetocyessigsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| US3152123A (en) | Process for the preparation of benzo- | |
| CS202088B2 (en) | Method of producing tetrameric complex of malonylurea derivatives | |
| AT367749B (de) | Verfahren zur herstellung von estern von 3-indolylessigsaeuren | |
| DE2911492C2 (de) | 5-Substituierte Picolinsäuren, deren Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Aluminiumsalze, 5-Indanylester und Säureamide Verfahren zu deren Herstellung und antihypertonische Mittel, welche diese enthalten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |