DK146363B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n-disubstituerede glycinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n-disubstituerede glycinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK146363B DK146363B DK269876AA DK269876A DK146363B DK 146363 B DK146363 B DK 146363B DK 269876A A DK269876A A DK 269876AA DK 269876 A DK269876 A DK 269876A DK 146363 B DK146363 B DK 146363B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- compounds
- formula
- alkyl group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/06—Aluminium compounds
- C07F5/069—Aluminium compounds without C-aluminium linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
146363
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte og nyttige N,N-disub-stituerede glycin-derivater med den i kravet viste almene formel I, eller alkalimetalsalte, jordalkalimetalsalte eller aluminiumsalte deraf, der har serumlipidsænkende virkning.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig véd det i kravets kendetegnende del anførte.
Blandt de hidtil ukendte forbindelser med den almene 2 formel I, fremstilles de forbindelser hvori R er et hydrogenatom, dvs. forbindelser med den i kravet viste almene formel II, ved hydrolyse, alkoholyse, ammonolyse eller aminolyse af de tilsvarende morfolinonderivater med den i kravet viste almene formel III. De hidtil ukendte forbindelser med formel 2 I, hvor R er en acylgruppe, dvs. forbindelser med den i kravet viste almene formel IV, fremstilles ifølge opfindelsen ved acylering af forbindelser med formlen II.
I det følgende beskrives først fremstillingen af forbindelser med formel II, dvs. forbindelser med formel I hvor R^ er et hydrogenatom, samt salte deraf. Derefter beskrives fremstillingen af forbindelser med formel IV, dvs. forbindelser 2 med formel I, hvor R er en acylgruppe.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles først de hidtil ukendte N,N-substituerede glycin-derivater med den almene formel I hvor R er et hydrogenatom, dvs. forbindelser med den almene formel II 1 R" hvor R er en gruppe OR' eller en gruppe , hvor R' er et hydrogenatom eller en C^_galkylgruppe, og hvor R" og R"', der er ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom eller en C^_galkylgruppe der eventuelt er substitueret med 2 146363 en fenylgruppe; hvor Z er et oxygenatom eller et svovlatom, hvor X er et hydrogenatom, et halogenatom, en C^_galkylgruppe, en C1_6alkoxygruppe eller en C1_6alkoxykarbonylgruppe; hvor Y, dersom Z er et svovlatom, er et hydrogenatom, et halogenatom eller en _ g alkylgruppe, og hvor Y, dersom Z er et oxy genatom, er et hydrogenatom, et halogenatom, en C^_galkyl-gruppe eller en C^_galkoxykarbonylgruppe, eller alkalimetalsalte, jordalkalimetalsalte og aluminiumsalte af forbindelser med formel II, med formlen / Q-x \ rN^, Wo V <A> /i hvor X, Y og Z har de ovenfor angivne betydninger, M er et alkalimetal, et jordalkalimetal eller aluminium, og n og m er et helt tal l, 2 eller 3.
Ifølge opfindelsen vindes derivater med den almene formel II, hvor R1 er -OR', hvor R' er et hydrogenatom, ved hydrolyse af en forbindelse med den almene formel 111 o/o^/z ~-0-γ hvor X, Y og Z har de ovenfor angivne betydninger, med et al-kalimetalhydroxyd såsom natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd.
Forbindelserne med formel II, hvor R^ er -OR', hvor R' er en alkylgruppe, vindes ved at behandle et morfolinon-derivat med den almene formel III med den tilsvarende alkohol R'OH. Det er i dette tilfælde effektivt enten at anvende sure katalysatorer såsom saltsyre, svovlsyre, eddikesyre og p-to-luensulfonsyre eller basekatalysatorer såsom metallisk na- 3 U6363 trium og metallisk kalium til accelerering af reaktionen.
1 Rn
Derivaterne med den almene formel XI, hvor R er ,,, ,
^ K
hvor R" og R"' har de ovenfor angivne betydninger, vindes ved at behandle et morfolinonderivat med den almene formel III med den tilsvarende amin med formlen HN'T',,„, , hvor R" og R"' har de ovenfor angivne betydninger.
Reaktionen gennemføres i fraværelse eller nærværelse af et polært opløsningsmiddel såsom Ν,Ν-dimetylformamid eller et kulbrinteopløsningsmiddel.
De på denne måde fremstillede forbindelser har en fri hydroxylgruppe eller fremkommer i tilfælde af at der har været anvendt et alkålimetalhydroxyd til hydrolysen, som de tilsvarende alkalimetalsalte. Om nødvendigt kan alkalimetalsaltet omdannes til det tilsvarende jordalkalimetalsalt eller aluminiumsalt ved behandling med et jordalkalimetalsalt eller en aluminiumforbindelse, fx med kalciumklorid eller aluminiumklorid.
Forbindelser med formel II kan ved acylering om ønsket omdannes til forbindelser med formel IV, dvs. forbindelser med 2 formel I, hvor R er en af de angivne acylgrupper: Q-x Γ'ί —r^i °A όΑζ~0-χ °Λ, 1
IV
1 3
hvor R , X, Z og Y har den ovenfor angivne betydning, og R
er en C1_galkanoylgruppe eller nikotinoylgruppe.
Den ovennævnte reaktion gennemføres ved anvendelse af et acyleringsmiddel, såsom eddikesyreanhydrid, eller niko- tinoylklorid.
Ved acyleringen foretrækkes det at anvende en organisk base, såsom pyridin eller triætylamin, til fjernelse af den 4 146363 dannede syre.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den almene formel I har serumlipidsænkende virkning. De er således velegnede til anvendelse ved forebyggelse mod eller behandling af' arteriosklerose.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende eksempler, hvor fremstillingen af forbindelser med formel II belyses i eksemplerne 1-3 og fremstillingen af forbindelser med formel IV belyses i eksemplerne 4-5.
Eksempel 1 l~(p-Klor f enoxy) - 3- (N-f enyl-N-kar bornet oxymetyl amino) -2-pro panol (forbindelse 4) 30 g (0,095 mol) 6-(p-klorfenoxymetyl)-4-fenyl-2-mor£olinon sattes til 1,5 liter metanol, blandingen kogtes -under tilbagesvaling i 20 timer og en lille mængde aktivt kulstof sattes til reaktionsblandingen og filtreredes fra. Filtratet koncentreredes og den resulterende remanens omdannedes til et fast stof med æter.
Der vandtes 29,2 g af produktet ved filtrering og tørring. Omkrystallisation fra benzen og n-hexan gav 22,4 g (67,5%) krystaller med smeltepunkt 79-80,5°C.
Beregnet for ClgH20ClN04: C 61,80 H 5,76 N 4,00 Cl 10,13
Fundet; C 62,00 H 6,09 N 3,98 Cl 10,26%
Eksempel 2 1_ ( p-Kiorf enoxy )-3- (M-isopropylaminokarbonylmetyl-N-f enylamino )- 2-propanol (forbindelse nr. 36) 7,0 g (0,22 mol) 6-(p-klorfenoxymetyl)-4-fenyl-2-morfο-ΐϊηοη og 20 g isopropylamin opløstes i 50 ml dioxan og den resulterende opløsning henstod natten over ved stuetemperatur hvorefter reaktionsblandingen koncentreredes under vakuum. Remanensen blev gjort fast ved tilsætning af en lille mængde æter. Det faste stof filtreredes, vaskedes med æter og tørredes hvorved der vandtes 8,7 g af produktet. Omkrystallisation fra ætanol gav 5,5 g (66,3%) krystaller med smeltepunkt 140,5 - 142,5°C.
Beregnet for C2oH25C11I203: C 63,73 H 6,68 N 7,43 Cl 9,40
Fundet; C 63,48 H 6,78 N 7,43 Cl 9,42%.
5
Eksempel 3 146363
Kalcium-di-( [n-(3-p-klorfenoxy-2-hydroxypropyl)-N-fenylamino]-acetat)-monohydrat (forbindelse nr. 39) 20 g (0,063 mol) 6-(p-klorfenoxymetyl)-4-fenyl-2-morfolinon og 2,52 g (0,063 mol) natriumhydroxyd suspenderedes i 200 ml vand og opvarmedes til 90 - 100°C i en time. Reaktionsblandingen hydrolyseredes og opløstes. En lille mængde uopløselige materialer filtreredes fra. Ved siden af opløstes 3,50 g (0,0315 mol) kalciumklorid i 50 ml vand. Hurtig tilsætning af denne opløsning til det ovenfor vundne filtrat gav et bundfald. Efter omrøring i en time opsamledes bundfaldet ved filtrering og vaskedes med vand og tørredes (23,2 g). Omkrystallisation fra acetone gav 16,9 g krystaller med smeltepunkt 182 - 184°C.
Beregnet for C34H36Cl2N209Ca: C 56,12 H 4,98 N 3,85 Cl 9,74 Pundet: C 56,21 H 4,92 N 3,62 Cl 9,78%.
En række forbindelser med formel II fremstilledes på samme måde. De er beskrevet i tabel 1. Forbindelserne 39 og 40 i tabellen er udførelsesformer for forbindelser med formel II’, dvs. salte af forbindelser med formel II.
6 146363 T a b e 1 1
(1) Z = O
___ - _r___1---1-μ . I..... II I
delse11” x ' Y- ' R Formel , M.v. Smp.{°c) nr..._______- • 1 η H '-ONa C17H18N09Na 323.33 90 - 93 2 H p-Cl -OH C17H18C1N0., 335.79 114 -115 3 H . p-Cl -ONa C|7Ih7ClN0*Na 357.79 45 -47 4 H p-Cl -OCH3 C18H28C1N09 349.82 79 - 80 5 H p-Cl -0CH2CH3 Ci9H22C1N0i, 363.85 54.5- 56.5 6 H p-Cl -0CH2CH2CH3 C20H29C1NOu 377.85 63.5- 64.5 7 H p-Cl -0CH^CH3 C20H2i,C1NOi> 377.85 82.5- 83 -----I— ->CH3 --- 10 H p-Cl -OCH2CH2CH2CH3 C2iH2sC1N0i» 391.90 54.5- 56 11 H o-Cl -OCH3 Ci8H2oC1NO., 349.82 82 - 83 12 H p-CH3 -OCIb Ci9H23NOi» 329.38 62 - 64 14 H p-COOCHs -0CH3 C20H23NO6 373.37 107.5-108.5 15 H p-Br -OCH3 C18H20BrNO9 394.27 85 - 86 16 H p-F -OCH3 C18H2oFNO„. 333.37 63.5-65 17 H p-t-Bu -ONa C2iH26NO„Na 379.45 110 -112 18 H p-t-Bu -OCH3 C22H29N0^ 371.48 olie 19 p-Cl p-Cl -ONa Ci7HieCl2N0„Na 392.22 56-59 20 p-Cl p-Cl -OCH3 Ci8Hi9Cl2NOi* 384.26 90 - 91 21 p-Cl . p-t-Bu -OCH3 C22H28C1N09 405.92 olie 22 p-Cl p-t-Bu -ONa CnlbsClNO^Na 413.89 130 -132 23 m-Cl p-Cl -OCH3 Ci8Hi9C12N0„ 384.26 90.5- 91.5 24 m-Cl m-CH3 -OCH3 C19H22C1N09 363.83 olie 25 m-Cl p-C00CH3 -0CH3 C20H22C1N06 407.86 96.5- 97 26 p-CH3 p-Cl -OCH3 Ci9H22C1N0<, 363.84 77 - 79 27 m-OCU3 p-Cl -OCH3 Ci9II22C1N05 379.85 75 - 76 146363 7
Tabel 1 (fortsat) 28 m-OCHa p-CIl3 -0C1I3 CzoHzsClNOs 359.41 79 - 80 29 p-COOCH3 II -OCII3 C20lI23NO6 373.37 102 -104 30 p-C00CH3 p-Cl -0CH3 C20iI22ClNO6 407.84 118 -120 . 31 p-C00C2H5 0-CII3 -OCH3 C2iII21>C1N06 421.88 103 -105 32 U p-Cl -NII2 CivI1i9C1N203 334.80 146 -147 33 H p-Cl -NHCII3 Ci8H2iC1N203 348.S2 152 -153 34 H p-Cl -NC^Jj Ci9H23C1N203 362.84 136.5-138 35 H p-Cl -N^cU2CII3 C2iH27C1N203 390.89 140 -141.5 36 H p-Cl -NHai^™* C20H2SClN2O3 376.88 140-5-142.5 37 H p-Cl -NHCIb^ C21>II2 SC1N203 424.94 oli? 38 H p-Cl -NiI-C!I-£^ C25H27C1N203 438.96 olig CH3 (· Λ 39 I I I ^ JCa*H20 C39H36Cl2N209Ca 727.65 182 -184 \θ^ Ό" Oli WJ^Cl/j· /0 -y intet I s' -η \ . tydeligt 40 ( I 01α1·3·Ι20 C51Il53Cl3N3Oi3M 1085.41 smp.
\o^xo- OH"^ kA-ci J3 I
(2) Z = S
41 H P-Cl -OCH3 :i8H20C1NO3S 365.88 76-78.5 42 m-OCH3 p-Cl -OCH3 :igH22ClN04S 395.89 84.5-86 43 P-CH3 P_ai3 -°σί3 :20H25NO3S 359.47 olie
Eksempel 4 146363 8 2-Acetoxy-l-(p~klorfenoxy)-3-(N-karbometoxymetyl-N-fenylamino)-propan (forbindelse nr,44) 5,5 ff (0,0157 mol) 1-(p-kiorfenoxy)-3-(N-karbometoxymetyl-N-fenylamino)-2-propanol og 6,0 g (0,059 mol) eddikesyreanhydrid opløstes i 30 ml pyridin og henstod ved stuetemperatur i 20 timer hvorefter reaktionsblandingen koncentreredes. Den resulterende remanens udhældtes i isvand hvorved der dannedes et bundfald. Bundfaldet opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og tørredes. Omkrystallisation fra isopropanol gav 5,1 ff (83%) krystaller med smeltepunkt 82-83°C.
Beregnet for C2qH22C1N0^: C 61,30 H 5,65 N 3,57 Cl 9,04
Pundet: C 61,42 H 5,63 H 3,65 Cl 9,13%
Eksempel 5 2-Acetoxy-l- (p-klorfenyltio )-3-(N-karbometoxymetyl-N-fenylamino)-propan (forbindelse nr. 56) 200 mg (0,00054 mol) 1-(p-klorfenyltio )-3-(N-karbometoxy-mety1-N-fenylamino)-2-propanol og 1 g eddikesyreanhydrid opløstes i 3 ml pyridin og henstod ved stuetemperatur i 20 timer hvorefter reaktionsblandingen udhældtes i isvand og ekstraheredes med æter. Æterlaget vaskedes med 10%s saltsyre og vand og tørredes. Afdampning af æteren under nedsat tryk gav 190 mg (86,5%) af en olieagtig forbindelse.
Beregnet for C20H22C1N04S: C 58,88 H 5,43 N 3,43 Cl 8,69 S 7,86
Pundet: C 58,67 H 5,54 N 3,38 Cl 8,75 S 7,75
En række forbindelser med formel IV fremstilledes på samme måde. De er beskrevet i tabel 2.
Tabel 2 9 146363
(1) Z = O
Forbin- X Y fe1 Formel M.V. Snip. °C
delse nr.
44 H p-Cl . _rOCH3 -COCHs C20H22CINOS 391.86 82 - 83 45 H p-Cl -OCH2CH3 -COCH3 C2iH2i,C1NOs 405.88 89 - 90.5 46 H p-Cl -OCH2CH2CH3 -COCHs C22H26CINO5 419.91 69 - 70.5 47 H p-Cl -OCH^·^ -COCH3 C22H26CINO5 419.91 69 - 71 48 H p-Cl -OCH2CH2CH2CH3 -COCH3 C23H28CINO5 433.93 81 - 82.5 . 49 H p-Cl -OCH2CH2CH3 -COCH3 C22H26CINO6 435.90 57-59 · 50 H p-Cl -OCH3 -co^^ C21(H2 3C1N205 454.90 96 - 97 51 H p-Cl -OCH2CH3 -co£2i c2 5H25C1N20s 468.93 101 -102 52 H p-Cl -OCH2CH2CH3 “Ci>C^ C26H27C1N205 482.97 93 - 95 '53 H p-Cl -OCH<£[J* -COQ C26H27C1N205 482.97 113 -115.5 54 H p-Cl -OCH2CH2CH2CH3 C27H29C1N205 499.98 89 - 90 55 H p-t-Bu -OCH3 -COCII3 C2hH3iNOs 413.50 102 -104.5
(2) Z = S
56 H p-Cl -OCH3 -COCH3 C2oH22C1N04S 407.92 olie 146363 10
Biologisk undersøgelse 1. Blodlipidsænkende virkning hos 8 uger gamle hanrotter med normalt serumlipidindhold.
Resultaterne vist i tabel 3 angiver koncentrationsforandringerne for serumkolesterol og serumtriglycerid efter behandlingen med de angivne forskellige doser per dag i 3 l/2 dag. De angivne forbindelser blev indgivet oralt til grupper af rotter bestående af 10 dyr gennem en maveslange to gange om dagen. Der blev sædvanligvis udtaget blod 4 timer efter den sidste indgift. Serumkolesterolkoncentrationen bestemtes ved Levine og Zaks metode og triglyceridet ved Kassler og Laderers metode ved hjælp af en autoanalyzer. i alle de i tabel 3 viste eksempler er den procentuelle sænkning hos de behandlede grupper angivet i forhold til den ikke-behandlede referencegruppe (kontrolgruppe), idet værdien for kontrolgruppen er angivet som 100%. Det fremgår af tabel 3 at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har en tilsvarende og for nogle af forbindelsernes vedkommende en tydeligt kraftigere serumlipidsænkende virkning sammenlignet med klofibrat, der er en kendt serumlipidsænkende forbindelse med formlen CH, I 3 CH-j-C-COOC^Hj.
O I J, D
0 6
Cl 11 146363
Tabel 3
Procentuel sænkning af serumlipidindhold efter oral indgift •til 8 uger gamle hanrotter med normalt blodlipidindhold i 3 1/2 dag. Forbindelsesnumrene svarer til dem der er vist i tabel 1 og 2.
Forbin- 100 mg/kg/dag 20 mg/kg/dag 10 mg/kg/dag delsø 1 1 l_nir nr serum- serum- serum- serum- serum- serum- kole- trigly- kole- trigly- kole- trigly- sterol cerid sterol cerid sterol cerid 2 33,5 . 72,0 28,8 73,2 15,5 53,6 4 39,1 59,0 23,4 54,4 22,9 36,5 39 28,8 51,3 27,5 47,2 20,9 39,4 6 41,2 72,4 34,7 49,6 44 30,3 66,0 21,5 65,4 51 14,9 59,3 12,4 54,5 14 22,3 54,6 18 29,6 56,6 20 19,8 52,7 21 32,5 42,3 26 12,3 53,2 27 18,3 45,6 29 28,6 58,4 30 31,3 52,6 34 13,5 39,8 38 19,5 49,3 40 30,6 53,9 42 26,2 49,8 43 18,6 50,2 55 29,3 33,5 56 22,8 56,3 klofibrat 37,0 51,7 12,6 36,3 5,8 6,2 2. Blodtrigiyceridsænkende virkning hos kulhydratfremkaldt hyper-triglyceridæmi hos fruktosefodrede 9 uger gamle hanrotter.
De i tabel 4 angivne forbindelser blev indgivet oralt til rotter i grupper på 10 dyr i 3 dage. Drikning af 10%s fruktoseopløsning fortsatte i 48 timer før dyrene aflivedes. Efter 12 146363 at dyrene havde fastet i 18 timer efter den sidste indgift blev blodet udtrukket. X alle de i tabel 4 viste eksempler angives den procentuelle inhibering hos de behandlede grupper i forhold til den fruktosefodrede kontrolgruppe. Den ændrede værdi for triglyceridindholdet før og efter fruktoseindtagelsen hos kontrolgruppen angives som 100%. Det fremgår af tabel 4 at de omhandlede forbindelser har kraftigere inhiberende virkning end klofibrat.
T a b e 1 4
Hypotriglyceridæmisk virkning på fruktoseinduceret hypertrigly-ceridæmi hos hanrotter. Forbindelsesnumrene svarer til dem der er vist i tabel 1.
inhiberingsgrad (%)
Forbindelse 100 mg/kg/dag 30 mg/kg/dag 10 mg/kg/dag nr.
4 93,0 69,9 46,5 6 85,7 67,6 55,9 10 63,3 61,5 48,5 klofibrat 23,2 -2,3 -16,6 3. Blodkolesterolsænkende virkning på tiouracilfremkaldt hyper-kolesterolæmi hos 9 uger gamle hanrotter
De i tabel 5 angivne forbindelser blev indgivet oralt i 4 dage fra den 4. dag til rotter der har fået indgivet 0,1 % tioracilopløsning i 3 dage som forbehandling. Efter 18 timers fastning efter den sidste indgift blev der udtrukket blod. I alle de i tabel 3 viste eksempler er angivet den procentuelle inhibering hos de behandlede grupper i forhold til kontrolgruppen der kun har fået indgivet tiouracil, hos kontrolgruppen repræsenterer den ændrede værdi for kolesterol før og efter indgift af tiouracil 100%.
146363 13 T a b e 1 5
Hypokolesterolæmisk virkning på tiouracilfremkaldt hyperkole-sterolæmi hos hanrotter. Forbindelsesnumrene svarer til dem der er vist i tabel 1.
inhiberingsgrad (%)
Forbindelse 100 mg/kg/dag 30 mg/kg/dag 10 mg/kg/dag 3 mg/kg/dag nr.
4 85,5 57,9 51,9 5 100,7 69,2 . 49,9 6 94,9 70,1 58,4 10 94,9 87,4 52,6 L-tyroxin 54,8
Claims (1)
- U6363 Analogifremgangsmåde til fremstilling af N,N-disubstitue-rede glycin-derivater med formlen ΓΊ 0^R1e2^-Z~0-Y 1 " hvor R er en gruppe -OR' eller -N^R1II , hvor R' er et hydrogenatom eller en C^_galkylgruppe, og hvor R" og R" *, der er ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom eller en C-^_g-alkylgruppe der eventuelt er substitueret med en fenylgruppe; hvor Z er oxygen eller svovl; hvor X er et hydrogenatom, et halogenatom, en C^_galkylgruppe, en C^_galkoxygruppe eller en C^_g alkoxykarbonylgruppe; hvor Y, dersom Z er svovl, er et hydrogenatom, et halogenatom eller en C^_galkylgruppe, og hvor Y, dersom Z er oxygen, er et hydrogenatom, et halogenatom, en C, galkylgruppe, eller en C^_galkoxykarbonylgrup-pe, og hvor RZ er et hydrogenatom, en C^galkanoylgruppe, eller en nikotinoylgruppe, eller alkalimetal-, jordalkalime-tal- eller aluminiumsalte deraf, kendetegnet ved at man hydrolyserer, alkoholyserer, ammonolyserer eller ami-nolyserer et morfolinonderivat med den almene formel Λ , ^ 111 o hvor Z, X og Y har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter den vundne forbindelse med den almene formel
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50074014A JPS51149234A (en) | 1975-06-17 | 1975-06-17 | Process for preparation of novel carboxylic acid dervatives |
| JP7401475 | 1975-06-17 | ||
| JP50074015A JPS51149235A (en) | 1975-06-17 | 1975-06-17 | Process for preparation of novel carboxylic acid derivatives |
| JP7401575 | 1975-06-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK269876A DK269876A (da) | 1976-12-18 |
| DK146363B true DK146363B (da) | 1983-09-19 |
| DK146363C DK146363C (da) | 1984-02-27 |
Family
ID=26415156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK269876A DK146363C (da) | 1975-06-17 | 1976-06-16 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n-disubstituerede glycinderivater |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4064252A (da) |
| AR (3) | AR221468A1 (da) |
| CA (1) | CA1056839A (da) |
| CH (2) | CH622492A5 (da) |
| DE (1) | DE2624569A1 (da) |
| DK (1) | DK146363C (da) |
| FR (1) | FR2314710A1 (da) |
| GB (1) | GB1493756A (da) |
| NL (1) | NL169584C (da) |
| SE (1) | SE429962B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2005272389B2 (en) * | 2004-08-11 | 2011-08-04 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel cyclic aminobenzoic acid derivative |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2270878B1 (da) * | 1974-05-15 | 1978-02-03 | Fabre Sa Pierre |
-
1976
- 1976-06-01 GB GB22541/76A patent/GB1493756A/en not_active Expired
- 1976-06-01 DE DE19762624569 patent/DE2624569A1/de not_active Withdrawn
- 1976-06-04 US US05/692,878 patent/US4064252A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-14 NL NLAANVRAGE7606380,A patent/NL169584C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-14 CH CH754776A patent/CH622492A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-16 CA CA254,950A patent/CA1056839A/en not_active Expired
- 1976-06-16 FR FR7618294A patent/FR2314710A1/fr active Granted
- 1976-06-16 SE SE7606857A patent/SE429962B/xx unknown
- 1976-06-16 DK DK269876A patent/DK146363C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-06-17 AR AR263657A patent/AR221468A1/es active
- 1976-12-07 AR AR265750A patent/AR221324A1/es active
-
1977
- 1977-12-19 AR AR270411A patent/AR219931A1/es active
-
1980
- 1980-04-17 CH CH299080A patent/CH623805A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2314710B1 (da) | 1979-09-28 |
| FR2314710A1 (fr) | 1977-01-14 |
| AR221468A1 (es) | 1981-02-13 |
| AR219931A1 (es) | 1980-09-30 |
| NL169584C (nl) | 1982-08-02 |
| NL7606380A (nl) | 1976-12-21 |
| DK146363C (da) | 1984-02-27 |
| CA1056839A (en) | 1979-06-19 |
| AR221324A1 (es) | 1981-01-30 |
| CH623805A5 (da) | 1981-06-30 |
| DE2624569A1 (de) | 1977-01-13 |
| SE429962B (sv) | 1983-10-10 |
| SE7606857L (sv) | 1976-12-18 |
| DK269876A (da) | 1976-12-18 |
| CH622492A5 (da) | 1981-04-15 |
| US4064252A (en) | 1977-12-20 |
| NL169584B (nl) | 1982-03-01 |
| GB1493756A (en) | 1977-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU585810A3 (ru) | Способ получени производных имидазола | |
| US3285929A (en) | Fungicidal compounds containing the nscfcl2-groups | |
| SU1549477A3 (ru) | Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рацемата, или его L-изомера, или его солей | |
| US4382143A (en) | Hypolipidemic and antiatherosclerotic novel (monosubstituted-amino)heteroaryl carboxylic acids and analogs | |
| EP0045161B1 (en) | Amides of 4-oxo-5-amidohexanoic acid derivatives | |
| DK168523B1 (da) | N-substituerede 2-aminothiazoler, fremgangsmåde til deres fremstilling og præparater, der indeholder dem | |
| Brown et al. | Some 3-substituted rhodanines | |
| NO120506B (da) | ||
| SU1628854A3 (ru) | Способ получени четвертичных органических аммониевых соединений или их фармакологически приемлемых солей | |
| AU617530B2 (en) | (diarylmethoxy)-1-pyrrolidines and-piperidines | |
| IL24007A (en) | Substituted benzimidazoles | |
| US2774770A (en) | Sulfur-containing amines | |
| EP0179254A1 (en) | 4,5-Dihydro-4-oxo-2- [(2-trans-phenylcyclopropyl)amino]-3-furancarboxylic acids and derivatives thereof | |
| US2507408A (en) | 1-alkylsulfonyl-4-alkyl piperazines | |
| EP0094102A2 (fr) | Nouveaux dérivés de 1-(1-cyclohexénylméthyl) pyrrolidine et leur procédé de préparation | |
| DK146363B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n-disubstituerede glycinderivater | |
| US2967201A (en) | Alkylaminoalkyl ethers of phenols | |
| DK147640B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af nitroimidazol-derivater | |
| US3077472A (en) | 3-[4-(aminoalkoxy)-phenyl]-4-(4-oxyphenyl)-alkanes and alkenes | |
| US2213469A (en) | Aralkyl morpholines | |
| MC1035A1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de benzamides 2,5 disubstitués | |
| US4242273A (en) | 4-(Monoalkylamino)benzoic acid amides and imidates | |
| US4136256A (en) | 4-(monoalkylamino)benzoic acid imidates | |
| US2966491A (en) | Nu-para substituted-phenylethyl-4-phenyl-4-carbalkoxy piperidines | |
| NO155097B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktivt n-(1'-allyl-2'-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-methylsulfamoylbenzamid. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |