DK146125B - Fremgangsmaade til fremstilling af pyrimidinderivater - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af pyrimidinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK146125B
DK146125B DK260573AA DK260573A DK146125B DK 146125 B DK146125 B DK 146125B DK 260573A A DK260573A A DK 260573AA DK 260573 A DK260573 A DK 260573A DK 146125 B DK146125 B DK 146125B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
parts
amino
reaction
formylaminopropionitrile
mixture
Prior art date
Application number
DK260573AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK146125C (da
Inventor
Tetsuo Maruyama
Iwao Mikami
Kazuo Imaoka
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DK146125B publication Critical patent/DK146125B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK146125C publication Critical patent/DK146125C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 146125
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2-alkyl-4-amino-5-formylaminometyl-pyrimidin som har betydning som et mellemprodukt til syntesen af vitamin B-^ eller analoge deraf.
Der kendes mange metoder til fremstilling af tiamins pyrimidindel.
Fx underkastes β-ætoxypropionitril formylering i nærværelse af natriumalkoholat, det resulterende a-natriumformyl-β-ætoxypropionitril metyleres, det således vundne a-metoxyme-tylen-3-ætoxypropionitril omsættes med acetamidin til dannelse af 2-metyl-4-amino-5-ætoxymetylpyrimidin eller 2-metyl-4-amino-5-acetylaminometylpyrimidin, og den førstnævnte forbindelse underkastes bromering efterfulgt af aminering, eller den sidstnævnte forbindelse deacetyleres, hvorved 2-metyl-4-amino-5-aminometylpyrimidin fremstilles. Imidlertid giver disse processer produkterne i lave udbytter.
Der kendes også en proces hvor 2-alkyl-4-amino-5-formyl-amino-metylpyrimidin fremstilles ved at reducere 2-alkyl-4-amino-5-cyanopyrimidin efterfulgt af formylering, eller ved at aminere 2-alkyl-4-amino-5-klormetylpyrimidin og formylering af det resulterende 2-alkyl-4-amino-5-aminometylpyrimidin. Disse metoder kræver mange procestrin og udbytterne er ikke tilfredsstillende.
Fra USA-patentskrift nr. 2.820.050 kendes fremstilling af 2-alkyl-4-amino-5-acetyl(eller benzoyl)-amino-metylpyrimidin ved at formylere β-acetyl- eller benzoyl-aminopropionitril, al-kylere det resulterende a-natriumformyl-3-acetyl (eller benzoyl)-aminopropionitril og omsætte den resulterende forbindelse med en amidin. Denne metode giver også et ringe udbytte, og den vundne forbindelse er ikke som sådan anvendelig som udgangsmateriale til syntesen af tiamin og dens analoge, men må omdannes til 2-alkyl-4-amino-5-formylaminometylpyrimidin ved kontakt med en alkaliopløsning efterfulgt af omsætning med myresyre.
Fra dansk patentskrift nr. 56.485 er det kendt at omsætte acetamidin-hydroklorid enten med formylravsyreester til dannelse af 2-metyl-4-hydroxy-pyrimidin-5-eddikesyreester, eller med natriumsalt af a-formyl-3-acylamino-propionsyreester til dannelse af 2-metyl-4-hydroxy-5-acylaminometyl-pyrimidin. Disse omsætninger tager i begge tilfælde seks timer. De vundne 146126 2 forbindelser kan over henholdsvis 4 og 3 yderligere trin, der samlet tager henholdsvis 10½ og 3 timer, omdannes til 2-metyl- 4-amino-5-aminometylpyrimidin. Denne forbindelse må for at kunne anvendes til fremstilling af tiamin eller dennes analoge omdannes til 2-metyl-4-amino-5-formylaminometylpyrimidin. Selv om denne sidstnævnte omdannelse forløber på et øjeblik er den samlede reaktionstid regnet fra acetamid mindst henholdsvis 16½ time eller 9 timer. Desuden skal der ved syntesen anvendes giftige forbindelser, såsom P0C13 og Br2·
Det har nu vist sig at 2-alkyl-4-amino-5-formylamino-metylpyrimidin med formlen R2 N HH,
T I III
V^CH 2-nh-cho 2 hvor R er en alkylgruppe, kan fremstilles med væsentligt højere udbytte, i kun et trin som varer ca. 10 minutter uden anvendelse af giftige forbindelser ved at omsætte en hidtil ukendt forbindelse med formlen
OHC-NH-CEL-C-CN
2 II i I
HC-OR
hvor R1 er en alkylgruppe eller en acylgruppe, med en amidin med formlen
NH
2 I'
R - C
nh2 2 hvor R er en alkylgruppe. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er således ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne .
En væsentlig forudsætning for den foreliggende opfindelse er tilvejebringelsen af den ovennævnte hidtil ukendte a-substi-tuerede oxymetylen-p-formylaminopropionitril med formel I, hvilket kan ske ved at man omsætter β-aminopropionitril med myreester eller kulmonoxyd i nærværelse af et metalalkoholat til dan- 146125 nelse af metalsalt af 2-formyl-3-formylaminopropionitril, hvorefter det således vundne produkt alkyleres eller acyleres.
I ovennævnte danske patentskrift nr. 56.485 angives en forbindelse med den almene formel NC-C-(CEL) -Y il 2 n NH-O-alkyl til anvendelse som udgangsforbindelse ved fremstillingen af et B^-vitaminderivat, og det er også angivet i patentskriftet at Y i den ovenfor viste formel kan være en acylaminogruppe.
I en meget bred fortolkning kunne betegnelsen acylamino godt indbefatte formylamino, men sammenlignet med en alkyl- og aryl-karbonylaminogruppe har en formylaminogruppe dog et ganske afvigende kemisk adfærdsmønster.
Fx er en forbindelse med en formylaminogruppe mere tilbøjelig til sønderdeling under alkaliske betingelser sammenlignet med en tilsvarende forbindelse med en alkyl- eller aryl-karbonylaminogruppe .
Det bemærkes at der i dansk patentskrift nr. 56.485 alene omtales benzoylamino i ét af eksemplerne og der findes ingen steder i beskrivelsen nogen omtale af formylamino.
Fra ovennævnte USA-patentskrift nr. 2.820.050, kendes en forbindelse med den almene formel
R-NH-CH„-C-CN 2 H H-COX
til anvendelse som udgangsmateriale for B^-vitamin, og som udgangsmateriale til den ovenfor viste formel angives i USA-patent-skriftet alene alkyl- eller aryl-karbonylaminopropionitril, såsom acetamidopropionitril, propionamidopropionitril, butyramido-propionitril eller benzamidopropionitril. Der kan imidlertid ikke i USA-patentskriftet findes nogen omtale af en forbindelse med den viste formel, hvor R er formyl.
Sammenlignet med forbindelser, der har en alkylkarbonyl-aminogruppe eller en arylkarbonylaminogruppe, er en forbindelse med en formylaminogruppe i almindelighed kemisk ustabil, navnlig under alkaliske betingelser, og en amidinforbindelse, der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal reagere med formylaminofor- 4 140125 bindeisen, er netop en basisk forbindelse. Det vil således ikke være unaturligt, hvis fagmanden ville frygte at anvendelsen af sådanne forbindelser med en formylaminogruppe i stedet for forbindelser mad en alkylkarbonylaminogruppe eller en arylkarbonylamino-gruppe ville resultere i en eller anden uønsket reaktion ved den efterfølgende omsætning med amidin. Det er således overraskende, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan gennemføres med de ovennævnte gode tekniske resultater.
I de ovenfor angivne formler kan alkylgruppen repræsenteret ved R^ være lige eller forgrenet og kan fx være en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer såsom metyl, ætyl, n-propyl, . isopropyl, butyl, isobutyl og s-butyl. Acylgruppen repræsenteret ved R1 kan være afledet af en organisk karboxylsyre såsom alifatiske, aromatiske eller aromato-alifatiske mono- eller polykar-boxylsyrer, og eksempler på acylgrupper afledet af alifatiske karboxylsyrer er sådanne med 1-4 kulstofatomer såsom acetyl, propionyl og butyryl, eksempler på acylgrupper afledet af aromatiske karboxylsyrer er benzoyl og ftaloyl, og eksempel på acylgruppen afledet af aromato-alifatiske karboxylsyrer er fenyl-acetyl. Acylgruppen repræsenteret ved R^ kan også være en acyl-gruppe der er afledet af en organisk monosubstitueret karbonsyre såsom alifatiske monosubstituerede karbonsyrer med 2-4 kulstofatomer, såsom metoxykarbonyl, ætoxykarbonyl og propoxykarbonyl, og et eksempel på den aromatiske monosubstituerede karbonsyre er fenylkarbonyl, og et eksempel på den aromato-alifatiske monosubstituerede karbonsyre er benzyloxykarbonyl.
2
Alkylgruppen repræsenteret ved R kan være lige eller forgrenet og kan eksemplificeres ved de samme lavere alkylgrup-per som nævnt for R^ ovenfor.
Til fremstilling af det ovennævnte, hidtil ukendte udgangsmateriale startes reaktionen med formylering af 3-amino-propionitril. Formyleringen gennemføres ved omsætning af (3-aminopropionitril med en ester af myresyre eller kulmonoxyd i nærværelse af metalalkoholat. Som esteren af myresyre kan der anvendes et hvilket som helst reagens som er anvendeligt til formylering. Eksemplerne for esteren af myresyre er alkyleste-ren (fx metylester, ætylester, propylester eller butylester), arylestere (fx fenylester) og aralkylester (fx benzylester).
Som metalalkoholaterne kan der hensigtsmæssigt anvendes 5 146125 alkalimetalforbindelser (fx natrium eller kalium) af alifatiske alkoholer (fx metanol, ætanol, propanol eller butanol). Eksemplerne på de alifatiske alkalimetalalkoholater er natriummetylat, natriumætylat, kaliummetylat og kaliumætylat.
Anvendelige opløsningsmidler til denne reaktion er eksemplificeret med selve den førnævnte myresyreester og et inaktivt organisk opløsningsmiddel. Eksemplerne på de inaktive organiske opløsningsmidler er ætere (fx isopropylæter, dioxan, diglym eller tetrahydrofuran). Blandt disse foretrækkes det at anvende de vandfrie.
Når der anvendes kulmonoxyd kan reaktionen gennenføres ved atmosfærisk tryk eller ved overtryk, og den gennemføres for- 2 trinsvis ved et overtryk på mellem 10 og 150 kg/cm , særlig foretrukket mellem 20 og 80 ato. Reaktionstemperaturen er som regel 0 til 150°C, fortrinsvis 30 til 100°C.
Den anvendte mængde af metalalkoholatet er fortrinsvis ikke under 1 mol pr. mol β-aminopropioniltril, særlig foretrukket 1,0 til 2,0 mol.
Den nævnte proces giver et metalsalt af a-formyl-&-formyl-aminopropionitril i et højt udbytte.
Det således fremstillede metalsalt af a-formyl^-formyl-aminopropionitril anvendes i et yderligere reaktionstrin i form af reaktionsblandingen eller efter oprensning.
I dette trin alkyleres eller acyleres metalsaltet af α-formyl-p-formylaminopropionitril. Alkyleringen gennemføres ved at omsætte et metalsalt af a-formyl-3-formylaminopropionitril med et O-alkyleringsmiddel. Eksempler på alkyleringsmidlet er svovlsyreestere (fx dimetylsulfat, diætylsulfat), alkylhalogeni-der (fx metyljodid, metylbromid) eller diazometan. Acyleringen gennemføres ved at omsætte et metalsalt af a-formyl-p-formyl-aminopropionitril med et acyleringsmiddel. Eksempler på acyle-ringsmidlet er alifatiske mono- eller polykarboxylsyrer (fx eddikesyre, propionsyre, maleinsyre, smørsyre), aromatiske monoeller polykarboxylsyrer (fx benzoesyre, ftalsyre) og aromato-alifatiske mono- eller polykarboxylsyrer (fx fenyleddikesyre), syrehalogenider (fx syreklorid såsom acetylklorid, syrebromid såsom acetylbromid), syreanhydrider (fx eddikesyreanhydrid), blandede syreanhydrider (fx eddikesyre-myresyre-anhydrid), al-kylkarbonsyrehalogenider (fx metoxykarbonylklorid, ætoxykarbonyl-klorid).
146125 6
Reaktionen kan gennemføres i nærværelse af et inaktivt opløsningsmiddel. Eksempler på opløsningsmidlet anvendt ved al-kyleringen er alkoholer (fx metanol, ætanol, propanol), estere (fx ætylacetat, ætylformiat) eller ætere (fx tetrahydrofuran, dioxan). Eksempler på opløsningsmidlet ved acylering er estere (fx ætylacetat, ætylformiat) eller ætere (fx tetrahydrofuran, dioxin).
Alkyleringsreaktionen gennemføres ved en temperatur på 0 til 150°C, fortrinsvis ved 20 til 100°C. Acyleringsreaktionen gennemføres ved en temperatur på -10 til 150°C.
Når der anvendes syreanhydrid som et acyleringsmiddel kan reaktionen fortrinsvis gennemføres ved en temperatur mellem 20 og 150°C, og når der anvendes syrehalogenid kan reaktionen fortrinsvis gennemføres ved en temperatur på -10 til 50°C. Den anvendte mængde alkyleringsmiddel er fra 1 til 10 mol pr. mol af metalsaltet af α-formyl-fi-formylaminopropionitril, fortrinsvis 1 til 3 mol. Den anvendte mængde acyleringsmiddel er fra 1 til 10 mol pr. mol af metalsaltet af a-formyl-p-formylaminopro-pionitril, fortrinsvis 1 til 3 mol.
Denne reaktion giver en hidtil ukendt forbindelse, a-al-koxymetylen- eller acyloxymetylen-Ø-formylaminopropionitril med formlen (I), i et højt udbytte. Den således fremstillede forbindelse kan anvendes som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i form af reaktionsblandingen eller efter oprensning .
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes a-alkoxy-metylen- eller acyloxymetylen-(3-formylaminopropionitril med en amidin med formlen (II). Eksempler på amidinerne er acetamidin, propioamidin, butyroamidin og valeroamidin. Den anvendte mængde af amidinen er ikke under 1 mol pr. mol af udgangsmaterialet, fortrinsvis 1 til 3 mol. Reaktionen gennemføres ved en temperatur på 0 til 150°C, særlig foretrukket fra 20 til 100°C.
Reaktionen kan gennemføres i nærværelse af et inaktivt opløsningsmiddel såsom alkoholer (fx metanol, ætanol, propanol), estere (fx ætylacetat eller ætylformiat), ætere (fx tetrahydrofuran eller dioxan).
Mineralsyresalte af amidiner kan anvendes sammen med metalalkoholater (fx natriumætylat, kaliumætylat) eller alkalikarbonater (fx natriumkarbonat, kaliumkarbonat).
7 146125 På denne måde vindes 2-alkyl-4-amino-5-formylaminometyl-pyrimidin med formlen III i højt udbytte og gennem kun få procestrin når fremstillingen af udgangsmaterialer medregnes.
Den således fremstillede 2-alkyl-4-amino-5-formylamino-metylpyrimidin kan let føres til tiamin eller analoge dertil ved at omsætte 2-alkyl-4-amino-5-formylaminometylpyrimidin med Y-aceto-Y-klorpropylalkohol og hydrogensulfid. Eller den således fremstillede 2-alkyl-4-amino-5-formylaminometylpyrimidin kan let omdannes til 2-alkyl-4-amino-5-aminometylpyrimidin ved hydrolyse med en mineralsyre (fx hydrogenklorid eller svovlsyre) eller en alkali (fx natriumhydroxyd).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal forklares nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler, i hvilke betegnel- -s sen dele betyder vægtdele med mindre andet er anført, og hvor forholdet mellem dele og rumfangsdele svarer til forholdet mellem gram og milliliter.
Eksempel 1 2-Metyl-4-amino-5-formylaminometylpyrimidln.
a) g-Metoxymetylen-g-formylaminopropionitril.
Til 59,5 dele natriummetylat sættes 300 rumfangsdele metylformiat og blandingen nedkøles til 5°C. Blandingen opløses i 70 dele β-aminopropionitril. Opløsningen anbringes i en autoklav med en kapacitet på 1000 rumfangsdele. Til opløsningen indføres kulmonoxyd med et overtryk på 30 kg/cm^, og reaktionen gennemføres ved 60°C indtil trykket ikke længere falder.
Efter at omsætningen er fuldført opsamles de udfældede krystaller ved filtrering og vaskes med en lille mængde metyl-formiat og tørres, hvorved der vindes 132 dele <x-na triumf ormyl-β-formylaminopropionitril som krystaller der smelter ved 191°C under sønderdeling.
Kernemagnetisk resonansspektrum (D2O, 60 Mc): 6 = 8,0 - 8,1 (CHO), δ = 8,5 (HCOONa) δ = 3,3 (CH-jO”) .
Nævnte kernemagnetiske resonansspektrum viser at produktets renhed er 90%. Udbytte 80%.
I 400 rumgangsdele ætylformiat opløses 35 dele β-aminopropionitril. Til opløsningen sættes 100 dele af en metanolopløsning som indbefatter 32 dele natriummetylat. Blandingen anbringes i en autoklav med en kapacitet på 1000 rumfangsdele.
. 8 2 146125
Til blandingen indføres kulinonoxyd ved 50 kg/cm overtryk ved 70°C i 3 timer. Efter reaktionen afkøles blandingen til 25°C. Opløsningsmidlet fjernes og krystallerne opsamles ved filtrering og tørres, hvorved der vindes 77 dele α-natriumformyl-p-formyl-aminopropionitril som rå krystaller. Renhed 90%. Udbytte 94%.
Smp. 190°C.
I 300 rumfangsdele metylformiat opløses 70 dele β-amino-propionitril. Til opløsningen sættes 270 dele af en metanolisk opløsning indeholdende 97,2 dele natriummetylat. Til blandingen indføres kulmonoxyd med 30 ato ved 70°C under omrøring. Efter 2 timers reaktion bringes trykket op til 80 ato og holdes ved samme tryk i 4 timer. Efter fuldførelse af reaktionen afkøles blandingen til 25°C og destilleres til fjernelse af opløsningsmidlet. De vundne krystaller udvindes ved filtrering og tørres, hvorved der fås 191,6 dele a-natriumformyl-(3-formylaminopropioni-tril som rå krystaller. Renhed 71,4%. Udbytte 92,5%.
I 300 rumfangsdele metanol opløses 25,3 dele metallisk natrium til fremstilling af en metanolopløsning af natriummetylat. Den således fremstillede metanolopløsning af natriummetylat koncentreres til tørhed under nedsat tryk. Til det således opnåede natriummetylat sættes 300 rumfangsdele metylformiat, og blandingen afkøles til 5°C. Efter afkøling sættes der 70 dele β-aminopropionitril til blandingen. I blandingen indføres kulmonoxyd med 30 ato under omrøring ved 70°C i 4 timer. Efter at have henstået natten over underkastes reaktionsblandingen destillation til fjernelse af metylformiatet.
Til remanensen af a-natriumformyl^-formylaminopropioni-tril sættes 300 rumfangsdele tetrahydrofuran og 138 dele dime-tylsulfat. Blandingen reageres under omrøring ved 70°C i 5 timer. Efter fuldendelse af reaktionen afkøles blandingen til 25°C.
Det udfældede natriummetylsulfat fjernes og filtratet koncentreres og henstår natten over, hvorved der vindes 135 dele 2-metoxy-metylen-B-formylaminopropionitril som krystaller.
De således vundne krystaller underkastes destillation ved 185°C til 190°C under et tryk på 2 mmHg og derpå omkrystallisation fra æter-ætanol, hvorved der fås krystaller af a-metoxyme-tylen^-formylaminopropionitril. Smp. 84 til 86°C. Udbytte 98g (70%) .
lo.
Ultraviolet absorption λ max(^0) : 230 my. E^°cm = 1102.
9 146125 b) 2-Metyl-4-amino-5-formylaminometylpyrimidin.
