DK146177B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(trisubstitueret benzoyl)-propionsyrer eller salte deraf - Google Patents

Description

fé»s 5 fits* (19) DANMARK \£5^

§(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n, 146177 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 4483/72 (51) Int.CI.3: C 07 C 59/90 (22) Indleveringsdag: 12 sep 1972 C 07 C 149/40 C 07 D 317/60 (41) Aim. tilgængelig: 14 mar 1973 (44) Fremlagt: 18 jul 1983 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 13 sep 1971 JP 71087/71 13 sep 1971 JP 71088/71 29 dec 1971 JP 3167/72 11 jan 1972 JP 5401/72 (71) Ansøger: *TAKEDA CHEMICAL. INDUSTRIES LTD.; Osaka, JP.

(72) Opfinder: Tadakazu *Murata; JP, Akira *Nohara; JP, Hirosada *Suglhara; JP, Yasushi *Sanno; JP.

(74) Fuldmægtig: Kontor for Industriel Eneret (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3—(tri-substitueret benzoyl)-propionsyrer eller salte deraf

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-(trisubstitueret benzoyl)- propionsyrer med den i krav 11 s indledning angivne almene formel 12 3 I, hvor R , R og R har de sammesteds angivne betydninger,eller salte deraf.

Hidtil har det intetsteds været angivet at benzoylpro-

HQ

pionsyrederivater har spasmolytisk eller relakserende virkning på I«** galdeblæren, den fælles galdegang og især Oddi's sphincter, men Φ det har nu vist sig at forbindelser med den almene formel I som defineret har disse virkninger såvel som kraftig choleretisk ak-^ tivitet og lav toksicitet.

□ 146177 2

Dette fremgår af forsøg der blev udført på følgende måde:

Testforbindelsen blev opløst i et passende opløsningsmiddel alt efter de fysisk-kemiske egenskaber. Opløsningens pH blev reguleret til ca. 7,0 ved tilsætning af HCl. Relaxation eller kontraktion af Oddi's sphincter fremkaldt af intravenøs injektion af 10 mg/kg af testforbindelsen i den anførte opløsning hos bastardhunde blev konstateret og opnoteret som henholdsvis nedgang eller stigning i perfusionstrykket på polygrafer. Resultaterne fremgår af nedenstå- 12 3 ende tabel, hvor R , R og R er substituenterne som anført i formel I og resultaterne er angivet efter en skala som følger: +3 - kraftig relaxation; 4-2- moderat relaxation; 4-1 - svag relaxation; O - ingen virkning; +1 - svag kontraktion; +2 - moderat kontraktion; +3 - kraftig kontraktion.

Tabel

Testforbindelse Virkning på

Nr. Oddi's sphincter ___(10 mq/kg i.v. hos hund) R1 R2 R2 Grad Varighed (min.) 1 n-C3H?0 n-C3Hy0 n-C^O 4-2 30 2 C2H5° C2H5° C2H5° + 3 >30 3 OH C2H5° C2H5° +3 >30 4 CH3 C2H5° C2H5° 12 30 : 5 n-C3H7 CH3° C2H5° i2 30 6 CH3° Cl CH3° 4-2 30 7 CiI3° CH3° Cl 4-2 30 8 C2H5° CH3 CH3S 4-2 30 I den almene formel I kan der som eksempler på alkylgrup-1 2 -3 per R , R og R nævnes metyl, ætyl, n-propyl, isopropyl, N-butyl, 2 sek.-butyl og tert.-butyl; eksempler på alkoxygrupper R , R og 3 R er metoxy, ætoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sek.-butoxy 2 3 3 og tert.-butoxy; eksempler på halogenatomer R og R kan være klor, 146177 3 2 3 brom, jod og fluor; eksempler på en alkyltiogruppe R eller R er metyltio, ætyltio, n-propyltio, isopropyltio, n-butyltio, sek.-butyl-tio og tert.-butyltio; et eksempel på en alkylendioxygruppe R + 3 R er metylendioxy, ætylendioxy og propylendioxy.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.

Særligt hensigtsmæssigt bruges ifølge opfindelsen fremgangs- 1 2 måden til fremstilling af en forbindelse med formel I, hvor R , R og R hver er en ætoxygruppe. Det fremgår nemlig af foranstående tabel at en sådan forbindelse har særlig god effekt.

Som eksempel på et reaktivt derivat af ravsyre i reaktion a) skal nævnes ravsyreanhydrid, et ravsyrehalvester-halvhalogenid, en ravsyrehalvester-halvnitril eller en ravsyrehalvester.

c c

Eksempler på forestrede karboxylgrupper R og R i reaktion c) er alkoxykarbonyl såsom metoxykarbonyl og ætoxykarbonyl; aral-koxykarbonyl såsom benzyloxykarbonyl og fenætyloxykarbonyl; og aryloxykarbonyl såsom fenoxykarbonyl og tolyloxykarbonyl.

7 8 9

Eksempler på alkoxygrupperne R , R og R og alkyltiogrup- 8 9 8 9 per R og R eller alkylendioxygruppe R plus R i reaktion d) 12 3 er de samme som dem der er angivet for grupperne R , R og R .

Den praktiske fremstilling af forbindelser med den almene formel I ved omsætning mellem forbindelsen med formel II og det reaktive derivat af ravsyre varierer med arten af de reaktive derivater af ravsyre. Typiske måder er følgende: a-1) Reaktion mellem forbindelsen II og ravsyreanhydrid giver direkte forbindelsen I.

a-2) Reaktion mellem forbindelsen II og et ravsyrehalvester-halvhalogenid såsom β-metoxykarbopropionylklorid eller β-ætoxy-karbopropionylklorid, eller en ravsyre-halvester-halvnitril såsom metyl-b-cyanopropionat eller ætyl-p-cyanopropionat giver en ester svarende til forbindelsen I, hvorpå hydrolyse af esteren fører til forbindelsen med den almene formel I.

a-3) Reaktion mellem forbindelsen II og en ravsyrehalvester såsom monometylsuccinat eller monoætylsuccinat i nærværelse af polyfosforsyre eller en polyfosforsyreester giver en ester svarende til forbindelsen I, hvorpå hydrolyse af denne ester giver forbindelsen I.

Reaktionerne a-1 og a-2 udføres med fordel i et inaktivt opløsningsmiddel såsom en aromatisk kulbrinte eller et derivat deraf 146177 4 (fx benzen, toluen, xylen eller nitrobenzen), en halogen-alifatisk kulbrinte (fx metylenklorid, kloroform, kulstoftetraklorid, ætylen-diklorid-eller ætylentetraklorid), en æter (fx ætylæter, propylæter, isopropylæter, ætylenglykoldimetylæter eller ætylenglykoldiætyl-æter) eller kulstofdisulfid, eller en blanding af to eller flere deraf. Det er ønskeligt at udføre reaktionen under vandfrie betingelser og i nærværelse af et metalklorid såsom vandfrit aluminiumklorid, stanniklorid, zinkklorid eller titantetraklorid eller med anvendelse af en blanding af to eller flere af sådanne salte. Reaktionstemperaturen er i almindelighed mellem -70°C og 200°C, hensigtsmæssigt mellem -10°C og +100°C. Tilførsel af tørt hydrogenklorid til reaktionssystemet kan tjene til at accelerere den ønskede reaktion.

Reaktion a-3 kan hensigtsmæssigt udføres under fravær af opløsningsmiddel. Ved denne reaktion kan en hvilken som helst poly-fosforsyre eller polyfosforsyreester anvendes, og den kan generelt bruges i en mængde på 2-20 gange, fortrinsvis 5-10 gange så meget som forbindelsen II. Reaktionstemperaturen er i almindelighed fra 0° til 250°C, helst 30° til 100°C. De andre betingelser kan være de samme som dem ved reaktionen a-1 eller a-2.

Reaktionerne a-2 og a-3 giver esteren svarende til forbindelsen I. Esteren underkastes hydrolyse i reaktionsblandingen eller isoleres fra denne. Hydrolysen udføres under sure eller alkaliske betingelser. I tilfælde af alkaliske betingelser kan hydrolysen hensigtsmæssigt udføres i nærværelse af vand eller en blanding af vand og en lavtkogende alkohol såsom metanol eller ætanol i nærværelse af et alkalisk stof såsom natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, natriumbikarbonat, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat og ved en temperatur i området ca. -10° til 150°C. I tilfælde af sure betingelser kan hydrolysen hensigtsmæssigt udføres i vand eller en blanding af vand og en lavtkogende alkohol såsom metanol eller ætanol, en æter såsom tetrahydrofuran eller dioxan eller en organisk syre såsom myresyre eller eddikesyre i nærværelse af en mineralsk syre såsom saltsyre, svovlsyre eller en fosforsyre ved en temperatur i området ca. -10° til 150°C. I reaktion a-3 hydrolyseres efter at kondensationsreaktionen mellem forbindelsen II og ravsyrehalv-esteren er fuldført polyfosforsyre eller polyfosforsyreester i reaktionsblandingen ved tilsætning af vand og hydrolysen af esteren af forbindelsen I udføres let ved tilsætning af et vandigt opløs- 5 U6177 ningsmiddel og opvarmning af reaktionsblandingen.

Hydrogeneringen i reaktion b kan udføres på konventionel måde såsom katalytisk reduktion, reduktion under anvendelse af en syre sammen med et metal såsom zink, jern eller tin eller et amalgam såsom natriumamalgam. Katalytisk reduktion udføres i almindelighed i et passende opløsningsmiddel såsom en lavtkogende alkanol (fx metanol eller ætanol), en æter (fx dioxan, tetrahydrofuran eller isopropylæter), eddikesyre, ætylacetat eller vand eller en blanding af to eller flere deraf i nærværelse af en katalysator såsom palladium, platin, rhodium eller nikkel.

Forbindelsen III er en hidtil ukendt forbindelse og kan fremstilles ved at man omsætter forbindelsen II med et reaktivt derivat af maleinsyre, fx maleinsyreanhydrid, på lignende måde som beskrevet under a-1, a-2 eller a-3.

Behandling af forbindelsen IV med syre eller alkali kan udføres under lignende betingelser som dem der er angivet for hydrolyse af esteren i reaktion a-2 eller a-3.

Æterspaltning af forbindelsen VI udføres i nærværelse af en uorganisk syre, fx jordbrintesyre, brombrintesyre eller saltsyre, en blanding af kaliumjodid og polyfosforsyre, en organisk syre såsom myresyre, eddikesyre, trifluoreddikesyre eller en blanding af den organiske syre og natriumjodid eller kaliumjodid. Foruden syren kan der anvendes passende opløsningsmiddel såsom vand, en lavtkogende alkohol, en fenol, en organisk syre, en æter såsom dioxan eller tetrahydrofuran. Reaktionstemperaturen ligger i almindelighed i området mellem 0°C og 200°C, hensigtsmæssigt mellem 70° og 160°C.

For at isolere den ønskede forbindelse I fra en hvilken som helst af de foran beskrevne reaktionsblandinger kan der anvendes en hvilken som helst konventionel måde. Fx kan der med fordel bruges dampdestillation, ekstraktion med et opløsningsmiddel eller en alkalisk opløsning, destillation eller kromatografering.

Forbindelsen I kan vindes i form af et farmaceutisk acceptabelt salt såsom et metalsalt med fx natrium, kalcium, magnium eller litium eller i form af et ammoniumsalt eller aminsalt.

De på denne måde fremstillede forbindelser med den almene formel I er hidtil ukendte og har kraftig spasmolytisk eller relakserende virkning på de glatte muskler i galdeblæren, den fælles galdegang og navnlig Oddi's sphincter såvel som kraftig choleretisk 6 US177 aktivitet og lav toksicitet, og forbindelserne er derfor særdeles nyttige som lægemidler ved chloerystopati, især galde-dyskinesi og cholelitiase eller chloagogus.

En forbindelse I kan indgives oralt i form af tabletter, granulater eller pulvere, eller ved injektion.

En typisk effektiv daglig dosis af en forbindelse med den almene formel I er i almindelighed omkring 20-1000 mg, hensigtsmæssigt 50-300 mg når forbindelsen indgives intravenøst til voksne mennesker. En større eller mindre dosis er selvsagt også effektiv i afhængighed af symptomerne.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses med nogle eksempler i hvilke vægtdele og rumfangsdele forholder sig til hinanden som g og ml.

Eksempel 1

Til en blanding af 7,5 vægtdele 1,2,4-triætoxybenzen, 40 rumfangsdele tetraklorætan og 7,5 vægtdele ravsyreanhydrid sættes der 23 vægtdele vandfrit aluminiumklorid og blandingen omrøres i 1 time ved 25°C og yderligere 2 timer ved 60°C. Efter tilsætning af 50 vægtdele is og 50 rumfangsdele koncentreret saltsyre underkas-tes reaktionsblandingen dampdestillation. Efter afkøling opsamles de fra den tilbageværende væske udskilte krystaller ved filtre-.. ring og de omkrystalliseres fra vandig ætanol, hvorved der vindes 2,5 vægtdele 3—(2',4',5' -triætoxybenzoy1)-propionsyre som farveløse nåle med smp. 150-151°C.

. Eksempel 2-4 På lignende måde som i eksempel 1 fremstilles følgende forbindelser:

Eksempel nr. Forbindelse Smeltepunkt °C

2. 3-(2'-ætoxy-4'/S'-dimetOxybenzoyl)- 156-158 propionsyre 3 3-(2'-n-butoxy-41,5'-dimetoxybenzoyl)- 156-157 propionsyre 4 3-(2^4^51 -tri-n-butoxybenzoyl) - 117-118 propionsyre 146177 7

Eksempel 5

Til en blanding af 9,0 vægtdele 3,4-diætoxytoluen, 6,0 vægtdele ravsyreanhydrid og 100 rumfangsdele kulstoftetraklorid sættes der 27 vægtdele vandfrit aluminiumklorid. Blandingen omrøres i 1 time ved 25°C og tilbagesvales forsigtigt i 2 timer. Efter afkøling sættes der 70 vægtdele is og 70 rumfangsdele koncentreret saltsyre til blandingen og derpå tilsættes yderligere mety-lendiklorid og hele blandingen rystes. Det organiske opløsningsmiddel fraskilles og ekstraheres med en 2N vandig opløsning af natriumkarbonat. Den vandige opløsning reguleres med fortyndet saltsyre til pH 2,5, hvorved der vindes 3-(2'-mety1-4',5'-diætoxybenzoyl)-propionsyre som krystaller. Omkrystallisation af krystallerne giver 10,0 vægtdele farveløse plader som smelter ved 116-117°C.

Eksempler 6-14 På lignende måde som i eksempel 5 fremstilles følgende forbindelser:

Eksempel nr. Forbindelse Smeltepunkt QC

6 3-(2'^'-dimetoxy-S'-klorbenzoyl)- 185-187 propionsyre 7 3-(21-n-propyl-4',5'-dimetoxybenzoyl)- 95-96 propionsyre 8 3-(2'-n-propyl-4'-metoxy-5'-ætoxy- 93 benzoyl)-propionsyre 9 3-(2'-n-propyl-4'-metoxy-5'-n-pro- 7 0 poxybenzoy1)-propionsyre 10 3-(2'-n-propyl-41-metoxy-5'-n- 85-86 butoxybenzoyl)-propionsyre 11 3-(2',4'-diætoxy-5'-klorbenzoyl)- 172-173 propionsyre 12 3-(2'-metoxy-4,-t.-butyl-5,-ætoxy- 135-137 benzoyl)-propionsyre 13 3-(2',4,-diætoxy-5'-ætylbenzoyl)- propionsyre 153-155 14 3-(2'-metoxy-4'-klor-5,-metoxy- benzoyl)-propionsyre 186-188

Eksempel 15 8 148177

Til en blanding af 13,6 vægtdele l-ætoxy-3,4-dimetoxy-benzen, 12 vægtdele [3-ætoxykarbopropionylklorid og 65 rumfangsdele benzen sættes der 18 vægtdele vandfrit stanniklorid i løbet af 25 minutter, hvorefter blandingen omrøres ved 25°C i 1 time. Blandingen afkøles ved 5°C og der tilsættes 130 rumfangsdele 20%s saltsyre under omrøring. Til blandingen sættes der 250 rumfangsdele metylenklorid og der rystes. Metylenkloridlaget fraskilles og ekstraheres to gange med en 5%s vandig opløsning af natriumbi-kårbonat, hvorefter der vaskes to gange med vand. Efter tørring med vandfrit kalciumklorid afdestilieres opløsningsmidlet.

Til remanensen sættes der 120 rumfangsdele metanol og 95 rumfangsdele IN metanolisk kaliumhydroxyd. Blandingen omrøres ved 60°C i 1 time. Efter fjernelse af metanolen ved destillation under nedsat tryk sættes der til remanensen 150 rumfangsdele vand og 100 rumfangsdele metylenklorid, hvorpå blandingen rystes. Det vandige lag fraskilles og reguleres til pH 2,5 med koncentreret saltsyre, hvorved der vindes 14 vægtdele 3-(2,-ætoxy-4l,5'-dime-toxybenzoyl)-propionsyre som lysegule krystaller med smp. 156-158°C.

Eksempel 16-23 På lignende måde som i-eksempel 15, vindes følgende forbindelser:

Eksempel nr. Forbindelse Smeltepunkt °C

16 3-(21,4',5'-triætoxybenzoyl)- 150-151 propionsyre 17 3-(2'-n-butoxy-4',5'-dimetoxy- 156-157 benzoyl)-propionsyre 18 3-(2'-metoxy-4',51-metylendioxy- 140-141 benzoyl)-propionsyre 19 3-(2'-n-propy1-4',5'-metylendioxy- 138-139 benzoyl)-propionsyre 20 3-(2'-n-propy1-41-metoxy-51-n- 85-86 butoxybenzoyl)-propionsyre 21 3-(2'-ætoxy-4,-metyl-5'-metyltio- 117-118 benzoyl)-propionsyre 146177 9 (eks. 16-23 fortsat)

Eksempel nr. Forbindelse Smeltepunkt °C

22 3-(21-metoxy-4'-klor-5'-metoxy- 186-188 benzoyl)-propionsyre 23 3-(21-metoxy-41-t.-butylbenzoy1-51- 135-137 ætoxy)-propionsyre

Eksempel 24 I 30 rumfangsdele tørret ætylæter opløses 3,0 vægtdele 1,2,4-triætoxybenzen og 3,0 vægtdele metyl-p-cyanpropionat. Til opløsningen sættes der 2,0 vægtdele vandfrit zinkklorid og 2,0 vægtdele vandfrit aluminiumklorid. Hydrogenkloridgas ledes igennem blandingen i løbet af 30 minutter. Blandingen henstår ved 15°C i 15 timer og der tilsættes 100 rumfangsdele ætylæter dertil. Efter fjernelse af det øverste lag blandes remanensen med 100 rumfangsdele 20%s saltsyre og tilbagesvales i 30 minutter, hvorved bleggule krystaller fraskilles. Efter afkøling opsamles krystallerne ved filtrering (udbytte: 4,3 dele).

Krystallerne der således vindes blandes med 30 rumfangsdele metanol og 50 rumfangsdele IN metanolisk kaliumhydroxyd og opvarmes i 40 minutter. Efter fjernelse af opløsningsmidlet opløses den tilbageværende væske i 70 rumfangsdele vand og neutraliseres med koncentreret saltsyre, hvorved der vindes 3,0 vægtdele 3—(2',41,51 — triætoxybenzoyl)-propionsyre som krystaller der smelter ved 150-151°C.

Eksempel 25 På samme måde som beskrevet i eksempel 24 vindes 3—(2*,4',5'— tri-n-butoxybenzoyl)-propionsyre som farveløse krystaller med smp. 117-118°C.

Eksempel 26

En blanding af 12 vægtdele 3,4-diætoxytoluen, 10 vægtdele ravsyremonoætylester og 100 vægtdele polyfosforsyre opvarmes til 50°C i 1 time. Til blandingen sættes der 200 rumfangsdele isvand og blandingen ekstraheres med ætylæter. Ved afdestillation af op- 146177 10 løsningsmidlet vindes 15 vægtdele ætyl-3-(2'-metyl-41,5'-diætoxybenz-oy1)-pr°pionat som krystaller med smp. 81-82°C.

Krystallerne sættes til en blanding af 70 rumfangsdele metanol og 70 rumfangsdele IN metanolisk kaliumhydroxyd og opvarmes til 50°C i 1 time. Efter fjernelse af metanolen opløses den tilbageværende væske i vand og neutraliseres med koncentreret saltsyre, hvorved der vindes 3-(2'-metyl-4',51-diætoxybenzoyl)-propionsyre som krystaller. Omkrystallisation fra vandig metanol giver 12 vægtdele farveløse plader med smp. 116-117°C.

Eksempel 27-32 På samme måde som beskrevet i eksempel 26 vindes der følgende forbindelser:

Eksempel nr. Forbindelse Smeltepunkt °C

27 3-(21 -metoxy-4'-1.-butyl-5'- 135-137 ætoxybenzoyl)-propionsyre 28 3-(2'-n-propyl - 4'-metoxy-51-n- 7 0 propoxybenzoyl)-propionsyre 29 3-(2‘,4',5'-tri-n-butoxybenzoyl)- 117-118 propionsyre 30 3-(2'-metoxy-4',5'-metylendioxy- 140-141 benzoyl)-propionsyre 31 3-(2'-n-butoxy-4',5'-dimetoxy- 156-157 benzoyl)-propionsyre 32 3-(2',5'-diætoxy-4'-metylbenzoyl)- 128-129 propionsyre

Eksempel 33

Til en 50%s (vægt/rumfang) kloroformopløsning af polyfos-forsyreester sættes der 5 vægtdele 1,2,4-triætoxybenzen og 3 vægtdele ravsyrehalvmetylester. Blandingen opvarmes til 50°C i 1 time og blandes med 50 rumfangsdele isvand og 30 rumfangsdele kloroform, hvorefter det hele omrøres i 40 minutter ved 26°C.

Kloroformlaget fraskilles og vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres. Til remanensen sættes der 30 rumfangsdele metanol og 30 rumfangsdele IN metanolisk kaliumhydroxyd. Blandingen omrøres i 40 minutter ved 50°C og opløsningsmidlet afdestil- T46177 11 leres. Remanensen opløses i 100 rumfangsdele vand og vaskes med 30 rumfangsdele diætylæter. Blandingens pH reguleres til 2,5 med koncentreret saltsyre hvorved der vindes 3-(2',4',5'-triætoxy-benzoyl)-propionsyre som krystaller. Omkrystallisation af krystallerne fra vandig acetone giver 4,1 vægtdele farveløse plader som smelter ved 150-151°C.

Eksempel 34

Til en blanding af 2,1 vægtdele 1,2,4-triætoxybenzen, 1,2 vægtdele maleinsyreanhydrid og 30 rumfangsdele kulstoftetraklorid sættes der 5,2 vægtdele vandfrit aluminiumklorid. Blandingen omrøres i 1 time og opvarmes ved 50°C i endnu 1 time. Efter afkøling sættes der koncentreret saltsyre og is til blandingen. Blandingen ekstraheres med metylenklorid og metylenkloridlaget vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Ved fjernelse af opløsningsmidlet ved destillation vindes der 3-(2',4',5'-triætoxy-benzoyl)-transakrylsyre som krystaller. Omkrystallisation fra en blanding af ætanol og benzen giver gule nåle som smelter ved 192-194°C.

En blanding af 1,0 vægtdel 3-(2',4',5'-triætoxybenzoyl)-trans-akrylsyre, 50 rumfangsdele metanol og 0,2 vægtdel 5%s palladium-trækul underkastes katalytisk reduktion ved 25°C under atmosfæretryk 1 time. Efter fjernelse af katalysatoren ved filtrering inddampes filtratet og remanensen omkrystalliseres fra vandig ætanol, hvorved der vindes 0,85 vægtdel 3-(2',4',5'-triætoxybenzoyl)-propionsyre som lysegule nåle med smp. 150-151°C.

Eksempel 35-38 På samme måde som beskrevet i eksempel 34 vindes de i nedenstående tabel angivne mellemprodukter 3-(trisubstitueret benzoyl)-akrylsyrer og slutprodukter 3-(trisubstitueret benzoyl)-propionsyrer: 148177 12

Udgangsforbindelse Katalysator Slutforbindelse

Eks.nr. Forbindelse smp(°C) Forbindelse smp(°C) 35 3-(2'-metyl- 126-127,5 Pd-C 3-(2'-metyl- 116-117 41,5'-diætoxy- 4 *,5'-diætoxy- benzoyl)-trans- benzoyl)-propi- akrylsyre onsyre 36 3-(2',4'- 198 Na-amalgam 3-(2',4'- 172-173 diætoxy-5'- diætoxy-5'- klorbenzoy1)- klorbenzoyl)- transakrylsyre propionsyre 37 3-(2 *-n- 91-93 Pd-C 3-(2'-n- 85-86 propyl-4'- propy1-4'- metoxy-5'-n- metoxy-5'-n- butoxybenzoyl)- butoxybenzoyl)- transakrylsyre propionsyre 38 3-(2'-n-propyl- 103-106 Pd-C 3-(2'-n-propyl- 85-86 4'-metoxy-51-n- 4'-metoxy-5'-n- butoxybenzoy1)- butoxybenzoyl)- cisakrylsyre propionsyre

Eksempel 39

Til en blanding af 0,56 vægtdel diætylmalonat, 0,2 vægtdel 50%s natriumhydrid og 8,0 rumfangsdele tørret tetrahydrofuran sættes der 1,0 vægtdel 2',41,51-triætoxyfenacylklorid lidt efter lidt ved 25°C og omrøres i 10 timer. Til blandingen sættes der 8 rumfangsdele ætylacetat og 50 vægtdele isvand og der rystes. Ætylacetatla-get fraskilles og vaskes med vand og tørres derefter og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra metanol, hvorved der vindes ætyl-3-(2',4',5'-triætoxybenzoyl)-2-ætoxykarbopropionat som lysegule plader med smp. 97-98°C.

En blanding af 1,5 vægtdele ætyl-3-(2',4,,5,-triætoxybenzo-yl)-2-ætoxykarbopropionat, 30 rumfangsdele dioxan og 30 rumfangsdele 30%s svovlsyre opvarmes til 120°C i to timer. Blandingen fortyndes med vand og ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget fraskilles og vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved der vindes 1,1 vægtdele 3-(2',4',5'-triætoxybenzoyl)-propionsyre. Omkrystallisation fra vandig metanol giver lysegule nåle med smp. 150-151°C.

Eksempel 40 På lignende måde som beskrevet i eksempel 39 omsættes 2,0 13 146Ί77 vægtdele 2',4',5'-triætoxyfenacylklorid med 0,9 vægtdele ætylcyano-acetat og 0,34 vægtdele 50%s natriumhydrid. Reaktionsblandingen underkastes kromatografering på silikagel og elueres med benzen, hvorved der vindes 0,62 vægtdel 3-(2',4',5'-triætoxybenzoyl)-2-ætoxy-karbopropionitril som krystaller. Omkrystallisation fra metanol giver farveløse plader med smp. 109-110°C.

En vægtdel 3—(2',4*,5'-triætoxybenzoyl)-2-ætoxykarbopropio-nitril behandles med 14 rumfangsdele 4N saltsyre og 40 rumfangsdele eddikesyre ved 100-110°C i 2 timer. Reaktionsblandingen behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 39, hvorved der vindes 0,65 vægtdel 3-(2',4',5'-triætoxybenzoyl)-propionsyre med smp. 150-151°C.

Eksempel 41

Til en blanding af 5,0 vægtdele 3-metoxy-4-n-butoxy-n-propyl-benzen, 4,0 vægtdele β-klorpropionylklorid og 20 rumfangsdele tør benzen sættes der dråbevis 9,0 vægtdele stanniklorid opløst i 5 rumfangsdele kulstoftetraklorid efter afkøling til under 20°C. Efter omrøring i 2 timer tilsættes der ca. 200 rumfangsdele isvand, til hele blandingen sætter der 200 rumfangsdele benzen, hvorefter der rystes. Benzenlaget fraskilles og vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres og remanensen krystalliseres fra petroleumsæter, hvorved der vindes ω-klor-(2'-n-propyl-4'-metoxy-5'-n-butoxy)-propiofenon som farveløse prismer med smp. 42-43°C.

Til 30 rumfangsdele dimetylsulfoxyd sættes der 6,0 vægtdele ω-klor-(2'-n-propyl-4'-metoxy-5'-n-butoxy)-propiofenon. Til blandingen sættes 1,0 vægtdel· natriumcyanid. Blandingen omrøres i 2 timer ved 80°C. Reaktionsblandingen blandes med isvand og ekstraheres med benzen. Benzenlaget vaskes med vand og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres og remanensen krystalliseres fra vandig ætanol, hvorved der vindes 3-(2'-n-propyl-4'-metoxy-5'-n-butoxybenzoyl)-propio-nitril som farveløse nåle der smelter ved 76°C.

En blanding af 1 vægtdel 3-(2'-n-propyl-4'-metoxy-5'-n-butoxy-benzoyl)-propionitril, 2 rumfangsdele koncentreret saltsyre, 5 rumfangsdele vand og 5 rumfangsdele eddikesyre omrøres i 1 1/2 time ved 80-90°C. Reaktionsblandingen fortyndes med vand og ekstraheres med metylenklorid, hvorefter ekstrakten vaskes, tørres og koncentreres. Remanensen blandes med n-hexan og afkøles, hvorved der vindes 0,8 vægtdel 3-(2'-n-propyl-4'-metoxy-5'-η-butoxy-benzoyl)-propion- 148177 14 syre som krystaller. Omkrystallisation fra en blanding af metylenklorid og n-hexan giver lysegule krystaller med smp. 85-86°C.

Eksempel 42

En blanding af 2 vægtdele 3-(2',4',5'-triætoxybenzoyl)-propionsyre, 12 vægtdele kaliumjodid og 60 rumfangsdele myresyre tilbagesvales i 3 timer og opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen blandes med 50 rumfangsdele vand og omrøres en tid, hvorefter uopløst stof opsamles ved filtrering. Stoffet vaskes med vand og omkrystalliseres fra vandig ætanol, hvorved der vindes 1,2 vægtdele 3-(2'-hydroxy-4',5'-diætoxybenzoyl)-propionsyre som farveløse krystaller med smp. 142-144°C.

Eksempel 43-45 På samme måde som beskrevet i eksempel 42 vindes følgende forbindelser:

Eksempel nr. Forbindelse Smeltepunkt °C

43 3-(2'-hydroxy-41,51-dimetoxybenz- 162-163 oyl)-propionsyre 44 3-(2'-hydroxy-4',51-metylendioxy- 180-182 benzoyl)-propionsyre 45 3-(2'-hydroxy-4',5.'.,-n-butoxy- 127 benzoyl)-propionsyre

Eksempel 46 9 Vægtdele 2-metyl-4,5-diætoxyacetofenon og 12 vægtdele cupribromid opløses i 50 rumfangsdele ætylacetat og blandingen tilbagesvales i 30 minutter. Efter fjernelse af hvidt uorganisk stof ved filtrering vaskes filtratet med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen omkrystalliseres fra petroleumsæter, hvorved der vindes 8,6 vægtdele 2'-metyl-4',5'-diætoxyfenacylbromid som farveløse krystaller.

Til en blanding af 15 rumfangsdele tørt tetrahydrofuran, 0,6 vægtdel diætylmalonat og 0,22 vægtdel natriumhydrid sættes der 0,7 vægtdel 2'-metyl-4',5'-diætoxyfenacylbromid og blandingen omrøres i.12 timer. Reaktionsblandingen hældes i vand og syrnes 15 U 6177 med fortyndet saltsyre og ekstraheres med ætylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved der vindes 0,68 vægtdel ætyl-(2'-metyl-4',5 -diætoxybenzoyl)-2-ætoxykarbopropionat som et olieagtig t stof. Stoffet viser følgende infrarøde absorption og kernemagnetiske resonansspektrum:

Infrarød absorption: 1750-1715 (ester), 1665 (keton) cm ^ max

Kernemagnetisk resonansspektrum: (60 Mc, i CDC13, 6» p.p.m.): 1,1-1,6 (12H, triplet, -CH2-CH3), 2,42 (3H, singlet, aromatisk CH^) , 3,35 (2H, dublet, -C0CH2“), 3,6-4,4 (9H, kvartet og multiplet, -CH2-CH3 og -CH(COOC2H5)2), 6,62 (IH, singlet, C'3-H), 7,28 (IH, singlet, C'g-H).

På lignende måde som i eksempel 39 vindes 3-(2'-metyl-4',5'.-diætoxybenzoyl)-propionsyre ud fra ætyl-3-(2'-metyl-4',5,-diæ-toxybenzoyl)-2-ætoxykarbopropionat. Smp. 116-117°C.

Eksempler 47-49 På lignende måde som angivet i eksempel 41 vindes følgende udgangs-3-(trisubstitueret benzoyl)-propionitriler og slutprodukterne 3-(trisubstitueret benzoyl)-propionsyrer:

Eks. nr. Udgangsforbindelse Slutforbindelse

Smp.(°C) Smp (°C) 47 3—(2',4',5'-triætoxy- 117-118 3-(2·,4·,5'-triætoxy- 150-151 benzoyl)-propionitril benzoyl)-propionsyre 48 3-(2',41-diætoxy-5'- 141-142 3-(2',4'-diætoxy-5'- 172-173 klorbenzoyl)-propioni- klorbenzoyl)-propion- tril syre 49 3-(21-ætoxy-4'-metyl- 99-100 3-(2'-ætoxy-4'-metyl- 117-118 5'-mety1tiobenzoyl)- 5'-metyltiobenzoyl)- propionitril propionsyre

Claims (2)

146177 16

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-(trisubstitue ret benzoyl)-propionsyrer med formlen f ^ C0CH~CHoC00H R3 eller salte deraf, i hvilken formel R3 er en alkyl- eller alkoxy- 2 gruppe med 1-4 kulstofatomer eller en hydroxylgruppe og hvor R og 3 R , der er ens eller forskellige, hver er en alkyl-, alkoxy- eller alkyltiogruppe med 1-4 kulstofatomer, en hydroxygruppe eller et 2 3 halogenatom eller hvor R og R tilsammen udgør en alkylendioxy- gruppe med 1-3 kulstofatomer, idet dog (a) såfremt R3 er en alko- 2 3 xygruppe som anført mindst én af grupperne R og R er en alkoxy- 2 3 eller alkyltiogruppe som anført eller R og R tilsammen er en alkylendioxygruppe som anført, og (B) såfremt R3 er en alkylgrup- 2 3 pe som anført eller en hydroxygruppe R og R er ens eller forskellige alkoxy- eller alkyltiogrupper som anført eller tilsammen en alkylendioxygruppe som anført, dog med de yderligere begræns- o 2 3 1 ninger at (I) såfremt R og R er metoxygrupper, Rx er en alkoxy- gruppe med 2-4 kulstofatomer eller en hydroxygruppe, og (II) så-2 3 . . fremt en af R og R er en alkylgruppe som anført og den anden en metoxygruppe, R3 er en alkoxygruppe med 2-4 kulstofatomer, kendetegnet ved at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel R3 10 *3 hvor R , R og R har de angivne betydninger, med et reaktivt derivat af ravsyre, hvorefter man om nødvendigt hydrolyserer den resulterende forbindelse, eller b) underkaster en forbindelse med den almene formel 146177 17 λ1 COCH=CH-COOH r2^Y III R3 12 3 hvor R , R og R har de foran angivne betydninger, hydrogenering, eller, c) behandler en forbindelse med den almene formel t /r5 COCH„CH IV R3 3_2 3 5 6 hvor R1, R^ og R-3 har de ovenfor angivne betydninger og R° og R, der er ens eller forskellige, hver er en forestret karboxylgruppe 5 6 eller en cyangruppe eller hvor den ene af grupperne R og R er et hydrogenatom og den anden en cyanogruppe, med syre eller alkali, eller d) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel f COCH2CH2COOH V i9 o Q hvor R og R er ens eller forskellige og hver er en alkoxy- eller alkyltiogruppe med 1-4 kulstofatomer eller tilsammen en alkylendioxy-gruppe med 1-3 kulstofatomer, underkaster en forbindelse med formlen R7 ^k/COCH2CH2COOH R9 VI