NO841426L - Fenylaminobenzenalkanoler og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents
Fenylaminobenzenalkanoler og fremgangsmaate for deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO841426L NO841426L NO841426A NO841426A NO841426L NO 841426 L NO841426 L NO 841426L NO 841426 A NO841426 A NO 841426A NO 841426 A NO841426 A NO 841426A NO 841426 L NO841426 L NO 841426L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- lower alkyl
- hydrogen
- prepared
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C215/82—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the amino groups further bound to a carbon atom of another six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye fenylaminobenzenalkanoler, deres anvendelse som antiastmatiske midler samt fremgangsmåter og mellomprodukter for deres fremstilling.
I. Molnar og Th. Wagner-Jauregg, Heiv. Chim. Acta 52, 401-408 (1969) beskriver forbindelser med følgende struktur:
hvor X = H, Y = OCE^ ; og hvor X = CH^O og Y = H, som kan brukes som mellomprodukter ved fremstilling av antidepres-sive akridanforbindelser. Forbindelsen hvor C = CH^O og Y = OCP^CgH,- er også omtalt, men forfatterne angir at forbindelsen ikke kunne fremstilles.
A. Sallman og R. Pfister (Ciba-Geigy Corp.) US-PS 3.895.063 utstedt 15. juli 1975, beskriver forbindelser med formelen:
hvor R"<*>" = lavere alkyl, lavere alkoksy, F, Cl R2 = H, lavere alkyl, Cl, F
R3 = H, lavere alkyl, Cl, F
R<4>= H, lavere alkyl, lavere alkoksy, Cl, F, Br.
Forbindelsene kan brukes som mellomprodukter ved fremstil-lingen av anti-inflammatoriske midler.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formlene:
hvor :
R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen;
R<1>er hydrogen eller lavere alkyl;
R" er hydrogen eller lavere alkyl eller halogen; og Y er C n H2_ n, hvor n er 1 eller 2.
Videre angår oppfinnelsen mellomprodukter med formelen
hvor :
R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen;
R<1>er hydrogen eller lavere alkyl; og
R" er hydrogen, lavere alkyl eller halogen.
Preparater eller sammensetninger for behandling eller for å hindre allergisk astma, inneholder en anti-astmatisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller II sammen med ett eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler eller bærestoffer.
Forbindelser med formel I kan fremstilles ved en av de følgende fremgangsmåter:
a) en forbindelse med formelen
underkastes katalytisk hydrogenolyse:
b) man reduserer en forbindelse med formelen
hvor R"<1>er hydrogen eller lavere alkyl, med et metallhydrid; og
c) man behandler en forbindelse med formelen
hvor R° er lavere alkyl og R er forskjellig fra lavere
alkoksy, med en sterk protonsyre eller en Lewis-syre.
En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel II innbefatter at man reagerer en forbindelse med formel I, hvor R<1>er hydrogen:
med et oksydasjonsmiddel som er istand til å omdanne para-aminofenoler til de tilsvarende 4-imino-2,5-cykloheksadien-1-oner.
Man kan behandle eller hindre allergisk astma ved å tilføre en pasient en sammensetning som inneholder en anti-astmatisk effektiv mengder av en forbindelse med formel I eller II, sammen med ett eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler.
Detaljert beskrivelse inklusive foretrukkede utførelser.
I de foran nevnte formler I til VII, så kan de variable R, R', R" og R"', når de står for lavere alkyl og lavere alkoksy, innbefatte slike grupper som inneholder fra 1
til 3 karbonatomer; og når R og R" står for halogen, så kan dette bety en av de kjente halogener, så som fluor, klor, brom eller jod. Den variable gruppen Y definert
som C H_ hvor n er 1 eller 2, inkluderer metylen (-CH0),
n 2n _ _ 2 etylen (-CH2CH2-) og metylenmetylen /-CH(CH3)=/.
Syntesen av forbindelser med formel I er angitt på det følgende reaksjonsskjerna:
hvor R° er lavere alkyl eller benzyl, og
R"<1>er hydrogen eller lavere alkyl.
En 2-halogenbenzosyre (VII, hvor X er Cl, Br eller I),
kan reageres med en aminofenoleter (IX, hvor R° er benzyl eller lavere lakyl), vanligvis i nærvær av en katalysator så som kobberacetat, hvorved man får et antranilinsyrederi-vat med formel X (R"' er hydrogen).
Forbindelser med formel X (R"1 er hydrogen), kan omdannes til den tilsvarende fenolen (XI) ved dealkylering med en protonsyre eller en Lewis-syre, eller en debenzylering ved hjelp av katalyttisk hydrogenering. Reduksjon av fenol-syren (XI) med et metallhydrid gir en forbindelse med formel I hvor R" er H og Y er CE^. Reduksjonen skjer greit i
et inert oppløsningsmiddel under vannfrie betingelser ved romtemperatur.
Alternativt kan en forbindelse med formel X hvor R"' er hydrogen, reduseres med et metallhydrid til en forbindelse med formel XII, som så ved dealkylering eller debenzylering gir en forbindelse med formel I, hvor R' = H og Y = CE^ •
Man kan oppnå de samme resultater ved å gå ut "ia en lavere alkylester med formel X (R"<1>= lavere alkyl), som så kan avforeteres til en lavere alkylester med formel XI (R"<1>
er laverealkyl), som så kan reduseres med et metallhydrid til en forbindelse med formel I; eller nevnte lavere alkylester med formel X kan reduseres med et metallhydrid til en forbindelse med formel XII.
De lavere alkylestrene med formel X kan fremstilles fra antranilinsyrer med formel X på vanlig kjent måte, f.eks. ved at man reagerer syren med en alkohol i nærvær av en sterk syre, eller ved at man reagerer nevnte syre med alkylhalogenid i nærvær av en base.
Forbindelser med formel I hvor R' = H og Y = CEKCH^) kan fremstilles på følgende måte: En syre med formel X reageres med metyllitium, hvorved man får et metylketon med formel XIII. Sistnevnte forbindelse kan så dealkyleres eller debenzyleres til det fenoliske ketonet (XIV) som så reduseres med et metallhydrid til den tilsvarende alko-holen (I; R' = H, Y = CH(CH^)). Reduksjonen og deforetringen kan hvis det er ønskelig, utføres i omvendt rekkefølge.
Forbindelser med formel I hvor Y = CH2CH2 kan fremstilles fra mellomprodukter i det ovennevnte prosessdiagram på følgende måte: en syre med formel X underkastes en Arndt-Eistert homologeringsreaksjon, hvorved man får fremstilt det tilsvarende eddiksyrederivatet:
Sistnevnte forbindelse kan så av-foretres, hvorved man
får fremstilt forbindelsen med formel XVI som så reduseres med et metallhydrid til en forbindelse med følgende formel:
Alternativt kan eddiksyrederivatet med formel XV fremstilles fra metanolderivatet med formel XII, hvor R° er lavere alkyl, ved vanlig kjente fremgangsmåter som innbefatter en suksessiv omdannelse av metanolgruppen (CH^OH) til klor-metyl (CH2C1) og så til cyanometyl (CH2CN) som så kan hydro-lyseres til karboksymetyl (CH2COOH).
N-lavere-alkyl gruppen (R<1>= lavere alkyl) i forbindelse med formel I kan innføres på ethvert mellomtrinn hvor den fenoliske hydroksygruppen er beskyttet som en eter (R°). Alkyleringen kan utføres med et lavere alkyl halogenid (fortrinnsvis bromid eller jodid) i nærvær av en sterk base.
Forbindelser med formel II kan fremstilles ved at man oksy-derer forbindelser med formel I hvor R<1>= H, og hvor hydroksygruppen er i parastillingen med hensyn til nitrogenatomet. Oksydasjonen skjer greit i nærvær av kjente oksydasjonsmidler som omdanner para-amino fenoler til de tilsvarende 4-imino-2,5-cykloheksadien-l-oner. Slike oksydasjonsmidler innbefatter bl.a. elementært oksygen, hydrogenperoksyd, organiske peroksyder og forskjellige salter i en høyt oksy-dert tilstand, så som perklorater og perjodater. Oppløs-ninger av forbindelser med formel hvor R' = H, og OH-gruppen er i para-stilling, vil i virkeligheten, hvis de ikke er beskyttet mot kontakt med luft, ha en tendens til delvis å bli omdannet til de tilsvarende forbindelser med formel
II.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1.
a) 2-( 4- benzyloksyfenylamino)- 5- metoksybenzosyre /X; R = 5-CH30, 0R° = 4-OCH2CgH5, R" = H/. En blanding av 231 g 2-brom-5-metoksybenzosyre, 262 g 4-benzyloksyanilin hydroklorid, 160 g kaliumkarbonat og 2 g aktivert kobberpulver i ca. 2100 ml amylalkohol ble kokt under tilbakeløp og under røring i 4,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet oppløst i 6 liter vann. Oppløsningen ble filtrert og surgjort med saltsyre. Det faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert 2 ganger fra benzen-cykloheksan, hvorved man fikk 245 g 2-(4-benzyloksyfenylamino)-5-metoksybenzosyre, smp. 167-168°C. b) 2-( 4- benzyloksyfenylamino)- 5- metoksybenzenmetanol /III; R = 5-CH 0, R' og R" = H, OCH C H i 4-stilling/.
En rørt suspensjon av 10 g litiumaluminiumhydrid i 1 liter tørr eter under nitrogen ble i løpet av 1 time tilsatt en oppløsning av 45 g 2-(4-benzyloksyfenylamino)-5-metoksybenzosyre i 300 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer, avkjølt og 20 ml vann ble langsomt tilsatt. Det faste produkt ble frafiltrert og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble utkrystallisert og deretter omkrystallisert fra en benzen-cykloheksan-heksan-blanding, noe som ga 26 g 2-(4-benzyloksyfenylamino)-5-metoksybenzenmetanol, som lyse brune krystaller, smp. 100-101°C. c) 2-( 4- hydroksyfenylamino)- 5- metoksybenzenmetanol /I; R = 5-CH30, R<1>og R" = H, Y = CH2, OH i 4-stillling/.
I en oppløsning av 2,41 g 2-(4-benzyloksyfenylamino)-5-metoksybenzenmetanol i 200 ml etanol ble tilsatt 60 mg 10% palladium på karbonkatalysator, og blandingen ble hydrogenert i et Parr apparat ved romtemperatur og et begynnende hydrogentrykk pa 2,4 kg/cm 2 i 73 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum til ca. 10 ml.
40 ml toluen ble tilsatt, og halvparten av volumet fordampet. Oppløsningen ble avkjølt og utkrystalliseringen ble indusert. Det faste produkt ble frafiltrert og tørket, noe som ga
1,3 g 2-(4-hydroksyfenylamino)-5-metoksybenzenmetanol,
som et blekt lavendelfarget pulver, smp. 96,5-97°C.
Eksempel IA
a) 2-( 4- benzyloksyfenylamino)- 5- metoksybenzosyre.
En 5-liters trehals-kolbe ble tilsatt 284 g (2,06 mol)
malt kaliumkarbonat og 1 liter dimetylformamid. Under røring av den resulterende blanding ved romtemperatur tilsatte man porsjonsvis i løpet av et kvarter 250 g (1,06
mol) 4-benzyloksyanilin hydroklorid. Deretter tilsatte man i løpet av et kvarter 231 g (1,0 ol) 2-brom-5-metoksybenzosyre, og blandingen ble rørt i ytterligere et kvarter. Suspensjonen ble avkjølt til 10-15°C, og man tilsatte porsjonsvis i løpet av 20 minutter 13,8 g kobberacetat mono-hydrat (0,06 mol). Man fikk en langsom gassutvikling og etter røring i et kvarter ved romtemperatur, ble blandingen oppvarmet på et dampbad i 20 minutter til 70°C, hvorved man fikk en kraftig utvikling av karbondioksyd. Røringen og oppvarmingen ble fortsatt i 90 minutter ved 80-85°C, hvoretter varmekilden ble fjernet og blandingen ble hensatt for avkjøling til romtemperatur. Den brunaktige, røde suspensjonen ble overført til en 12 liters kolbe inneholdende 1 liter iskaldt vann. 650 ml eddiksyre ble tilsatt dråpevis, og det mørke grønne bunnfallet ble rørt kraftig inn-til det var homogent. Etter filtrering og vasking med vann, ble råproduktet tørket over natten ved 55-60°C i en vakuumovn. Råproduktet som veide ca. 3 50 g ble fortynnet med 5,8 liter toluen, oppvarmet til koking under tilbakeløp og så filtrert. Det mørke grønne filtratet ble avkjølt til romtemperatur i løpet av 2-3 timer, og det faste produkt ble frafiltrert og vasket med kald toluen (5-10°). Man fikk et klart, gult krystallinsk produkt i et utbytte på 80%.
b) 2-( 4- benzyloksyfenylamino)- 5- metoksybenzenmetanol.
En 12 liters kolbe inneholdende 700 ml toluen ble tilsatt
670 ml (2,31 mol) rød Al (natrium bis(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid - 3,4 mol i toluen). En oppløsning inneholdende 300 g (0,859 mol) 2-(4-benzyloksyfenylamino)-5-metoksybenzosyre i 1,1 liter tetrahydrofuran og 1,8 liter toluen ble dråpevis tilsatt under nitrogen ved romtemperatur i løpet av 3,5 time. Reduksjonen var svakt eksotermisk, men temperaturen gikk aldri over 35°. Røringen ble fortsatt i 1/2 time og oppløsningen ble avkjølt til 20°. En oppløs-ning av 30% Rochelle salter (1,2 liter) ble tilsatt dråpevis
og lagene ble skilt. Det organiske laget ble vasket med natriumklorid oppløsning, tørket over maganesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet under vakuum. Råproduktet ble utkrystallisert fra 600 ml isopropylalkohol ved avkjøling til 0°. Etter filtrering ble filterkaken vasket 3 ganger med mindre mengde kald isopropylalkohol og så tørket under vakuum ved romtemperatur. Utbyttet var 278 g (96,5%) av 2-(4-benzyloksyfenylamino)-5-metoksybenzenmetanol . c) 2-( 4- benzyloksyfenylamino)- 5- metoksybenzenmetanol.
2-(4-benzyloksyfenylamino)-5-metoksybenzenmetanol (120
g, 0,357 mol) ble fortynnet med 1,2 liter etylacetat, hvoretter man tilsatte 5,0 g 10% Pd/C katalysator under N2 . Suspensjonen ble redusert i et Parr-apparat i løpet av 3,5-4 timer. Suspensjonen ble filtrert under nitrogen idet man brukte et såkalt in-line filter, hvoretter filtret ble vasket med etylacetat og den klare oppløsningen fordampet til tørrhet i et roterende fordampningsapparat. Man fikk et blekt brunt krystallinsk residum som ble fortynnet med 60 ml etylacetat og 600 ml toluen. Suspensjonen ble så oppvarmet på et dampbad til 75°C. Etter tilsetning av et par krystaller og røring, fikk man langsomt utkrystallisert produktet i løpet av 1% time. Da oppløsningen hadde fått romtemperatur, ble den avkjølt ytterligere i et isbad (4°C) i 3 timer. Produktet ble frafiltrert og filterkaken vasket med en iskald blanding av 1 del etylacetat og 2 deler toluen, hvoretter den ble vasket med heksan. Det gråe krystallinske produktet ble tørket over natten i en vakuumovn ved 50°, og man fikk 91% utbytte av et rent produkt med et smeltepunkt på 97-98°. En røntgenundersøkelse av den krystallinske strukturen viste at produktet var en polymorf form av forbindelsen fremstilt som angitt under eksempel 1, del C.
Eksempel 2.
a) 2-( 4- benzyloksyfenylamino) benzosyre
/X; R = H, 0R° = 4-0CH~CcHc, R" = H/ ble fremstilt fra
2-klor benzosyre og 4-benzyloksyanilin hydroklorid ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel IA, del (a), og råproduktet blir brukt direkte i den følgende reaksjonen.
b) 2-( 4- benzyloksyfenylamino) benzenmetanol
/III; R, R' og R" = H, OCH2C6H5i4-stilling/
ble fremstilt ved å redusere 2-(4-benzyloksyfenylamino)-benzosyre med litiumaluminiumhydrid som angitt i eksempel I, del (b), og produktet ble oppnådd i form av et grått pulver, smp. 97-98°C, etter omkrystallisering fra aceto-nitril.
c) 2-( 4- hydroksyfenylamino) benzenmetanol
/I; R, R' og R" = H, Y = CH2, OH i 4-stilling/ ble fremstilt
ved å hydrogenere 2-(4-benzyloksyfenylamino)benzenmetanol ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1, del (c), og produktet ble oppnådd i form av et blek-brunt pulver, smp. 109-111°C etter omkrystallisering fra metylendiklorid.
I denne reaksjonen var råproduktet en blanding av 2-(4-hydroksyfenylamino)benzenmetanol og 4-(2-metylfenylamino)-fenol, smp. 88-89°C. De to forbindelsene kan skilles ved kromatografi.
Eksempel 3.
a) 5- klor- 2-( 4- metoksyfenylamino) benzosyre
/X; R = 5-C1, 0R° = 4-OCH3, R" = U/ ble fremstilt fra
2,5-diklorbenzosyre og p-metoksyanilin ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel IA, del (a), og ble oppnådd som et lyse grønt faststoff, smp. 188-189°C.
b) 5- klor- 2-( 4- hydroksyfenylamino) benzosyre
/X; R = 5-C1, R" = H, OH i 4-stilling/.
250 ml bortribromid (0,8 mol) i metylendiklorid ble dråpevis
i løpet av 70 minutter tilsatt en blanding av 25,1 g 5-klor-2-(4-metoksyfenylamino)benzosyre og 125 ml tørr metylenklorid avkjølt til -70°C (tørris/metylendiklorid). Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble rørt
i ca. 20 timer. De flyktige oppløsningsmidler ble fjer-
net, og man tilsatte dråpevis 400 ml vann til residuet som var avkjølt i et isbad. Blandingen ble så gjort basisk ved å tilsette kaliumkarbonat og så dråpevis surgjort ved tilsetning av saltsyre. Det faste produkt ble frafiltrert og tørket til 19,3 g 5-klor-2-(4-hydroksyfenylamino)-benzosyre.
c) 5- klor- 2-( 4- hydroksyfenylamino) benzenmetanol /I; R = 5-C1, R' og R" = H, Y = CH2, OH i 4-stilling/
ble fremstilt ved å redusere 5-klor-2-(4-hydroksyfenylamino)-benzosyre med litiumaluminiumhydrid som angitt i eksempel 1, del (b) og produktet ble oppnådd i form av et rosa-brunt pulver, smp. 130-131°C.
Alternativt kan 5-klor-2-(4-hydroksyfenylamino)-benzenmetanol fremstilles ved hydrogenolyse av 5-klor-2-(4-benzyl-oksyf enylamino ) benzenmetanol , smp. 73-76°C, som ble fremtilt ved en litiumaluminiumhydrid reduksjon av 5-klor-2-(4-ben-zyloksyf enylamino)benzosyre, som igjen var fremstilt ved å reagere 2,5-diklorbenzosyre og 4-benzyloksyanilin.
Eksempel 4.
a) 4- klor- 2-( 4- metoksyfenylamino) benzysyre
/X; R = 4-C1, 0R° = 4-OCH3, R" = H/ ble fremsrtilt fra
2,4-diklorbenzosyre og p-metoksyanilin som angitt i eksempel IA, del (a), og ble oppnådd i form av et grønt-grått faststoff som direkte ble brukt i den følgende reaksjon.
b) 4- klor- 2-( 4- hydroksyfenylamino) benzosyre
/XI; R = 4-C1, R" = H, OH i 4-stilling/ ble fremstilt ved
å reagere 4-klor-2-(4-metoksyfenylamino)benzosyre med bortribromid som angitt i eksempel 3, del (b), og produktet
ble oppnådd som et grått, fast stoff, smp. 164-165°C.
c) 4- klor- 2-( 4- hydroksyfenylamino) benzenmetanol /I; R = 4-C1, R' og R" = H, Y = CH2 , OH i 4-stilling/
ble fremstilt ved å redusere 4-klor-2-(4-hydroksyfenylamino)-benzosyre med litiumaluminiumhydrid som angitt i eksempel 1, del (b), og produktet ble oppnådd i form av et gråaktig til rosa pulver, smp. 126-127°C, etter omkrystallisering fra metylendiklorid.
Eksempel 5.
a) 1-/2-( 4- benzyloksyfenylamino) fenyjVetanon
/XIII; R=H, 0R°=4-0CHoC,Hc, R"<=>H/. — z 0 _> —
280 ml metyllitium (1 molar i eter) ble langsomt tilsatt en oppløsning av 31,9 g (0,1 mol) 2-(4-benzyloksyfe- ' nylamino)benzosyre (eksempel 2, del a) i 300 ml tetrahydrofuran avkjølt til 0-5°. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0- 5°C i 75 minutter. Etylacetat ble så tilsatt, og blandingen helt over i en blanding av is og en mettet ammonium-kloridoppløsning. Den vandige suspensjonen ble ekstrahert med eter, eterekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol til 24 g 1-/2-(4-benzyloksyfenylamino)-fenyl/etanon.
b) 1-/ 2-( 4- hydroksyfenylamino) fenyl/ etanon
/XIV; R og R" = H, OH i 4-stilling/.
1- /2-(4-benzyloksyfenylamino(fenyl7etanon (9 g) i 900 ml etanol og 90 ml eddiksyre ble hydrogenert i nærvær av 1
g 10% palladium på karbon-katalysator. Man fikk fremstilt 3,6 g 1-/2-(4-hydroksyfenylamino)-fenyl/etanon, som et orange faststoff, smp. 168-169°C. c) 2-( 4- hydroksyfenylamino)- a- metylbenzenmetanol /I; R, R' og R" = H, Y = CH(CH3), OH i 4-stilling/.
630 mg natriumborhydrid ble tilsatt en oppløsning av 4,6
g 1-/2-(4-hydroksyfenylamino)fenyl/-etanon i 80 ml etanol avkjølt til 10°C, og blandingen ble rørt i 3 kvarter.Ytterligere 630 mg natriumborhydrid ble så tilsatt, og reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 90 minutter. Den ble så helt over i isvann, behandlet med en mettet natrium-kloridoppløsning og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet ble underkastet høytrykks væske-kromatografi idet man brukte 20% aceton-80% heksan som et elueringsmiddel. Senere fraksjoner bragte ut det for-ønskede produkt, 2-(4-hydroksyfenylamino)-a-metylbenzenmetanol i form av et brunt faststoff, smp. 30-32°C.
Eksempel 6.
a) 1-/ 2-( 4- benzyloksyfenylamino)- 5- metoksyfenyl7etanon /XIII; R = 5-CH30, OR° = 4-OCH2CgH5, R" = H/ ble fremstilt
ved å redusere 2-(4-benzyloksyfenylamino)-5-metoksybenzosyre (eksempel IA, del (a)) med metyllitium som angitt i eksempel 5, del (a), og man oppnådde produktet i form av et gul-orange pulver, smp. 80-8o,5°C etter omkrystallisering fra toluen.
b) 1-/ 2-( 4- hydroksyfenylamino)- 5- metoksyfenyl/ etanon /XIV; R = 5-CH30, R" = H, OH i 4-stilling/ ble fremstilt
ved å hydrogenere 1-/2-(4-benzyloksyfenylamion)-5-metoksyfenyl/-etanon ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 5, del (b), og man oppnådde produktet i form av et orange pulver, smp. 118-119°C, etter kromatografi på silisiumdiok-sydgel med kloroform som elueringsmiddel.
c) 2-(4-hyd roksyfenyl amino)— 5—metok sy — a —metylben zenmetanol /I; R = 5-CH30, R' og R" = H, Y = CH(CH3), OH i 4-stilling/
ble fremstilt ved å redusere 1-/2-(4-hydroksyfenylamino)-5-metoksyfenyl/etanon med natriumborhydrid som angitt i eksepel 5, del (c), og man oppnådde produktet i form av et hvitt til grått pulver, smp. 115-116°C.
Eksempel 7.
a) Metyl 2-/ metyl( 4- benzyloksyfenyl) amino/ benzoat.
30 g 2-(4-benzyloksyfenylamino)benzosyre (0,094 mol) ble
porsjonsvis tilsatt en rørt suspensjon av natriumhydrid (0,376 mol, fra 18,0 g av en 50% oljesuspensjon vasket med pentan) i 300 ml dimetylformamid avkjølt i et isbad. Isbadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen rørt i 35 minutter. Isbadet ble igjen plassert rundt reaksjonskolben,
og man tilsatte dråpevis 23,4 ml metyljodid i løpet av 12 minutter. Etter røring av blandingen i 1 time ved romtemperatur, ble den igjen avkjølt og ytterligere 12 ml metyljodid ble tilsatt. Blandingen ble rørt i ca. 16 timer og så helt over i isvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til en olje som utkrystalliserte seg til 35,8 g produkt. Dette besto av en blanding av metyl 2-(4-benzyloksyfenylamino ) benzoat og dets N-metyl-derivat, og det ble kromato-grafert på silisiumdioksyd og hovedfraksjonene omkrystallisert fra isopropylalkohol, hvorved man fikk fremstilt nevnte N-metyl derivat, 25,3 g, smp. 57-59°C.
b) 2-/ metyl( 4- benzyloksyfenyl) amino/ benzenmetanol /III; R og R" = H, R' = CH3, OCP^Cgf^ i 4-stilling/
ble fremstilt ved å redusere 2-/metyl(4-benzyloksyfenyl)-amino/-benzoat med litiumaluminiumhydrid som angitt i eksempel 1, del (b), og man oppnådde produktet i form av farge-løse prismer, smp. 89-90°C.
2-/metyl(4-benzyloksyfenyl)amino/benzenmetanol kan hydroge-neres ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel IA, del (c), hvorved man får fremstilt 2-/metyl(4-hydroksyfenyl)-amino/-benzenmetanol /I; R og R" = H, R' = CH3, Y = CH2,
OH i 4-stilling7.
Eksempel 8.
4-( 2- hydroksmetyl- 4- metoksyfenylimino)- 2, 5- cykloheksadien-1- on /II; R = 4-CH30, Y = CH2, R" =H/.
En suspensjon av 3,7 g 2-(4-hydroksyfenylamino)-5-metoksybenzenmetanol (eksempel lc) i 300 ml metylendiklorid ble tilsatt 32 g silisiumdioksydbehandlet natriummetaperjodat. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur,
så filtrert og vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningen ble konsentrert og residuet triturert med heksan, noe som ga 1,1 g 4-(2-hydroksymetyl-4-metoksyfenylimino)-2,5-cykloheksadien-l-on, smp. 87-89°C.
Eksempel 9.
a) 2-( 3- klor- 4- hydroksyfenylamino( benzosyre
/XI; R = H, R" = 3-C1, OH i 4-stilling/ ble.fremstilt ved
å reagere 2-(3-klor-4-metoksyfenylamino)benzosyre (fremstilt fra 3-kloranisidin og 2-klorbenzosyre) med bortribromid ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 3, del (b), og man oppnådde produktet som et blekt gult pulver, smp. 180-183°C (dekomponering).
b) 2-( 3- klor- 4- hydroksyfenylamino) benzenmetanol /I; R og R' = H, R" = 3-C1, Y = CH2, OH i 4-stilling/
ble fremstilt ved å redusere 2-(3-klor-4-hydroksyfenylamino)-benzosyre med litiumaluminiumhydrid som angitt i eksempel 1, dl (b), og man oppnådde produktet som et fast stoff,
smp. 107-108°C etter omkrystallisering fra vandig etanol.
Eksempel 10.
a) Etyl 2-( 2- hydroksyfenylamino) benzoat, smp. 105-106°C,
ble fremstilt ved en bortribromid demetylering av etyl
2-(2-metoksyfenylamino)benzoat. Sistnevnte forbindelse ble fremstilt ved å forestre 2-(2-metoksyfenylamino)benzosyre som så igjen ble fremstilt ved å reagere 2-klorbenzosyre med 2-metoksyanilin. b) Man kan fremstille 2-( 2- hydroksyfenylamino) benzenmetanol /I; R, R' og R" = H, Y = CH2, OH i 2-stilling/ ved en litiumaluminiumhydrid-reduksjon av etyl 2-(2-hydroksyfenylamino)-benzoat ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1, del (b) .
Eksempel 11.
a) 2-( 4- hydroksy- 2- metylfenylamino) benzosyre /XI; R = H, R" = 2-CH3, OH i 4-stilling/, smp. 209-211°C
(dekomponering) ble fremstilt ved en bor tribromid demetylering av 2-(4-metoksy-2-metylfenylaminobenzosyre, som igjen ble fremstilt ved å reagere 2-klorbenzosyre med 2-metyl-4-metoksyanilin. b) Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1, del (b), kan man fremstille 2-( 4- hydroksy- 2- metylfenylamino)- benzenmetanol /I; R og.R' = H, R" = 2-CH3, Y = CH2, OH i 4-stilling/ ved hjelp av en litium aluminium hydrid reduksjon av 2-(4-hydroksy-2-metylfenylamino)benzosyre.
Forbindelser med formlene I og II har vist seg å hemme lipoksygenase-aktivitet i biologiske systemer, noe som indikerer at de kan brukes som anti-astmatiske midler.
Langsomt reagerende anafylaksestoff (SRS-A) er et beskriv-ende begrep for en gruppe lipoksygenase-metabolitiske produkter av arachidoninsyre, og som ofte er betegnet som leukotriener. Disse stoffene virker som sterkt sammentrek-kende midler på blodårer samt lungenes glatte muskler.
Forholdet mellom SRS-A og astma ble først beskrevet av Brockelhurst (Rev. in Adv. Drug Res. 19, 109 (1970)) som identifiserte forbindelsene som tilstedeværende etter en spesifik antigenreaksjon i levende vev oppnådd fra astmatiske pasienter. Herxheimer og Stressmann (J. Physiol. 165, 78P (1953)) var de første som viste at aerosolisert marsvin SRS-A, utløste bronkospasmer hos mennesker. Denne observasjon har i den senere tid blitt bekreftet ved å bruke rensede leukotriener.
Senere undersøkelser har vist at lipoksygenasehemmende forbindelser kan virke terapeutisk ved at de hindrer andre sykdomstilstander enn ren astma, f.eks. bronkitt, akutt inflammasjon, artritis, psoriasis, cardiovaskulær insuffi-
siens og myocardialt infarkt.
En primær undersøkende prøve som ofte brukes, er å bestemme en eventuell hemming av lipoksygenase og cyklooksygenase fremstilt fra rotte-basophiliske leukemi-celler (RBL-1). Denne prøven ble utført på følgende måte: Enkeltcelle-suspensjoner av RBL-1 celler ble homogenisert for derved å oppnå en mikrosomal fraksjon inneholdende lipoksygenase og cyklooksygenase. Prøveforbindelsene ble tilsatt det enzymholdige homogenat i en 5 minutters for-
14 mkuberingsperiode ved 37°C før man tilsatte C-arachi-doninsyresubstratet. Etter inkubering ved 37°C i 15 minutter, ble reaksjonen stoppet ved å tilsette 2 molar maursyre, hvoretter enzymsubstratproduktene ble ekstrahert over i kloroform. En porsjon av ekstraktet ble fordampet til tørrhet, rekonstituert eter til 1/10 av det opprinnelige volum, avsatt på tynnsjiktskromatografiplater og kromatogra-fert. Toppområdene med radioaktivitet som representerer produktene, ble funnet ved å scanne platene. Den mengde produkter som er dannet ble bedømt ved å måle høyden på
de radioaktive topper slik disse ble observert på de kromato-grafiske diagrammene. Alternativt kan områder med radio-
14 aktivitet skrapes av platen, hvoretter innholdet av C
kan kvantetiseres ved hjelp av scintillasjonstelling. Prosens hemming ved dannelsen av cyklooksygenaseproduktet PGD2, betegnet som Cl og lipoksygenaseproduktene, LI betegnet 5,12-di-HETE og L2 for 5-HETE er vist. Forbindelser med mer enn 50% hemming av LI og L2 ved en undersøkende konsentrasjon på 1 uM, ble ansett å være aktive.
Forbindelsene ble prøvet in vivo ved effekten på SRS-A komponenten i immunologisk indusert bronkosammentrekning hos marsvin. Denne prøven ble utført på følgende måte: To uker etter en immunisering med egge-albumin, ble mar-svinene preparert for en bestemmelse av bronkosammentrekning. 1 time før antigene reaksjonen, ble hvert dyr dosert oralt med indometacin og klorfeniramin. Dyrene ble bedøvet med natriumpentobarbital, en kanyle ble innsatt i luftrøret og dyrene ble respirert kunstig. Arachidominsyre ble til-ført intravenøst før antigen-reaksjonen. Den resulterende sammentrekning av bronkiene ble avlest ved hjelp av en standard lungeoverstrømmetode, og man avleste en toppøkning i det indre luftrørstrykket (mm Hg) i løpet av en 10 minutters observasjonsperiode. Forbindelsene ble bedømt for sin evne til å hindre en økning i luftrørstrykket i en eksperimentell gruppe av dyr hvor man sammenlignet de dyr som hadde fått en aktiv forbindelse (indometacin + klorfeniramin + arachidoninsyre) i forhold til en kontrollgruppe. Resultatene ble uttrykt som % hemming eller som en ED^q verdi (effektiv dose i 50% av dyrene).
Den følgende tabell angir de resultater man oppnådde ved prøving av forbindelser med formlene I og II. a) % hemming av cyklooksygenase (Cl) og lipoksygenase (Li og L2) dannelse ved en dose på 1 uM.
b) Hemmende konsentrasjon (|aM) i 50% av prøvene.
Man prøvet også benzyletrene med formel III, for lipoksygenase-hemmende aktivitet in vitro, og man fant at de hadde lav aktivitetsgrad, vesentlig mindre enn den man fant for de tilsvarende fenoliske forbindelser med formel I.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan opparbeides for bruk ved hjelp av vanlige farmasøytiske fremgangsmåter, dvs. at de kan oppløses eller suspenderes i farmasøytisk akseptable fortynningsmidler, f.eks. vann, vandig alkohol, glykol, en olje-oppløsning eller en olje-vann emulsjon,
for parenteral eller oral tilførsel. Forbindelsene kan
også brukes i enhetsdoseform som kapsler eller tabletter for oral tilførsel, enten alene eller i kombinasjon med vanlig kjente fortynningsmidler, f.eks. kalsiumkarbonat, stivelse, laktose, talkum, magnesiumstearat, gummi acacia og lignende.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor
R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen;
R' er hydrogen eller lavere alkyl;
R" er hydrogen, lavere alkyl eller halogen; og Y er Cn H2n hvor n er 1 eller 2, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel I ved at man:a) katalytisk hydrogenerer en forbindelse med formelen
b) reduserer en forbindelse med formelen hvor R'" er hydrogen eller lavere alkyl, med et metallhydrid; eller
c) behandle en forbindelse med formelen
hvor R° er lavere alkyl og R er forskjellig fra lavere alkoksy, med en sterk protonsyre eller en Lewis syre, eller fremstiller en forbindelse med formel II ved at man reagerer en forbindelse med følgende formel:
med et oksydasjonsmiddel som er istand til å omdanne para-aminofenoler til de tilsvarende 4-imino-2,5-cykloheksadien-1-oner, og hvis det er ønskelig, reagerer en forbindelse med formel I hvor R <1> er hydrogen, med et alkylhalogenid for derved å fremstille en forbindelse hvor R <1> er lavere alkyl.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man bruker fremgangsmåte (a) og omdanner 2-/T4-benzyloksyfenyl)amino/-5-metoksybenzenmetanol til 2-/l4-hydroksyfenyl)amino/-5-metoksybenzenmetanol.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med formel II og hvor utgangsmaterialet er l-/T4-hydroksy- feny1)amino/-5-metoksybenzenmetanol og ved at produktet er 4/72-hydroksymetyl-4-metoksyfenyl)iming/-2,5-cykloheksa-dien-l-on.
4. Kjemisk mellomprodukt, karakterisert ved å være en forbindelse med formelen
hvor
R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen; R <1> er hydrogen eller lavere alkyl; og
R" er hydrogen , lavere alkyl eller halogen.
5. Kjemisk mellomprodukt ifølge krav 4, karakterisert ved å ha formelen 2-(4-benzyloksyfenylamino)-5-metoksybenzenmetanol.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som angitt i krav 4, karakterisert ved at man reduserer en forbindelse med formelen
med et metallhydrid, og hvor R° er -CH0 C,H,, for derved
Zoo å få fremstilt en forbindelse med formel III, hvor R <1> er hydrogen, og hvis det er ønskelig, reagerer deretter en forbindelse med formel III, hvor R' er hydrogen med et alkylhalogenid, for derved å få fremstilt en forbindelse med formel III hvor R" er lavere alkyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/485,936 US4496590A (en) | 1983-04-18 | 1983-04-18 | Benzyl alcohol derivatives, their preparation and use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO841426L true NO841426L (no) | 1984-10-19 |
Family
ID=23929994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO841426A NO841426L (no) | 1983-04-18 | 1984-04-10 | Fenylaminobenzenalkanoler og fremgangsmaate for deres fremstilling |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4496590A (no) |
| EP (1) | EP0122518A1 (no) |
| JP (1) | JPS6034934A (no) |
| KR (1) | KR840009062A (no) |
| AU (1) | AU2636384A (no) |
| DK (1) | DK191984A (no) |
| ES (1) | ES8602600A1 (no) |
| FI (1) | FI841433L (no) |
| GR (1) | GR79845B (no) |
| IL (1) | IL71419A0 (no) |
| NO (1) | NO841426L (no) |
| PT (1) | PT78381B (no) |
| ZA (1) | ZA842202B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4716178A (en) * | 1985-07-22 | 1987-12-29 | Riker Laboratories, Inc. | Substituted di-t-butylphenols |
| US5237070A (en) * | 1985-07-22 | 1993-08-17 | Riker Laboratories, Inc. | Substituted DI-t-butylphenols |
| ZA865090B (en) * | 1985-07-22 | 1988-02-24 | Riker Laboratories Inc | Substituted di-t-butylphenols |
| CA1285951C (en) * | 1985-10-28 | 1991-07-09 | Raj N. Misra | Naphthalenyl- and quinolinyl-amino substituted phenols |
| US4843082A (en) * | 1986-05-05 | 1989-06-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinol derivatives and anti-allergic use thereof |
| US4975461A (en) * | 1986-06-19 | 1990-12-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | P-aminophenols, derivatives thereof and method of use |
| JPH0610174B2 (ja) * | 1986-09-29 | 1994-02-09 | 株式会社大塚製薬工場 | アミノフエノ−ル誘導体 |
| US4757078A (en) * | 1986-11-28 | 1988-07-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Cyclic aryl hydroxamic acids, derivatives thereof and method of use as anti-allergy agents |
| JPS63185924A (ja) * | 1987-01-28 | 1988-08-01 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | リポキシゲナ−ゼ阻害剤 |
| JPS63185923A (ja) * | 1987-01-28 | 1988-08-01 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 抗炎症剤 |
| US7399572B2 (en) * | 2005-06-03 | 2008-07-15 | Fujifilm Electronic Materials U.S.A., Inc. | Pretreatment compositions |
| EP3354645A1 (en) * | 2017-01-26 | 2018-08-01 | Patheon Austria GmbH & Co KG | Process for preparing urolithins |
| CN112074510A (zh) | 2018-02-27 | 2020-12-11 | 阿马曾提斯公司 | 尿石素a的工业规模合成 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3895063A (en) * | 1965-04-08 | 1975-07-15 | Ciba Geigy Corp | Substituted Anilino Benzyl Alcohols |
| US3513199A (en) * | 1967-05-05 | 1970-05-19 | Smithkline Corp | Substituted anilino benzyl alcohols |
| CH506480A (de) * | 1969-02-20 | 1971-04-30 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten o-Anilino-phenäthylalkoholen |
| CH527794A (de) * | 1970-01-29 | 1972-09-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten o-Anilino-phenäthylalkoholen |
| US3792090A (en) * | 1970-08-06 | 1974-02-12 | Oreal | P-hydroxy-diphenylamine compounds |
| US3884625A (en) * | 1970-12-21 | 1975-05-20 | Oreal | Indophenols dyes for coloring keratin fibers |
-
1983
- 1983-04-18 US US06/485,936 patent/US4496590A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-03-26 ZA ZA842202A patent/ZA842202B/xx unknown
- 1984-03-27 EP EP84103379A patent/EP0122518A1/en not_active Withdrawn
- 1984-03-30 IL IL71419A patent/IL71419A0/xx unknown
- 1984-04-03 AU AU26363/84A patent/AU2636384A/en not_active Abandoned
- 1984-04-04 GR GR74311A patent/GR79845B/el unknown
- 1984-04-06 PT PT78381A patent/PT78381B/pt unknown
- 1984-04-10 NO NO841426A patent/NO841426L/no unknown
- 1984-04-11 FI FI841433A patent/FI841433L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-04-12 ES ES531550A patent/ES8602600A1/es not_active Expired
- 1984-04-13 KR KR1019840001955A patent/KR840009062A/ko not_active Withdrawn
- 1984-04-13 DK DK191984A patent/DK191984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-04-13 JP JP59075684A patent/JPS6034934A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK191984D0 (da) | 1984-04-13 |
| JPS6034934A (ja) | 1985-02-22 |
| PT78381A (en) | 1984-05-01 |
| ES531550A0 (es) | 1985-12-01 |
| KR840009062A (ko) | 1984-12-24 |
| GR79845B (no) | 1984-10-31 |
| ES8602600A1 (es) | 1985-12-01 |
| FI841433A7 (fi) | 1984-10-19 |
| IL71419A0 (en) | 1984-06-29 |
| DK191984A (da) | 1984-10-19 |
| ZA842202B (en) | 1984-10-31 |
| FI841433L (fi) | 1984-10-19 |
| AU2636384A (en) | 1984-10-25 |
| PT78381B (en) | 1986-05-28 |
| EP0122518A1 (en) | 1984-10-24 |
| FI841433A0 (fi) | 1984-04-11 |
| US4496590A (en) | 1985-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4499299A (en) | Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives | |
| US3940422A (en) | Aromatic carboxylic amide derivatives | |
| US4474788A (en) | Anti-SRSA quinoline carboxylic acid derivatives | |
| EP0017332B1 (en) | Pharmaceutical heterocyclic compounds, processes for their preparation and compositions containing them | |
| US5589514A (en) | Arylcycloalkyl derivatives, their production and their use | |
| US4510139A (en) | Substituted aminobenzamides and their use as agents which inhibit lipoxygenase activity | |
| US3943169A (en) | 3-(Trisubstituted benzoyl)-propionic acid | |
| US4496590A (en) | Benzyl alcohol derivatives, their preparation and use | |
| US4507498A (en) | Phenoxycarboxylic acids | |
| WO1994026692A1 (en) | Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants | |
| US4992430A (en) | Anti-bacterial compositions comprising a substituted bis-(4-aminophenyl)-sulfone and a dihydro-folic acid reductase | |
| US4515980A (en) | Substituted aminobenzoates, their preparation and use | |
| CA1053257A (en) | Anti-inflammatory and analgesic stilbene derivatives | |
| US4822811A (en) | Carbazole lipoxygenase inhibiting compounds, compositions and use | |
| US3362988A (en) | Alkanoylnaphthyloxy-carboxylic acids | |
| US4017517A (en) | 2-(Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and a method for the production thereof | |
| PL124296B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of aurone | |
| US4362891A (en) | Alkanoic acid derivatives | |
| US4116972A (en) | Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation | |
| US4975461A (en) | P-aminophenols, derivatives thereof and method of use | |
| US4629735A (en) | Compositions containing substituted aminobenzoates and use thereof as inhibitors of lipoxygenase | |
| US4537906A (en) | Substituted phenylalkenoic acids and esters | |
| EP1086079B1 (en) | Derivatives of hydroxyphenylsulfanylbenzoic and hydroxyphenylsulfanylarylacetic acids | |
| CA1247628A (en) | Resorcinol ethers | |
| US5023364A (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives and process for their preparation |