Til 100 rumfangsdele ætanol opløses 25,6 dele a-metoxy-metylen-p-formylaminopropionitril til fremstilling af en ætano-lisk opløsning af a-metoxymetylen-P-formylaminopropionitril.
Til 75 rumfangsdele ætanol sættes 32,5 dele acetamidin-hydroklorid og 18,7 dele natriummetylat. Det udfældede natriumklorid fjernes ved filtrering og giver acetamidinopløsning.
a-Metoxymetylen-3-formylaminopropionitrilopløsningen og acetamidinopløsningen forenes. Blandingen omsættes ved 25°C i 10 minutter. Reaktionsblandingen koncentreres ved ikke over 40°C, hvorved der fremkommer krystaller. De fremstillede krystaller vaskes med 50 rumfangsdele ætanol, hvorved der vindes 24,8 dele 2-metyl-4-amino-5-formylaminometylpyriroidin som krystaller med en renhed på 93%. Ætanolvaskevæsken koncentreres, hvorved der vindes 16 dele 2-metyl-4-amino-5-formylaminometylpyrimidin som krystaller med en renhed på 47,5%.
Udbyttet ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde er 100%. Smeltepunktet for de fremstillede krystaller omkrystalliseret fra ætanol er 225°C.
Ultraviolet absorption λ max (H20) 235 my E^ cm = 480 λ max (H20): 267 my i a ΕΓ* = 317. i cm
Eksempel 2 2-Metyl-4-amino-5-formylaminometylpyrimidin.
a) g-Acetoxymetylen-ft-formylaminopropionitril.
Til 59,5 dele natriummetylat sættes 300 rumfangsdele tetrahydrofuran og blandingen afkøles til -5°C, hvorpå der til blandingen dråbevis sættes 70 dele β-aminopropionitril. Til blandingen sættes kulmonoxyd ved 50 kg/ciri overtryk ved 70°C i 4 timer for at tillade at reaktionen finder sted. Efter fuldførelse af reaktionen fjernes opløsningsmidlet og krystallerne udvindes ved filtrering og vaskes med tetrahydrofuran, hvorved der vindes 116 dele a-natriumformyl-p-formylaminopropionitril med smeltepunkt 178°C (sønderdeling), renhed 79%, udbytte 63%.
Til krystaller af 34 dele (renhed 91%) a-natriumformyl-β-formylaminopropionitril sættes 250 rumfangsdele tetrahydrofuran 146125 10 og 25 dele eddikesyreanhydrid. Blandingen omsættes ved 70°C i 5 timer. Det udfældede natriumacetat fjernes ved filtrering og ved vask med 35,5 rumfangsdele tetrahydrofuran. Filtratet koncentreres hvorved der vindes 35,5 rumfangsdele af en olieagtig substans.
Kernemagnetisk resonansspektrum (D20, 60 Me):6=2,3(CHg), 6=3,9(CH2), 6=6,5(CH), 6=8,2(CHO).
Produktet er identisk med a-acetoxymetylen-Ø-formylamino-propionitril ved ovennævnte kernemagnetiske resonansspektrum. Ultraviolet absorption: λ max (H20): 256 my.
b) 2-Metyl—4-amino-5-formylaminometylpyrimidin.
I 20 rumfangsdele ætanol opløses 5 dele a-acetoxymetylen-0-formylaminopropionitril. Til blandingen sættes en ætanolopløsning af acetoamidin der fremstilles ud fra 3,5 dele acetamidin-hydroklorid og 2,0 dele natriummetylat. Blandingen reageres ved 60°C i 30 minutter. Ætanolen fjernes fra reaktionsblandingen ved destillering, hvorved der fås 3 dele 2-metyl-4-amino-5-formyl-aminometylpyrimidin som krystaller i et udbytte på 60%.
Eksempel 3 2-Ætyl-4-amino-5-formylaminometylpyrimidin.
a) ot-Metoxymetylen-Ø-formylaminopropionitril.
300 rumfangsdele metylformiat, 59,5 dele natriummetylat og 70 dele β-aminopropionitril sammenblandes. Blandingen anbringes i en forseglet beholder med en kapacitet på 1000 rumgangs-dele og omsættes ved 70°C i 4 timer. Efter fuldendelse af reaktionen afkøles blandingen til 25°C og behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 1, hvorved der vindes 120 dele a-natrium-Ø-formylaminopropionitril (renhed 80%). I 250 rumfangsdele tetrahydrofuran opløses 41 dele a-natriumformyl-Ø-formylaminopropioni-tril vundet på samme måde som beskrevet ovenfor. Til blandingen sættes 31,5 dele dimetylsulfat og blandingen tilbagesvales ved 70°C i 5 timer. Efter fuldførelse af reaktionen behandles reaktionsblandingen på samme måde som i eksempel 1, hvorved der vindes 29,5 dele a-metoxymetylen-Ø-formylaminopropionitril i et udbytte på 95%.
11 146125 b) 2-Ætyl-4-amino-5-formylaminometylpyrimidin.
I 50 rumfangsdele ætanol opløses 14 dele a-metoxymetylen-β-formylaminopropionitril. Til opløsningen sættes 100 rumfangs-dele af en ætanolopløsning indeholdende 17 dele propioamidin. Blandingen omsættes ved 30°C i ½ time. Efter reaktionen sidestilleres ætanolen og remanensen afkøles til 25°C, hvorved der vindes 18 dele 2-ætyl-4-amino-5-formylaminometylpyrimidin som krystaller. Udbytte 100%. Omkrystallisation af krystallerne fra benzen/ætanolblanding giver farveløse krystaller som smelter ved 185°C.
DK260573A 1972-05-12 1973-05-11 Fremgangsmaade til fremstilling af pyrimidinderivater DK146125C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4741272A JPS5518702B2 (da) 1972-05-12 1972-05-12
JP4741272 1972-05-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK146125B true DK146125B (da) 1983-07-04
DK146125C DK146125C (da) 1983-12-05

Family

ID=12774406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK260573A DK146125C (da) 1972-05-12 1973-05-11 Fremgangsmaade til fremstilling af pyrimidinderivater

Country Status (9)

Country Link
US (1) US3954756A (da)
JP (1) JPS5518702B2 (da)
CH (1) CH582159A5 (da)
DE (1) DE2323845A1 (da)
DK (1) DK146125C (da)
FR (1) FR2208887B1 (da)
GB (1) GB1387097A (da)
HU (1) HU166507B (da)
NL (1) NL7306568A (da)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2744318A1 (de) * 1977-10-01 1979-04-12 Bayer Ag Verfahren zum ausschaeumen von sandwich-elementen mit reaktionsgemischen
DE2860431D1 (en) * 1977-10-27 1981-02-26 Basf Ag Alpha-aminomethylene-beta-formylaminopropionitrile, process for its preparation and its use in the preparation of 2-methyl-4-amino-5-formylaminomethylpyrimidine
DE2753322C2 (de) * 1977-11-30 1984-05-30 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Verfahren zur Herstellung von &alpha;-Hydroxymethylen-nitrilen bzw. der tautomeren &alpha;-Formylnitrile
EP0018473B1 (de) * 1979-03-29 1982-12-29 Hüls Troisdorf Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von beta-Alkoxy-acrylnitrilen, 3-Amino-acrylnitrilen und 2-Cyano-vinylestern
DE3431270A1 (de) * 1984-08-25 1986-03-06 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Alpha-(o-chlorphenyl)-aminomethylen-beta-formylaminopropionitril, verfahren zu seiner herstellung sowie verwendung zur herstellung von 2-methyl-4-amino-5-formylaminomethylpyrimidin
EP1972620A1 (en) * 2007-01-19 2008-09-24 DSMIP Assets B.V. Synthesis of 4-amino-pyrimidines
CN101955446A (zh) * 2010-08-25 2011-01-26 江苏兄弟维生素有限公司 一种制备维生素b1中间体的方法
CN107721877A (zh) * 2017-10-10 2018-02-23 江苏兄弟维生素有限公司 一种α‑钠代甲酰基‑β‑甲酰氨基丙腈合成新工艺
CN108484439B (zh) * 2018-04-02 2020-11-06 东北制药集团股份有限公司 一种α-甲酰基-β-甲酰氨基丙腈碱金属盐的制备方法
CN111253320B (zh) * 2020-03-11 2021-05-04 山东新和成精化科技有限公司 一种甲酰嘧啶的合成方法
CN112341395B (zh) 2020-11-08 2022-06-21 复旦大学 一种微反应系统及使用其连续制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法
CN112778158B (zh) * 2020-12-31 2022-12-20 江苏兄弟维生素有限公司 α-钠代甲酰基-β-甲酰氨基丙腈的制备方法及其应用
CN113121449A (zh) 2021-04-01 2021-07-16 复旦大学 一种2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的全连续流制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2602794A (en) * 1952-07-08 Process for preparation of x-amino-s
FR819596A (fr) * 1936-03-31 1937-10-21 Ig Farbenindustrie Ag Dérivés pyrimidiques
US2658897A (en) * 1951-06-27 1953-11-10 Burroughs Wellcome Co 2, 4-diamino-5-benzyl pyrimidines
US2820050A (en) * 1955-07-22 1958-01-14 American Cyanamid Co Substituted propionitriles and preparation of the same
US3036075A (en) * 1958-05-02 1962-05-22 Olin Mathieson Formyl succinonitriles and pyrimidyl-acetonitriles as intermediates for vitamin b1
US3211778A (en) * 1961-05-18 1965-10-12 Merck & Co Inc Method for preparing acrylonitrile derivatives
US3830812A (en) * 1972-07-10 1974-08-20 Fmc Corp Herbicidal and growth-regulant compositions based on novel pyrimido(4,5-d)pyrimidinones

Also Published As

Publication number Publication date
FR2208887A1 (da) 1974-06-28
JPS5518702B2 (da) 1980-05-21
DE2323845A1 (de) 1973-11-22
FR2208887B1 (da) 1977-04-29
GB1387097A (en) 1975-03-12
DK146125C (da) 1983-12-05
HU166507B (da) 1975-03-28
CH582159A5 (da) 1976-11-30
JPS495980A (da) 1974-01-19
NL7306568A (da) 1973-11-14
US3954756A (en) 1976-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5902896A (en) Process for preparing bis (hydroxymethyl) compounds
US3954756A (en) Method for producing pyrimidine
US4825005A (en) Process for the preparation of aromatic ether and thioether compounds
US4144397A (en) Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex
US20120065421A1 (en) Novel method of synthesizing fenofibrate
US4370280A (en) Phosphonohydroxyacetonitrile, a process for its preparation and its use as an intermediate product for the preparation of medicaments
US4131618A (en) Preparation of salicylic acid and derivatives
SU1556538A3 (ru) Способ получени производных пиримидина
US4348332A (en) Phosphonoformaldehyde, a process for its preparation and its use as an intermediate product for the preparation of medicaments
US4948916A (en) Process for producing aminooxyacetic acid salts
JP2743461B2 (ja) １―メチル―３―アルキル―５―ピラゾールカルボン酸エステル類の製造法
US6087499A (en) Process for producing 5-perfluoroalkyluracil derivatives
US4017512A (en) Process for producing N-alkylhydroxylamines
US4275216A (en) Process for preparing 4(5)-hydroxymethyl 5(4)-lower alkyl imidazoles
US5041631A (en) Process for the preparation of 2-alkylamino-4-aminobenzenesulfonic acids
US2477869A (en) Nitro sulfonates from beta-nitro alkanols
US3122583A (en) Preparation of diaminopimelic acid
US6333429B1 (en) Process for preparing alkali metal salts of malonic monoalkyl esters
US2515465A (en) Preparation of 2-alkyl-4-isopropylidene-5(4)-oxazolones
US3637812A (en) Acylation of reactive organic acid esters
US3095443A (en) Aryl derivatives
SU1205756A3 (ru) Способ получени 1,1-дихлор-4-метилпентадиенов
US5530159A (en) Preparation of α-alaninediacetic acid or its alkali metal or ammonium salts
Kaiser et al. Alcoholysis of Esters with Aluminum Alcoholates1
US6051732A (en) Process for the preparation of 3-acetoxy-2-methylbenzoyl chloride

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed