NO752762L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO752762L NO752762L NO752762A NO752762A NO752762L NO 752762 L NO752762 L NO 752762L NO 752762 A NO752762 A NO 752762A NO 752762 A NO752762 A NO 752762A NO 752762 L NO752762 L NO 752762L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chlorophenoxy
- ester
- reaction
- nicotinoyl
- dimethylformamide
- Prior art date
Links
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- -1 glycol ester Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 12
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N azane;pyridine Chemical compound N.C1=CC=NC=C1 DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N clofibric acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLWAXFZCVYJLLM-UHFFFAOYSA-N 1-chlorohexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCl CLWAXFZCVYJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEJKAKCQVUWNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 CEJKAKCQVUWNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUAXUYMFMHJWHL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound ClCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 IUAXUYMFMHJWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av a-/~2-(p-klorfenoksy)-isobutyryl7-3-nikotino-ylglykolester.
a-/_ 2- (p-klorf enoksy) - isobutyry_l7-B-nikotinoy 1-glykolester er en kjent kjemisk forbindelse' som smelter ved 47°C. Som bestanddel av farmasøytiske tilberedninger viser a-/_ 2- (p-klorf enoksy) -isobutyryl/-3-nikotinoylglykolester 'lipidsenkende virkning ved hyperlipidemier og ved forhøyet triglycerid- og kolesterolverdier.- Ved kliniske undersøkelser har det vist seg at ved inntak av hver gang 300 mg a-/_ 2-(p-klorfenoksy)-isobutyryl7-3-nikotinoylglykolester pr. pasient og dag ble innholdet av kolesterol, triglycerid, fosfatider og fri fettsyrer i pasientens blod markant senket.
Det er allerede kjent en fremgangsmåte til fremstilling av a- £ 2-(p-klorfenoksy)-isobutyryJLZ-B-nikotinoyl-glykolester. Ifølge tysk patent nr. 1.941.217 omsettes 2-(p-klorfenoksy)-isosmørsyre med et etylenglykoloverskudd i nærvær av katalytiske mengder fosforsyre og p-toluensulfonsyre til halvester og denne halvester bringes i tetrahydrofuran under isavkjøling til reaksjon med et overskudd nikotinsyreklorid. Etter omkrystallisering fra eddikesteren fåes i 70$-ig utbytte a-_/—2-(p-klorfenoksy)-isobutyry_l7-B_nikotinoyl-glykolesterhydroklorid med et smeltepunkt på 100°C.
Enskjønt denne fremgangsmåte fører med brukbare resultater til ønsket forbindelse har den imidlertid for-skjellige ulemper. Det med halvesteren til reaksjon bragte nikotinsyreklorid er en hydrolysefølsom forbindelse, hvorfor reaksjonen må gjennomføres under fuktighetsutelukkelse. Deretter oppstår ved denne reaksjon fri saltsyre som stiller spesielle krav til korrosjonsbestandigheten av den benyttede apparatur.
Oppfinnelsens oppgave er å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte til fremstilling av a-/_ 2-(p-klorfenoksy)-isobutyry!L7-3-nikotinoylglykolesterJ som unngår overnevnte ulemper og med forbedret utbytte fører til det ønskede produkt.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av ot-X 2-(p-klorfenoksy)-isobutyryl7-3-nikotinoyl-glykolest.er erkarakterisert vedat a-/~~2-(p-klorfenoksy)-isobutyr'yl7-3-kloretylester omsettes med et alkalisalt av nikotinsyre. Under de ifølge oppfinnelsen foreskrevne reak-sjonsbetingelser fremkommer derved den ønskede esterbase i utbytter fra 90 til 95%.
Por fagfolk er det overraskende at ved omsetningen av det høyere alkylklorid ct-/~2-(p-klorfenoksy)-isobutyryl/-3_ kloretylester med pyridinderivåtet nikotinsyresaltet opptrer praktisk talt ingen kvaternisering av pyridinnitrogenet, da det fra håndboken SYNTHETISCHE ARZNEIMITTEL, utgitt av Dr. W. Knobloch, Akademie-Verlag, Berlin 1961, side 531 er kjent at ved omsetning av pyridin med cetylklorid eller med et annet høyere alkylklorid fåes overveiende N-cetylpyridiniumklorid.
Utgående fra denne godt kjente reaksjon er det overraskende at ved omsetningen ifølge oppfinnelsen av a-/_ 2-(p-klorfenoksy)-isobutyryl/-3-kloretylester med et alkali-
salt av nikotinsyre inntrer praktisk talt ingen alkylering av pyridinnitrogenet, men det fåes det ønskede a-/_ 2-(p-klorfenoksy )-isobutyry_l7-3-nikotinoyl-glykolester i utbytte fra 90 til 95%.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av a-/_ 2-(p-klorfenoksy)-isobutyry.l/-3-nikotinoyl-glykolester omsettes p-klorfenoksy-isosmørsyre-kloretylester med et alkalisalt av nikotinsyre. Fortrinnsvis anvendes derved natriumsaltet av nikotinsyre (Na-nikotinat), enskjønt også andre alkalisalter, som f.eks. Li-nikotinat eller K-nikotinat er godt egnet. Omsetningen av de to reaksjonsdeltagere gjen-nomføres hensiktsmessig i et polart, ved høyere temperatur kokende oppløsningsmiddel. Brukbare oppløsningsmidler hertil er f.eks. tetrahydrofuran, dimetylformamid og dimetylsulfoksyd, idet ifølge oppfinnelsen foretrekkes spesielt omsetningen i dimetylf ormamid, da det herved fåes de beste utbytter av a-/_ 2-(p-klorfenoksy)-isobutyryl7-3-nikotinoylglykolester. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres ved forhøyet temperatur.
Godt egnet for omsetningen av de foreskrevne reaksjonsdeltagere i et molart oppløsningsmiddel er temperaturer på 120 til l80°C. Ved disse temperaturer er det nød-vendig for en omtrent fullstendig omsetning en reaksjons-varighet fra ca. 20 til 200 minutter, idet ved høyere reaksjonstemperaturer fører allerede kortere reaksjonstider til en tilfredsstillende omsetning.
Fremgangsmåten•ifølge oppfinnelsen til fremstilling av a-/_ 2-(p-klorfenoksy)-isobutyryl7-B-nikotinoyl-glykolester fører da til spesielt gode utbytter, når a-/_ 2-(p-klor-fenoksy)-isobutyryl7-B-kloretylester omsettes med Na-nikotinat 30 til 120 minutter i kokende dimetylformamid. Hensiktsmessig avdestilleres derved fra den kokende dimetylformamid samtidig omtrent 5% dimetylformamid for å fjerne dannede flyktige forurensninger fra reaksjonsblandingen. Etter omset-ningens avslutning avkjøles reaksjonsblandingen til værelsestemperatur og det dannede natriumklorid frafUtreres. Det frafiltrerte natriumklorid vaskes flere ganger med små mengder dimetylformamid, vaskedimetylformamidet forenes med reaksjons-oppløsningen og fra denne avdestilleres fullstendig dimetylformamid ved svakt forhøyet temperatur i vakuum. Det derved gjenblivende, omtrent dimetylformamidfrie, rå.a-/~2-(p-klorfenoksy )-isobutyryl/-B_nikotinoylglykolester opptas med isopropanol, etter tilsetning av et blekemiddel i kokende isopropanol og omrøres ca. 40 til 120 minutter og derpå frafil-treres blekemidlet fra den varme oppløsning. Et godt egnet blekemiddel er eksempelvis "Tonsil" 70 CC. Den frafiltrerte varme oppløsning med det ønskede produkt blandes deretter omtrent i forhold 1 : 1 med kald isopropanol, idet krystallisa-sjonen av den ønskede ester begynner. Etter ca. 6 til 10 timer ved 6 til 8°C er det ønskede produkt sterkt utkrystallisert og krystallgrøten avslynges, knuses og tørkes. Herved fremkommer a-/_ 2- (p-klorfenoksy) - isobutyry_l7-B-nikotinoylglykolester som hvitt, lysegult pulver i omtrent 70 til 75%-ig utbytte. Ved opparbeidelse av moderluten isoleres igjen ca. 20% ester, således at ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnås et samlet utbytte på ca. 90 til 95%.
De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendte reaksjonsdeltagere, oppløsningsmiddel og hjelpestoffer er vanligvis godt tilgjengelige utgangsmaterialer og kan betegnes handelsvanlige . Skulle a-/_~2- (p-klorfenoksy)-isobutyryl7-B-kloretylester ikke stå til disposisjon i de nødvendige mengder og/eller renhet kan denne ester lett fåes f.eks. av klor-
etanol og p-klorfenoksy-isosmørsyre. Eksempelvis oppvarmes 4 mol kloretanol med ett mol p-klorfenoksy-smørsyre i nærvær av katalytiske mengder bortrifluorid (ca. 5$, referert til syre) til ca. 100°C og bringes ved denne temperatur til reaksjon i løpet av 50 til 60 minutter. Deretter avdestilleres overskuddet med kloretanol, residuet opptas i kloroform og vaskes flere ganger med 10%- ig NaHCO-^-oppløsning. Deretter destilleres fraksjonert, idet a- £~2-(p-klorfenoksy)-isobutyryl7-B-kloretylester kan destilleres uten spaltning i vannstråle-vakuum; kokepunkt l8l°C/13 torr.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av
et eksempel.
Eksempel.
I en med rører og kolonne utstyrt reaksjonskolbe haes
8,310 kg a-/<->2-(p-klorfenoksy)-isobutyryl7-B-kloretylester,
4,350 kg Na-nikotinat og
60,000 liter dimetylformamid
og bringes under omrøring og oppvarmning ved 150-155°C til reaksjon i løpet av 60 minutter. Under reaksjonsforløpet fjernes 3 liter dimetylformamid over destillasjonskolonnen ved normalt trykk. Etter avsluttet reaksjon avkjøler man blandingen til værelsestemperatur og fjerner det utskilte koksalt ved filtrer-ing. Ettervaskning av filterkaken foregår med ca. 8 liter dimetylformamid.
Filtratet underkaster man en vakuumdestillering
ved 15-20 torr, idet det fjernes ca. 60 liter dimetylformamid. Destillasjonsresiduet omrøres med 5 liter isopropanol og 0,5 kg aktivkull i 60 minutter under tilbakeløp, filtreres deretter i et trykkfilter. Filterkaken vasker man med ca. 2 liter isopropanol. Filtratet blandes endelig med 3 liter kald isopropanol og bringes til krystallisasjon ved 10°C. Etter henstand natten over sentrifugerer man reaksjonsproduktet og tørker det ved 30°C i vakuum-tørkeskap. Moderluten anvender man ved neste blanding istedenfor isopropanol.
Det fåes rundt 10 kg a- Z^ Z- X- p- klovfenoksy) - isobutyr'yl7-B-nikotinoylglykolester med smeltepunkt 46-48°C ( 91% av det teoretiske).
Produktet har følgende analysetall:
Den ifølge oppfinnelsen fremstilte a-/~2-(p-klorfenoksy)isobutyryl7-B-nikotinoylglykolester er et svakt gult krystallinsk pulver som kan anvendes som virksomt stoff i farmasøytiske preparater. Den orale applikasjon, f.eks. i form av tabletter, drasjeer, mykgelatinkapsler og hårdgela-tinkapsler fører hos mennesker og dyr til en klar senkning av innholdet kolesterol, triglycerid, fosfatider og fri fettsyrer i blodet. a-/_ 2-(p-klorfenoksy)-isobutyry3_7-B-nikoti-noylglykolester kan også innarbeides i slike tabletter,
drasjeer og kapsler som frigjør det virksomme stoff forsinket.
Et egnet oralt anvendbart legemiddel består eksempelvis av gelatinkapsler som i 245 mg voksblanding hver gang inneholder 300 mg a-/~2-(p-klorfenoksy)-isobutyryl7-B-nikotinoylglykolester.
Claims (9)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av a- / <_> 2-(p-klorfenoksy )-isobutyry_l7-B-nikotinoylglykolester, karakterisert ved at a-/_ 2-(p-klorf enoksy) -isobutyryJL/- B-kloretylester omsettes liried'' et 1 alkalisalt av nikotinsyre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at a-/_ 2-(p-klorfenoksy )-isobutyryl7-B_kloretylester omsettes med Na-nikotinat.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at omsetningen gjennomføres i et
polart, ved høyere temperatur kokende oppløsningsmiddel,
spesielt i dimetylformamid.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 3, karakterisert ved at omsetningen gjennomføres ved temperaturer fra 120 til l80°C.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 4, karakterisert ved at omsetningen gjennomføres i løpet av et tidsrom fra 20 til 200 minutter.
6. Fremgangsmåte til fremstilling av a-/_ 2-(p-klorfenoksy)-isobutyryl7-3-nikotinoylglykolester, karakterisert ved at a-/_ 2-(p-klorfenoksy )-isobutyryl7-6-kloretylester omsettes med Na-nikotinat 30 til 120 minutter i kokende dimetylformamid.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at etter avsluttet omsetning adskilles dimetylf ormamidet best mulig destillativt og residuet bringes til krystallisasjon i isopropanol.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den i det vesentlige gjennomføres ifølge eksemplet.
9. Farmasøytisk tilberedning, bestående av vanlige hjelpestoffer og det ifølge kravene 1 til 8 fremstilte a-/_ 2-(p-klorfenoksy)-isobutyryl/-B-nikotinoylglykolester.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3877874A GB1442474A (en) | 1974-09-05 | 1974-09-05 | Process for the production of beta-2-p-chlorophenoxy-isobutyryloxy -ethyl nicotinate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO752762L true NO752762L (no) | 1976-03-08 |
Family
ID=10405641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO752762A NO752762L (no) | 1974-09-05 | 1975-08-06 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS597702B2 (no) |
| AR (1) | AR205658A1 (no) |
| AT (1) | AT344173B (no) |
| BE (1) | BE832618R (no) |
| CA (1) | CA1054153A (no) |
| CH (1) | CH584198A5 (no) |
| DE (1) | DE2531254A1 (no) |
| DK (1) | DK145929C (no) |
| ES (1) | ES440711A1 (no) |
| FI (1) | FI60392C (no) |
| FR (1) | FR2283892A2 (no) |
| GB (1) | GB1442474A (no) |
| HU (1) | HU169891B (no) |
| NL (1) | NL7510526A (no) |
| NO (1) | NO752762L (no) |
| PL (1) | PL97697B1 (no) |
| YU (1) | YU37132B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4375545A (en) * | 1981-06-22 | 1983-03-01 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | Process for the synthesis of the nicotinyl ester of 6-aminonicotinic acid |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2304405A1 (de) * | 1972-03-08 | 1973-09-13 | Hurka Wilhelm | Ester der p-chlorphenoxyisobuttersaeure und verfahren zu deren herstellung |
-
1974
- 1974-09-05 GB GB3877874A patent/GB1442474A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR260267A patent/AR205658A1/es active
- 1975-07-12 DE DE19752531254 patent/DE2531254A1/de not_active Withdrawn
- 1975-07-18 FI FI752079A patent/FI60392C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-07-28 YU YU1923/75A patent/YU37132B/xx unknown
- 1975-07-30 AT AT591475A patent/AT344173B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-06 NO NO752762A patent/NO752762L/no unknown
- 1975-08-21 BE BE159356A patent/BE832618R/xx active
- 1975-08-25 CA CA234,142A patent/CA1054153A/en not_active Expired
- 1975-08-29 DK DK390875A patent/DK145929C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-08-30 JP JP50105573A patent/JPS597702B2/ja not_active Expired
- 1975-09-04 ES ES440711A patent/ES440711A1/es not_active Expired
- 1975-09-04 HU HUME1893A patent/HU169891B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-09-05 FR FR7527367A patent/FR2283892A2/fr active Granted
- 1975-09-05 NL NL7510526A patent/NL7510526A/xx unknown
- 1975-09-05 PL PL1975183136A patent/PL97697B1/pl unknown
- 1975-09-05 CH CH1151575A patent/CH584198A5/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2531254A1 (de) | 1976-03-25 |
| FI752079A7 (no) | 1976-03-06 |
| PL97697B1 (pl) | 1978-03-30 |
| ATA591475A (de) | 1977-11-15 |
| FI60392C (fi) | 1982-01-11 |
| JPS597702B2 (ja) | 1984-02-20 |
| FI60392B (fi) | 1981-09-30 |
| AT344173B (de) | 1978-07-10 |
| YU192375A (en) | 1983-04-27 |
| GB1442474A (en) | 1976-07-14 |
| HU169891B (no) | 1977-02-28 |
| FR2283892B2 (no) | 1980-08-08 |
| YU37132B (en) | 1984-08-31 |
| FR2283892A2 (fr) | 1976-04-02 |
| DK390875A (da) | 1976-03-06 |
| DK145929C (da) | 1983-09-26 |
| NL7510526A (nl) | 1976-03-09 |
| CA1054153A (en) | 1979-05-08 |
| DK145929B (da) | 1983-04-18 |
| AR205658A1 (es) | 1976-05-21 |
| CH584198A5 (no) | 1977-01-31 |
| BE832618R (fr) | 1975-12-16 |
| ES440711A1 (es) | 1977-03-16 |
| JPS5168572A (en) | 1976-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2155483A1 (de) | Pyridinderivate | |
| DK158980B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)benzamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| NO164476B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner. | |
| CH645625A5 (de) | Benzoesaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. | |
| DE2609962A1 (de) | Para- eckige klammer auf aryl (alkyl- oder alkenyl)amino eckige klammer zu benzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4988708A (en) | Analgesic and anti-inflammatory 4-OH quinoline carboxylic acid derivatives | |
| US3332942A (en) | Substituted thiadiazoles | |
| CH640212A5 (en) | Process for the preparation of 1-amino-3-aryloxy-2-propanol derivatives | |
| CH472407A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 2-Benzyl-1,3,4,9b-tetrahydro-2H-indeno(1,2-c)pyridin-Derivate | |
| NO803693L (no) | 2,3-indoldion-derivater. | |
| EP0295218B1 (en) | A process for the preparation of 2,4-diamino-6-(1-piperidinyl)-pyrimidine n-oxide | |
| DE2337126C3 (de) | Iminodibenzyl-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| US2906757A (en) | Their preparation | |
| US4051143A (en) | Process for the production of α-[2-(p-chlorophenoxy)-isobutyryl]-β-nicotinoyl glycol ester | |
| US2695902A (en) | 2-methyl-3-(beta-chloroethyl)-4, 6-dichloro pyridine and method of making same | |
| FI60392B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av beta-(2-(p-klorfenoxi)-isobutyryloxi)-etylnikotinat | |
| US2740781A (en) | 3, 26-dihydroxy-16, 22-imino-5-cholestenes, 3, 26-dihydroxy-16, 22-imino-5, 16, 20(22)-cholestatrienes and derivatives thereof | |
| KR790001360B1 (ko) | α-[2-(P-클로로페녹시)-이소부티릴]-β-니코티노일 글리콜 에스테르의 제조방법 | |
| IE41462B1 (en) | Piperidyl-methylenedioxybenzene derivatives | |
| KR880001715B1 (ko) | 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법 | |
| NO823213L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antranilsyreestere | |
| US5380856A (en) | Process for preparation of a polymorphic form of terphenadine having a high melting point and enhanced purity, and the product thus obtained | |
| SU858565A3 (ru) | Способ получени производных 1,3-пергидротиазина | |
| JPS631305B2 (no) | ||
| DE2348951A1 (de) | Octahydroisochinoline, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |