DK146221B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af forgrenede alifatiske eller cykloalifatiske estere af 17-hydroxysteroider - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af forgrenede alifatiske eller cykloalifatiske estere af 17-hydroxysteroider Download PDFInfo
- Publication number
- DK146221B DK146221B DK522277AA DK522277A DK146221B DK 146221 B DK146221 B DK 146221B DK 522277A A DK522277A A DK 522277AA DK 522277 A DK522277 A DK 522277A DK 146221 B DK146221 B DK 146221B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- esters
- acid
- diol
- active
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims 1
- -1 steroid esters Chemical class 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 241000220438 Arachis Species 0.000 description 7
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- UXYRZJKIQKRJCF-SIKGKGKSSA-N (5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-hydroxy-1,10,13-trimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)CC(=O)C[C@@H]3CC[C@H]2[C@@H]2CC[C@H](O)[C@]21C UXYRZJKIQKRJCF-SIKGKGKSSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- VBSHAXJPLHCYTH-UHFFFAOYSA-N cyclooctyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCCCCCC1 VBSHAXJPLHCYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005640 Methyl decanoate Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- YRHYCMZPEVDGFQ-UHFFFAOYSA-N methyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC YRHYCMZPEVDGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLYBTZIQSIBWLI-UHFFFAOYSA-N octyl acetate Chemical compound CCCCCCCCOC(C)=O YLYBTZIQSIBWLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVUXYQHEESDGIJ-UHFFFAOYSA-N 10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,16-diol Chemical compound C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CC(O)CC1(C)CC2 KVUXYQHEESDGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- BRSKFPNFNDPVRL-UHFFFAOYSA-N 2-cyclononylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCCCCC1 BRSKFPNFNDPVRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFVSLWJGURQFMC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclooctylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCCCC1 SFVSLWJGURQFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWXRWNDOEKHFTL-UHFFFAOYSA-N 2-propylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)CCC HWXRWNDOEKHFTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- URAXDCBRCGSGAT-UHFFFAOYSA-N cyclooctanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCCCC1 URAXDCBRCGSGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002167 estrones Chemical class 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N oleic acid oleyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0025—Esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(19) DANMARK
§(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT id 146221 B
DIREKTORATET FOR PATENT. OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 5222/77 (51) Int.CI.3: C 07 J 1/00 (22) Indleveringsdag: 24 nov 1977 (41) Aim. tilgængelig: 27 maj 1978 (44) Fremlagt: 01 aug 1983 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 26 nov 1976 NL 7613248 (71) Ansøger: *AKZO N.V.; Arnhem, NL.
(72) Opfinder: Lambert Joseph Wilhelm Marie *Tax; NL.
(74) Fuldmægtig: Firmaet Chas. Hude (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af forgrenede alifatiske eller cykloalifatiske estere af 17-hydroxysteroider
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte forgrenede alifatiske eller cykloalifatiske estere af 17-hydroxysteroider, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
q Der kendes allerede mange steroidestere, der har fundet anvendelse i medicinen. Esterderivatet vælges i regelen for dets virkning til at N intensivere eller forlænge aktiviteten af det anvendte steroid. En de- D potvirkning opnås ved parenteral (subkutan eller intramuskulær) admini- F- stration af steroidestere i opløsning. I dette tilfælde sker der en lang- έ 3 2 U6221 son absorbtion af esteren fra depotet ind i plasmaen. I plasmaen eller andetsteds i legemet hydrolyseres esteren og den frigjorte steroid alkohol kan så eventuelt efter at være metaboliseret udøve sin virkning på det organ, som er målet.
Valget af esteren påvirker både absorbtionshastigheden fra depotet og hydrolysehastigheden i legemet. Valget af esteren kan også have indflydelse på administrationsformen. F.eks. er det kendt fra belgisk patent nr. 826.086, at testosteronestere afledt af alifatisk carboxylsyrer med 9 til 16 carbonatomer er meget mere aktive end testosteronestere, der har mindre end 9 eller mere end 16 carbonatomer i carboxylsyre-resten, når de administreres oralt i nærværelse af et lipoidt stof, f.eks. en vegetabilsk eller en dyrisk olie.
Estere af steroider er kendt. F. eks. beskriver amerikansk patent nr. 2.1Q9.400 estere af testosteron, såsom testosteronpropionat og testos= teron-n-butyrat. Både amerikansk patent nr. 2.998.423 og nr. 3.016.388 beskriver forskellige estere af 19-nor-testosteron.
I britisk patent nr. 988.529 er beskrevet estere af A^-testosteron.
I tysk "offenlegungsschrift" nr. 2.439.083 er beskrevet estere af la-methyl-dihydrotestosteron, og i tysk "auslegeschrift" nr. 1.122.947 er beskrevet estere af l-methyl-A^-SccH-androsten-^fi-ol· (se også amerikansk patent nr. 3.134.792) . Der er nu fundet en hidtil ukendt gruppe steroid= estere på basis af substituerede steroidalkoholer af androstan- og østranrækken og som har interessante biologiske egenskaber. Opfindelsen angår derfor fremstilling af hidtil ukendte estere med formlen R4 3 <» R\(S^
A
hvor ringen A har en af følgende strukturer: H A H r) Λ
H
3 146221 hvor den punkterede linie betegner en eventuel yderligere binding, R = H eller CH3, R1 = H eller CH3, R2 = H eller CH- 3 J 3 R = H, CH3, OCH3 eller β-ΟΗ, foudsat at når R er β-ΟΗ, indeholder steroidet også 9a-F, og yderligere forudsat at mindst en og højst to af R1, R2 og R3 betegner H, undtagen i tilfældet med en Δ^'4- 12 3 umætning, i hvilket tilfælde R , R og R alle er H, 0 R4 = -OCR5, og R6 R5 = -(CH0) -C-R3, hvor n = o,l eller 2, λ Π 17
R
R6 = C.,-C4 alkyl, R7 = H, CH3 eller C2H5, * 8 6 R° = alkyl med 4-14 carbonatomer eller cyklohexylmethyl, eller R og 0 R sammen med det carbonatom, hvortil de er bundne, danner en cyklo= octyl- eller cyklononylgruppe, forudsat at det totale antal carbonatomer i carboxylsyreresten er 8-20.
Blandt de foretrukne udførelsesformer ifølge opfindelsen er en frem- 12 3 gangsmåde til fremstilling af de steroidestere, hvor to af grupperne R , R og R re- 1 2 præsenterer hydrogenatomer, R er i α-konfiguration, hvor R er H, 3 6 når R ikke er H eller omvendt, hvor n er 0 eller 1, hvor R er methyl 7 8 og ethyl som mest foretrukne, R' er HL, og R indeholder fra 4 til 14 0 carbonatomer og fortringsvis 6 til 12 carbonatomer. R kan også være cyklohexylmethyl.
Carboxylsyreresten R4 er fortrinsvis i β-konfiguration.
De hidtil ukendte estere fremstilles på måder, som er i og for sig kendt, ved at lade hydroxysteroidet reagere med den ønskede organiske carboxylsyre eller med et funktionelt derivat deraf, såsom syre= chloridet eller syreanhydridet i et opløsningsmiddel, og i nærværelse af et vandbindende middel, f. eks. dicyklohexylcarbodiimid eller en base, f. eks. pyridin eller dimethylanilin.
Reaktionen er en sædvanlig reaktion, der indebærer simpel esterdannelse 146221 4 og er velkendt og let at udføre. Standardteknikken er vist i følgende eksempler. I almindelighed udføres reaktionen ved en temperatur, der ligger fra ca. -10°C til ca. 50°C. Trykket er ikke en afgørende faktor ved reaktionsprocessen, og atmosfærisk tryk anvendes normalt, men også tryk højere eller lavere end atmosfæretryk kan anvendes.
Blandt de opløsningsmidler, der kan anvendes under reaktionen, er pyridin, acetone, tetrahydrofuran eller blandinger deraf.
Eksempler på steroider, der kan anvendes som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er: la-methyl-173-hydroxy-Δ^-androsten-3-on, la-methyl-17 β-hydroxy-5 a-androstan-3-on, l-methyl-173~hydroxy- Δ1 -5a-androsten-3-on, 1 4 17β-hydroxysΔ ' -andro s tadiegr3-on, - 7 α-me thy 1-l#firhydroxy-Å 4 - ø s tren- 3 -on, 4 la, 7 a - dimethyl -17 (3 -hydroxy-Δ -østren-3-on, 4 9 a-fluor-11β,17β-dihydroxy-Δ -androstan-3-on, 7a-methyl-173-hydroxy-A^ -østren-3-on, 4 7 β -methy1-17β-hydroxy-Δ -androstan-3-on, 4 Ια,7α-dimethyl-17β-hydroxy-Δ -androstan-3-on, 7a-methyl-A'''' 3' 3 ^1Ο^-03^ε^ίεη-3,17β^ΐο1, 7a-methyl~A^' 3/ 3 -østratrien-3,17a-diol, U^-methyl-A1' 3' 3 -østratrien-3,17β-diol, l^-meth-Oxy-A^' 3/ 3 -03^η^ίβη-3,17β^ΐο1, 7a-methyl-l^-methoxy-A·*·' 3' 3 -østratrien-3,17β-diol, lla-methoxy-Δ^' 3' 3 -03ΐΓηΐΓίβη-3,17β^ϊο1, 4 llβ-methyl-l7β-hydroxy-Δ -østren-3-on.
Eksempler på forgrenede (cyklo)alifatiske carboxylsyrer, der kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er: 2'-methyl-decansyre, 31-methyl-decansyre, 2',2'-dimethyl-decansyre, 21-ethyltetradecansyre, 21-propylpentansyre, 21-propylhexansyre, 146221 5 4',4'-diethylhexansyre, 2'-ethylheptansyre, 2',2'-dimethyIheptansyre, 21-methyloctansyre, 21-methylhexadecansyre, 2'-ethylhexansyre, 2'-butylhexansyre, 31-butyIheptansyre, 31,3'-dimethylnonansyre, 3 *,3'-diethylhexansyre, 2'-methyltridecansyre, 2'-methyl-2'-ethylhexansyre, cyklononyleddikesyre, cyklooctylcarboxylsyre, cyklooctyleddikesyre, 31-cyklohexylsmørsyre, og 2'-methyl-3'-cyklohexylpropionsyre.
Hvor det drejer sig om et østradiolderivat, resulterer den sædvanlige forestring i 3,173-diesteren, der så kan hydrolyseres delvist til dannelse af 17|3-esteren.
De hid-hil ukendte steroidestere fremstillet ifølge opfindelsen har vist sig farmakolo= gisk at være meget aktive forbindelser. Steroidesterne med en 3-oxo-5aH, 3-οχο-δ\ 3-οχο-Δ^-, 3-οχο-Δ^'^- eller 3-οχο-Δ^ ^-gruppe har interes sante androgene og/eller anaboliske egenskaber, medens steroidesterne med en aromatisk ring A har særlig interesse på grund af deres østrogene og antiøstrogene egenskaber.
F. eks. er la-methyl-dihydrotestosteroncyklooctylacetat ved MLA-prøven oralt otte gange mere aktiv end Ια-methyl-dihydrotestosteron, 9a-fluor- 4 llβ,17β-dihydroxy-Δ -androsten-3-on-173-cyklooctylacetat har ved MLA-prøven en tærskeldosis på 2 x 0,5 mg, hvilket er interessant sammenlignet med den kendte 9a-fluor-113-hydroxy-17a-methyltestosteron, som har den ulempe, at indeholde en 17a-methylgruppe (virkning på leveren), 7a-methyl-173-hydroxy-å^ -østren-3-on-173~cyklooctylacetat har et gunstigt anabolisk/androgent forhold, og har endvidere østrogene egenskaber. Typiske østrogene forbindelser er f. eks. 7a-methyløstradiol-21-propyl= pentanoat (aktiv ved Allen-Doisy-prøven ved 0,004 mg), 113-methoxy-østra= · diol-173-cyklooctylacetat (aktiv ved Allen-Doisy-prøven ved 0,016 mg).
U6221 6 lla-methoxyøstradiol-173-estere fremstillet ifølge opfindelsen har interesse på grund af deres antiøstrogene egenskaber.
Esterne fremstillet ifølge opfindelsen kan administreres parenteralt eller enteralt i almindelighed efter blandingen med hjælpestoffer og eventuelt med andre aktive bestanddele i form af opløsninger, suspensioner, emulsioner eller faste farmaceutiske præparater, såson tabletter, piller eller dra= geer.
De hidtil ukendte steroidestere har vist sig at være meget aktive ved oral administration i nærværelse af et farmaceutisk anvendeligt lipoidt stof. Det viser sig så overraskende, at de hidtil ukendte steroidestere af α-, β- eller γ-forgrenede carboxylsyrer, som ovenfor anført, er meget mere aktive end de tilsvarende kendte steroidestere af ligekædede carboxyl= syrer eller af carboxylsyrer, der har mindre end 8 carbonatomer. Det viser sig derfor at være af største betydning for den overraskende orale aktivitet af steroidesterne efter administration i eller med et lipoidt stof, at estergruppen har en sidekæde eller en forgrening i α-, β- eller γ-etilling, fortrinsvis i a- eller β-stilling.
Som det farmaceutisk anvendelige lipoide stof kan anvendes vegetabilske og dyriske olier og fedtstoffer, som består af mono-, di- og triglyceri= der af forskellige fedtsyrer eller indeholder disse som hovedbestanddel, fedtsyreestere af alkoholer, højere alifatiske alkoholer, mættede og u-mættede fedtsyrer, glycerinethere, voksarter og blandinger af to eller flere af de ovennævnte stoffer. Eksempler er: arachisolie, sesamolie, olivenolie, ethyloleat, oleyloleat, glycerin-tri-oleat, glycerylmonooleat, cetylalkohol, stearylalkohol, caprinsyre, undecansyre, oliesyre og poly= ethylenderivater af glycerin.
Den aktive bestanddel, dvs. steroidesterenffindes i de sædvanlige doseringsformer i en mængde, som fortrinsvis er mindre end mængden af det tilstedeværende lipoide stof. En daglig dosis af steroidesteren fra ca. 0,01 mg til ca. 200 mg er acceptabel til behandling af uregelmæssigheder og sygdomme, der kræver behandling med et steroid af androstan- eller østranrækken, idet den daglige dosis af en androgen og/eller anabolisk steroidester i regelen er i det højere område af dette interval, dvs. fra ca. 0,5 mg til ca. 200 mg, fortrinsvis fra ca. 1 mg til ca. 50 mg, og den daglige dosis af en østrogensteroidester er i regelen i det nedre 7 14622 1 område af det nævnte interval, dvs. fra ca. 0,01 mg til ca 2 mg, fortrinsvis fra ca· 0,15 mg til ca. 1 mg.
Esteren opløses fortrinsvis i det lipoide stof og forarbejdes som en opløsning, eventuelt en fast opløsning, til dannelse af et farmaceutisk præparat til oral administration, f. eks. en tablet, en sugetablet eller en blød eller hård gelatinekapsel.
Opfindelsen illustreres af følgende eksempler, hvori de hidtil ukendte steroidestere fremstilles.
Eksempel I.
En opløsning af 2,1 g l-methyl-178-hydroxy-A1-5a-androsten-3-on og 3,5 g 2'-methyldecanoylchlorid i en blanding af 10 ml pyridin og 15 ml acetone blev omrørt i 24 timer ved 0°C, hvorefter der blev tilsat 5 ml pyridin og 10 ml vand. Blandingen blev omrørt i yderligere 2 timer ved 0°C og 2 timer ved 45°C, hvorefter den blev hældt ud i 200 ml isvand. Ekstraktion med diethylether, neutralisation af ekstrakten, fjernelse af diethylethe= ren ved afdampning og kromatografi af remanensen på silicagel med toluol/ ethylacetat (8:2) gav 3,0 g l-methyl-173-hydroxy-A^-5a-androsten-3-on-
2ø Q
17f3-2'-methyldecanoat som en olie med [a]D = +37 (i CI^C^) .
Ved at gå ud fra de ønskede steroider og syrechlorider blev følgende estere fremstillet på lignende måde: l-methyl-17p-hydroxy-A -5a-androsten· 3-on-17&-cyklooctylacetat, smeltepunkt 92-93°C, [al^ = +42° (i CHCl^), la-methyl-17|3-hydroxy-5a-androstan-3-on-17(3-cyklooctylacetat, smeltepunkt 147-149°, [ot]^® = +20,7° (i CH9C19) , 17|3-hydroxy-A^'4-andro= stradien-3-on-17(3-cyklooctylacetat, smeltepunkt 109-110°C, [a]J: = +45,6° 4 υ (i CH9C19), 9a-fluor-lip,17p-dihydroxy-A -androsten-3-on-173-3'-methyl= d· Δ ΛΛ .
decanoat som en olie med [α]β = +78° (i CHjC^) , 9a-fluor-lip-173- 4 o dihydroxy-Δ -androsten-3-on-173~cyklooctylacetat, smeltepunkt 148-149 C, [a]^° = +88° (i CH9C19), 113-methyl-173-hydroxy-A4-østren-3-on-178-cyklo= octylacetat, olie med [a]^ = +61° (i CHCl^), og 7a-methyl-173-hydroxy- δ5(10)_østren-3-0n-17|3-cykl00Ctylacetat som en olie [a]p® = +91,6° (i ch2ci2).
146221 8
Eksempel II.
En opløsning af 4 ml 2'-methyl-31-cyklohexylpropionylchlorid i 12 ml 135(10) acetone blev sat dråbevis til en opløsning af 2 g HØ-methoxy-Δ ' ' ' ' -østratrien-3,170-diol i en blanding af 8 ml pyridin og 8 ml acetone afkølet til -10°C. Blandingen blev omrørt i 24 timer ved 0°C og 6 timer ved stuetemperatur. Efter afkøling til -10°C blev der yderligere tilsat 1 ml af en opløsning af 2'-methyl-3'-cyklohexylpropionylchlorid i 5 ml acetone, og blandingen blev omrørt i yderligere 16 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev hældt ud i 8 g isvand -og omrørt en tid for at dekomponere overskud af syrechlorid. Blandingen blev ekstraheret med methylen= chlorid, og ekstrakten, som indeholdt llØ-methoxy-Δ^' 3' 3 -østratrien- 3.170- diol-3,170-diesteren blev inddampet til tørhed. Remanensen blev opløst i en blanding af methanol (20 ml) og tetrahydrofuran (20 ml), og den fremkomne opløsning blev afkølet, hvorefter der blev tilsat en opløsning af 350 mg kaliumhydroxid i en blanding af 4,8 ml methanol og 2 ml tetra= hydrofuran. Reaktionsblandingen blev omrørt i 4 timer, hvorefter den blev hældt i isvand.
Ekstraktion med methylenchlorid, kromatografi på silicagel med toluol/ ethylacetat (95:5) og krystallisation af ether gav 1,5 g 110-methoxy-Δ1' 3' 5 -østratrien-3,170-diol-170-2’-methyl-3'-cyklohexylpropionat, smeltepunkt 227°C, [a]^° = +40°C (i CH2C12).
Ved at gå ud fra de Ønskede steroider og syrechlorider blev fremstillet 1 3 5(10) følgende estere på lignende måde: lla-methoxy-Δ ' ’ -østratrien- J O Λ 3.170- diol-170-4',4r-diethylhexanoat, smeltepunkt 126-127°C, [al^ = +56°, (i CH2C12>, 7a-methyl-Alf 3f 3-Østratrien-3,170-diol-170-cyklononyl= acetat, [a] J° = +38° (i CH~C1~), 7(1-1^1^1^1, 3' 3(10)-østratrien-3,170-diol-170-2'-propylpentanoat, smeltepunkt 131-132°C, [a]^ = +38,3 (i CH2C12), llØ-methoxy-Δ^' 3f 3-østratrien-3,170-diol-170-cyklooctyl= acetat, smeltepunkt 205°C, [a]^ = +45° (i CHCl^), llØ-methyl-Δ 3' 3^^-østratrien-3,170-diol-170-cyklooctylacetat, smeltepunkt 154-156°C, +127° (i CH0C10), 7a-methyl-110-methoxy-A1' 3' 5 -østratrien- e' 1 * 20 o 3,17a-diol-17a-cyklooctylacetat som en olie med [a]D = +17 (i CH2Cl2), l-methyl-Δ1, 3' 5^10^-østrateien-3,170-diol-170-2,-methyldecanoat som en olie med [a]^0 = +95,5° (i CH2Cl2).
1A6221 9
Forskellige endokrinologiske prøver er udført med de hidtil ukendte estere fremstillet ifølge opfindelsen i sammenligning med beslægtede kendte forbindelser. Resultaterne er anført nedenfor.
Hershberger-test på kastrerede rotter.
Forbindelse Daglig oral Vægt! (kontrol = 100) dosis "sv I vp I MA— A 2 x 250 pg 178 308 139 (i suspensionsvæske) 2 x 500 ug 252 346 168 ____________________2_x_l_mg_________321______531_________205__ B 2 x 500 ug 133 277 113 (i suspensionsvæske) 2 x 2 mg 152 311 125 C 2 x 63 ug 237 ' 292 224 (i arakisolie) 2 x 125 ug 361 379 235 2 x 250 ug 560 469 269 ............. _2_x_500 ug_______981____5_45______32J______ H arakisolie) ’ 2 x 63 ug 143 Γ 212 151 U araxisoiiej 2 x 125 ug 157 264 152 2 x 250 ug 184 311 179 2 x 500 ug 293 400 224 E 2 x 500 ug 350 220 184 (i arakisolie) 2 x 2 ug 510 450 231 F 2 x 500 ug 134 221 125 (i arakisolie) 2 x 2 mg 299 366 _233_________ ~ " Γ--1-1-:--1--- j G 2 x 500 ug 132 172 120 _(i_arakisolie)______2_x_2_mg_____ 168____ 272______ 155________ H 2 x 500 ug 124 134 124 (i arakisolie) 2 x 2 mg 197 258 180 I j 2 x 16 U9 159 209 118 (i arakisolie) ; 2 x 32 ug 269 254 144 2 x 63 ug______418____ 288_____ 204__________ j : 2 x 125 ug 248 146 107 (i arakisolie) · 2 x 250 ug 288 157 124 2 x 500 ug_329 j 219 125_ 10 146221 A = la-methyl-dihydrotestosteron-17£-cyklooctylacetet, B = la-methyl-dihydrotestosteron, C = 113-methyl-19-nor-testosteron-170-cyklooctylacetat, D = 110-methyl-19-nor-testosteron, E = 110-methyl-19-nor-testosteron-170-dekanoat, P = l-methyl-A^-dihydrotestosteron-^Ø-cyklooc tylacetat, G = l-methyl-A^-dihydrotestosteron-17 β-ønantat, H = l-methyl-A^-dihydrotestosteron-170-acetat, I = 7a-methyl-170-hydroxy-A^ -østren-3-on-170-cyklooctylacetat, J = 7a-methyl-170-hydroxy-A^'^-østren-3-όη.
SV = Sædblærer VP = Ventral prostata MLA = Musculus levator ani.
Den nye cykloalifatiske ester A har ca. 8 gange større androgen aktivitet og mere end 8 gange større anabolsk aktivitet end den kendte udgangsforbindelse B.
Den nye cykloalifatiske ester C har 4-8 gange større androgen aktivitet og ca. 8 gange større anabolsk aktivitet end den kendte udgangsforbindelse D, medens aktiviteten af den ligekædede dekanoatester E ikke adskiller sig væsentligt fra udgangsforbindelsen D.
Den nye cykloalifatiske ester F har en større androgen anabolsk aktivitet end de kendte ligekædede estere G og H. (De fundne aktivitetsdata tillader ikke beregning af et forhold).
Den nye cykloalifatiske. ester I har mindst 8 gange større androgen og anabolsk aktivitet end udgangsforbindelsen J.
146221
Allen-Doisy-test på ovariektomiserede rotter.
Forbindelse oral dosis i Resultat arakisolie K 7a-methyl-A^' 3' 8 -østratri- 2 yg q/q en-3,173-diol-17p-2'-propylpentanoat 4 μ g 5/-8 8 V9 8/8 L 7a-methyl-A‘*'/ 3/ 8 -østratri- 16 yg 0/8 en-3,17P-diol 32 yg 1/8 63 yg 6/8 M llp-methyl-A^' 8-østratri- 2 yg 0/8 en-3,^-diol-178-cyklooctylacetat 4 yg 7/8 ______________________________________8jjg_________________8/8________ N llfi-methyl-A·*"' 3' 8 -østratri- 16 yg 0/8 en-3,17fi-diol 32 yg 0/8 63 yg 2/8
Den nye forbindelse K er 8-16 gange mere østrogen end den kendte ud gangsforbindelse L, og den nye forbindelse M er 16 gange mere østrogen end den kendte udgangsforbindeIse N.
Ovulationshæmmende test på rotter.
Forbindelse oral dosis Resultat K 7a-methyl-A^' 8-østratri- 2x2 yg 2-3-1 en-3,17|3-diol-178-2,-propylpentanoat 2x4 yg 0-0-6 ____________________________2_x_8_]jg_____________0_-_0_-_6_ L 7α^θ^γ1-Δ1/ 3' 5(10 ^østratri- 2x8 yg 1-2-3 en-3,17- diol 2 x 16 yg 1-3-2 2 x 32 yg 1-1-4
Claims (2)
146221 12 Forbindelse oral dosis resultat M ll|3-methyl-A^r ^-østratri- 2x1 yg 1-2-3 en-3,173-diol-17P-cyklooctylacetat 2x2 yg 0-1-5 2x4 yg 0-0-6 N lip-methyl-A·*·' ^ -østratri- 2 x 16 yg 1-2-3 en-3,173-diol 2 x 32 yg 2-0-4 2 x 63 yg 0-0-6 ___ Den nye forbindelse K er 8 gange mere aktiv ved den ovulationshæmmende test end den kendte udgangsforbindelse L, og den nye forbindelse M er 16 gange mere aktiv ved den ovulationshæmmende test end den kendte udgangsforbindelse N. Ovenstående data viser, at de nye forgrenede alifatiske og cykloalifa-tiske estere er meget mere aktive end udgangssteroiderne og de lige-kædede estere deraf. Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af forgrenede alifatiske eller cykloalifatiske estere af 17-hydroxysteroider med den almene formel R4 _Γ OOC* hvor ringen A har en af følgende strukturer:
1 R1 R1 R I j^i fj ΓΊ X) Η
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7613248 | 1976-11-26 | ||
| NL7613248A NL7613248A (nl) | 1976-11-26 | 1976-11-26 | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroid- esters. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK522277A DK522277A (da) | 1978-05-27 |
| DK146221B true DK146221B (da) | 1983-08-01 |
| DK146221C DK146221C (da) | 1984-01-09 |
Family
ID=19827290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK522277A DK146221C (da) | 1976-11-26 | 1977-11-24 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af forgrenede alifatiske eller cykloalifatiske estere af 17-hydroxysteroider |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US4212864A (da) |
| JP (1) | JPS5384957A (da) |
| BE (1) | BE861224A (da) |
| CA (1) | CA1095895A (da) |
| CH (1) | CH637143A5 (da) |
| DE (1) | DE2752695A1 (da) |
| DK (1) | DK146221C (da) |
| ES (1) | ES464504A1 (da) |
| FR (1) | FR2373560A1 (da) |
| GB (1) | GB1593515A (da) |
| IE (1) | IE46092B1 (da) |
| NL (1) | NL7613248A (da) |
| SE (1) | SE7713341L (da) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7613248A (nl) * | 1976-11-26 | 1978-05-30 | Akzo Nv | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroid- esters. |
| US4705783A (en) * | 1985-06-25 | 1987-11-10 | Sri International | 9α, 11β-substituted and 11β-substituted estranes |
| US4851402A (en) * | 1987-02-27 | 1989-07-25 | International Minerals & Chemical Corp. | Estriol growth promotant |
| US5137882A (en) * | 1990-06-11 | 1992-08-11 | Holt Dennis A | Steroidal 3-acetic acid derivatives as 5-alpha-reductase inhibitors |
| US5238929A (en) * | 1991-10-22 | 1993-08-24 | Development Products, Inc. | Correction of tribology of arthritis-affected joints and medicine for its implementation |
| US6908910B2 (en) | 1993-08-06 | 2005-06-21 | The Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
| US5504074A (en) * | 1993-08-06 | 1996-04-02 | Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-angiogenic agents |
| US20040214807A1 (en) * | 1993-08-06 | 2004-10-28 | D'amato Robert J. | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
| US6346510B1 (en) | 1995-10-23 | 2002-02-12 | The Children's Medical Center Corporation | Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions |
| US20020002294A1 (en) * | 1997-09-24 | 2002-01-03 | D' Amato Robert J. | Estrogenic compounds as antiangiogenic agents |
| EP1124545B1 (en) | 1998-08-11 | 2004-12-15 | EntreMed, Inc. | Use of 2-methoxyestradiol as anti-fungal agents |
| US20030083231A1 (en) * | 1998-11-24 | 2003-05-01 | Ahlem Clarence N. | Blood cell deficiency treatment method |
| DE19906159A1 (de) * | 1999-02-09 | 2000-08-10 | Schering Ag | 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene |
| CN1250563C (zh) | 1999-05-04 | 2006-04-12 | 斯特拉坎有限公司 | 雄激素糖苷及其产生雄性征的活性 |
| US7087592B1 (en) * | 1999-08-23 | 2006-08-08 | Entre Med, Inc. | Compositions comprising purified 2-methoxyestradiol and methods of producing same |
| US20050192258A1 (en) * | 2000-08-18 | 2005-09-01 | Agoston Gregory E. | Antiangiogenic agents |
| US7135581B2 (en) | 2000-08-18 | 2006-11-14 | Entremed, Inc. | Antiangiogenic agents |
| US6995278B2 (en) * | 2000-08-18 | 2006-02-07 | Entre Med, Inc. | Antiangiogenic agents |
| WO2002022645A2 (en) * | 2000-09-14 | 2002-03-21 | Accelerated Pharmaceuticals, Inc. | Method of making 7alpha-methyl-11beta-methoxy estradiol and related compounds with estrogenic activity |
| WO2003063787A2 (en) * | 2002-01-30 | 2003-08-07 | Entremed, Inc. | Non-steroidal analogs of 2-methoxyestradiol |
| EP1633367A2 (en) * | 2003-05-28 | 2006-03-15 | EntreMed, Inc. | Antiangiogenic agents |
| CA2558014A1 (en) | 2004-03-12 | 2005-09-29 | Entremed, Inc. | Antiangiogenic agents |
| US20070004689A1 (en) * | 2004-03-12 | 2007-01-04 | Agoston Gregory E | Antiangiogenic agents |
| JP2008521822A (ja) * | 2004-11-29 | 2008-06-26 | エントレメッド インコーポレイテッド | 抗血管形成剤を投与する方法、およびそれを用いて疾病を治療する方法 |
| WO2007059111A2 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Entremed, Inc. | Anti-angiogenic activity of 2-methoxyestradiol in combination with anti-cancer agents |
| US20070176403A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-02 | Dennis Calderone | Air adjustable seat |
| CA2646065C (en) * | 2006-03-20 | 2014-01-14 | Entremed, Inc. | Disease modifying anti-arthritic activity of 2-methoxyestradiol |
| WO2008094665A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Entremed, Inc. | Method of treating amyloidosis mediated diseases |
| US20160060288A1 (en) * | 2013-04-18 | 2016-03-03 | Xi'anlibang Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | Ester derivatives of 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl)-estra-1,3,5(10)-triene-3,17beta-diol having anticancer activity and preparation method thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB826790A (en) * | 1957-05-07 | 1960-01-20 | British Drug Houses Ltd | Improvements in or relating to the preparation of cyclopentanophenanthrene compounds |
| DE1117113B (de) * | 1959-12-05 | 1961-11-16 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung ªú¼ ª-ungesaettigter Ketosteroide, die am ª-staendigen Kohlenstoffatom eine Methylgruppe tragen |
| US3018297A (en) * | 1960-02-29 | 1962-01-23 | Searle & Co | 1, 3- and 1, 4-bisoxygenated estra-1, 3, 5(10)-trienes and intermediates |
| CH399447A (de) * | 1961-04-14 | 1965-09-30 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung eines neuen Steroid-Hormon-Esters |
| US3226991A (en) * | 1962-12-17 | 1966-01-04 | United Carr Fastener Corp | Indexing device for a rotary snap switch |
| FR5519M (da) * | 1966-06-07 | 1967-11-06 | ||
| US4098802A (en) * | 1975-02-18 | 1978-07-04 | Akzona Incorporated | Oral pharmaceutical preparation having androgenic activity |
| NL189235C (nl) * | 1974-02-28 | 1993-02-16 | Akzo Nv | Werkwijze voor de bereiding van een oraal toe te dienen farmaceutisch preparaat met androgene werking. |
| US4147783A (en) * | 1974-02-28 | 1979-04-03 | Akzona Incorporated | Oral pharmaceutical preparation |
| NL7506407A (nl) * | 1975-05-30 | 1976-12-02 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van een oraal werkzaam far- maceutisch preparaat. |
| DE2558076C2 (de) * | 1975-12-19 | 1983-12-15 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Depot-Steroidester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| NL7613248A (nl) * | 1976-11-26 | 1978-05-30 | Akzo Nv | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroid- esters. |
-
1976
- 1976-11-26 NL NL7613248A patent/NL7613248A/xx not_active Application Discontinuation
-
1977
- 1977-11-17 GB GB47888/77A patent/GB1593515A/en not_active Expired
- 1977-11-17 IE IE2341/77A patent/IE46092B1/en unknown
- 1977-11-17 US US05/852,326 patent/US4212864A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-11-23 CH CH1436277A patent/CH637143A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-24 JP JP14106677A patent/JPS5384957A/ja active Pending
- 1977-11-24 DK DK522277A patent/DK146221C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-11-25 FR FR7735633A patent/FR2373560A1/fr active Granted
- 1977-11-25 BE BE182946A patent/BE861224A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-25 DE DE19772752695 patent/DE2752695A1/de not_active Withdrawn
- 1977-11-25 ES ES464504A patent/ES464504A1/es not_active Expired
- 1977-11-25 SE SE7713341A patent/SE7713341L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-11-28 CA CA291,885A patent/CA1095895A/en not_active Expired
-
1980
- 1980-02-12 US US06/120,598 patent/US4312864A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-12 US US06/120,608 patent/US4329296A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-12 US US06/120,607 patent/US4307086A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-12 US US06/120,609 patent/US4307087A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH637143A5 (de) | 1983-07-15 |
| GB1593515A (en) | 1981-07-15 |
| US4329296A (en) | 1982-05-11 |
| SE7713341L (sv) | 1978-05-27 |
| US4212864A (en) | 1980-07-15 |
| FR2373560A1 (fr) | 1978-07-07 |
| ES464504A1 (es) | 1978-09-01 |
| IE46092B1 (en) | 1983-02-23 |
| BE861224A (fr) | 1978-05-25 |
| FR2373560B1 (da) | 1980-08-22 |
| DK146221C (da) | 1984-01-09 |
| JPS5384957A (en) | 1978-07-26 |
| CA1095895A (en) | 1981-02-17 |
| US4307086A (en) | 1981-12-22 |
| IE46092L (en) | 1978-05-26 |
| US4312864A (en) | 1982-01-26 |
| DK522277A (da) | 1978-05-27 |
| DE2752695A1 (de) | 1978-06-01 |
| NL7613248A (nl) | 1978-05-30 |
| US4307087A (en) | 1981-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK146221B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af forgrenede alifatiske eller cykloalifatiske estere af 17-hydroxysteroider | |
| US3166577A (en) | 1, 2-dimethyl estrogens and intermediates used in the production thereof | |
| NO317879B1 (no) | Androgene steroidforbindelser,fremgangsmate for fremstilling av samme,farmasoytisk innbefattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament | |
| DE2805490A1 (de) | In 11beta-stellung substituierte steroide der oestranreihe | |
| EP0318490B1 (de) | 14,17-g(b)-ETHANO-14-g(b)-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE | |
| CA1086305A (en) | Depot-steroid esters | |
| CS205009B2 (en) | Process for preparing 7-hydroxyestradioles | |
| US3256273A (en) | 17beta-tetrahydropyranyl derivatives of estradiols | |
| CS203912B2 (en) | Process for preparing derivatives of estradiene | |
| IL41454A (en) | 3-keto-7(alpha,bela)-loweralkyl-delta5-androstanes and process for preparing same | |
| RU2087479C1 (ru) | Эстратриены, содержащие мостик | |
| US3470159A (en) | Estra-1,3,5(10),7-tetraenes and process of preparation | |
| HU177452B (en) | Process for preparing new d-homo-steroids | |
| US3840568A (en) | Estratriene derivatives | |
| US3354151A (en) | Method of preparing 1beta-methyl-2, 3alpha-methylene-steroids | |
| US3634409A (en) | 3beta-tetrahydrofuran-2'-yloxy-delta**4-steroids of the androstane and estrane series | |
| US3435056A (en) | Halogenated cyclopropyl and cyclopropenyl steroids and process for their preparation | |
| US3522281A (en) | Delta**3,5-7alpha-methyloestradienes | |
| US3520882A (en) | 5',6'-dihydro-2h-pyran-4'-yl ethers of estrogenic steroids | |
| US4044022A (en) | 15-Oxasteroids | |
| US4066666A (en) | 15-oxasteroids | |
| US3444297A (en) | 13beta-n-propyl-17alpha-ethynyl-delta**4,9-gonadien-17beta-ol-3- one,its preparation and use | |
| US3520881A (en) | Lower alkoxytetrahydropyranyl ethers of estrogenic steroids | |
| US3478019A (en) | Halogenated cyclopropyl,cyclopropenyl and oxocyclopropenyl-1-hydroxy estratrienes and derivatives thereof | |
| US3565918A (en) | 7alpha-difluoromethyl-a-nor-b-homo steroids and their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |