DK146689B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1',2',3',4'-tetrahydro-spiro(imidazolidin-4,4'-quinolin eller -pyrido(2,3-b)pyridin)-2,5-dion-forbindelser eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1',2',3',4'-tetrahydro-spiro(imidazolidin-4,4'-quinolin eller -pyrido(2,3-b)pyridin)-2,5-dion-forbindelser eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK146689B DK146689B DK252880AA DK252880A DK146689B DK 146689 B DK146689 B DK 146689B DK 252880A A DK252880A A DK 252880AA DK 252880 A DK252880 A DK 252880A DK 146689 B DK146689 B DK 146689B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- spiro
- pyrido
- tetrahydro
- quinoline
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- 229920004518 DION® Polymers 0.000 title 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- GLGXFIOPGKDBIF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-1,8-naphthyridin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCNC2=N1 GLGXFIOPGKDBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 5
- BUWPZNOVIHAWHW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCNC2=C1 BUWPZNOVIHAWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 13
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 12
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 9
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- DSWYWLDSPMVJRU-UHFFFAOYSA-N spiro[3,4-dihydro-1h-quinoline-2,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C11NC2=CC=CC=C2CC1 DSWYWLDSPMVJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- -1 carbonyl ring compound Chemical class 0.000 description 6
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 4
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- PFRCTAQFFQYTKL-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,3-dihydroquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2N(C)CCC(=O)C2=C1 PFRCTAQFFQYTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QAHZIGHCEBUNGT-QMGFNSACSA-N (5r,6s,7s,8r,9r)-6,7,8-trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)C[C@]11C(=O)NC(=O)N1 QAHZIGHCEBUNGT-QMGFNSACSA-N 0.000 description 2
- WOYMBVUWQFWVSA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound N1CCC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 WOYMBVUWQFWVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOLTZTRNTRXTNX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound O=C1CCNC2=CC(Cl)=CC=C21 HOLTZTRNTRXTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZRRZGIBBLWSSQ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-7-phenyl-3,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-2,6-dione Chemical compound N1C(=O)C2C(=O)NC1(CC)CC2C1=CC=CC=C1 AZRRZGIBBLWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQMNUFGWURSKBB-UHFFFAOYSA-N 7-chlorospiro[2,3-dihydro-1h-quinoline-4,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1NCCC21NC(=O)NC1=O GQMNUFGWURSKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- GCUCIFQCGJIRNT-UHFFFAOYSA-N alrestatin Chemical compound C1=CC(C(N(CC(=O)O)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 GCUCIFQCGJIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
146689
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1’,21,3,-4,-tetrahydro-spiro[imidazo-lidin-4,4,-quinolin eller -pyrido(2,3“b)pyridin]-2,5-dion forbindelser med den i krav l's indledning angivne 5 almene formel eller syreadditionssalte deraf, hvilke forbindelser er af særlig værdi i betragtning af deres evne til effektivt at kontrollere visse kroniske komplikationer stammende fra diabetes mellitus (f. eks. diabetiske cataracter, retinopathia og neuropathia).
10 Tidligere er der gjort forskellige forsøg af talrige forskere inden for området organisk lægemiddelkemi på at opnå nye og bedre orale antidiabetiske midler. For størstedelen har disse anstrengelser involveret syntesen og prøvningen af forskellige hidtil ukendte organiske forbin-15 delser, især inden for sulfonylurinstoffemes område, i et forsøg på at bestemme deres evne til at sænke blodsukker (dvs. glucose)-indhold i væsentlig grad, når de indgives ad oral vej. Imidlertid vides der ved undersøgelsen efter nye og stadig mere effektive antidiabe-20 tiske midler kun lidt om virkningen af andre forbindelser til forhindring eller standsning af visse kroniske komplikationer ved diabetes, såsom diabetiske cataracter, neuropathia og retinopathia. Ikke desto mindre angiver K. Sestanj et al. i US patentskrift nr. 3 821 383, at 25 visse aldosereductaseinhibitorer som 1,3-dioxo-lH- benz[d,e]isoquinolin-2(3H)-eddikesyre og nogle nært beslægtede derivater deraf er nyttige til disse formål, selv om disse bestemte forbindelser ikke vides at være hypoglycæmiske i sig selv. Disse bestemte aldosereductase-30 inhibitorer fungerer alle ved at inhibere aktiviteten af enzymet aldosereductase, som er primært ansvarligt for at katalysere reduktionen af aldoser (såsom glucose og galactose) til de tilsvarende polyoler (såsom sorbitol og galactitol) i den menneskelige krop. På denne måde 35 forhindres eller reduceres på anden måde uønskede opsam linger af galactitol i linsen hoé galactosæmiske individer og af sorbitol i linsen, retina, det perifere nervesystem 2 146689 og nyrerne hos forskellige diabetiske individer. Som resultat heraf er disse forbindelser afgjort af værdi som aldo sereductaseinhibitorer til kontrol af visse kroniske diabetiske komplikationer, herunder sådanne af ocular 5 natur, da det allerede er kendt inden for faget, at tilstedeværelsen af polyoler i øjets linse ganske ofte fører til cataractdannelse sammen med ledsagende tab af linse-klarhed.
Ifølge den foreliggende opfindelse har det nu overraskende 10 vist sig, at forskellige hidtil ukendte tetrahydroquinolin-spiro-hydantoin forbindelser er yderst nyttige, når de anvendes til terapi som aldosereductaseinhibitorer til kontrol af visse kroniske komplikationer, som opstår hos e't diabetisk individ.
15 Disse forbindelser, som har den i krav l's indledning angivne almene formel eller er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav l’s kendetegnende del anførte.
20 Disse hidtil ukendte forbindelser er alle kraftige aldose-reductaseinhibitorer og har derfor evne til i betydelig grad at reducere eller endog hindre sorbitolopsamling i linsen og perifere nerver hos forskellige diabetiske individer.
25 Af særlig interesse i denne forbindelse er sådanne typiske og foretrukne forbindelser, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som 11-methyl-11,2 *,3',4’-tetrahydro-spiro[imidazolidin-4,4'-quinolin]-2,5-dion, 6’-chlor-l’, 2' ,3' ,4,-tetrahydro-spiro[imidazolidin-4,4J,-quinolinJ- 30 2,5-dion, 7'-chlor-l’ ,2’,3’,4’-tetrahydro-spiro[imidazoli- din-4,4' -quinolin ]-2,5-dion og 1' -methyl-1 ^2^3^4^ tetrahydro-spiro[imidazolidin-4,4pyrido(2,3-b)pyridinj - 2,5-dion. Disse bestemte forbindelser har alle meget kraftig aldosereductase-inhiberende aktivitet foruden at være 3 146689 yderst effektive til sænkning af sorbitolniveauer i linsen og ischias-nerven hos diabetiske individer og galactitol-niveauer i linsen hos galactosæmiske individer i væsentlig grad.
5 Beslægtede spiro-furanohydantoin-derivater kendes fra US
patentskrift nr. 4 147 797. De prøvningsresultater, som er anført i dette patentskrifts eksempel 3, viser en 50 % inhiberende koncentration (IC^q) på 10 ^ over for aldose-reductase-enzymet, og prøvningsresultaterne i eksempel 4 10 viser 46 % og 20 % inhibering af sorbitolniveauer ved en dosis på 25 mg/kg. I forhold hertil viser prøvningsresultaterne for de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelsr i den efterfølgende biologiske rapport en klar og overraskende forbedring af både aktiviteten over for aldosereduc-15 tase-enzymet og inhiberingen af sorbitolniveauer.
Andre beslægtede spiro-hydantoin-forbindelser kendes fra US patentskrift nr 4 147 795 og det tilsvarende DE offentliggørelsesskrift nr. 27 46 244. Den nærmest beslægtede af de deri omhandlede forbindelser er 7', 8 ' “dihydro-spiro-20 timidazolidin-4,5'(6H)-quinolinJ-2,5-dion beskrevet i eksempel XV. Denne forbindelse gav 54 % inhibering af al- -5 dosereductase-enzymet ved en koncentration pa 10 M og 5 % inhibering af sorbitolniveauer ved en dosis på 5,0 mg/kg (henholdsvis eksempel XL og XLI). I forhold hertil viser 25 prøvningsresultaterne i den efterfølgende biologiske rap port et sammenligneligt niveau af aldosereductase-inhibe-rende aktivitet, men en væsentlig forbedring i evnen til at inhibere sorbitolniveauer.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kondenseres en pas-30 sende carbonylringforbindelse, såsom den tilsvarende 2,3- dihydro-4(IH)-guinolon eller 2,3-dihydro-4(IH)-pyrido(2,3-b)pyridon med formlen 4 146689 >5
R
hvori Q, R, X og X1 har den i krav 1 angivne betydning, med et alkalimetalcyanid (f.eks. natriumcyanid eller kaliumcyanid) og ammoniumcarbonat til dannelse af det ønskede tetrahydroquinolin-spiro-hydantoin-slutprodukt 5 med den i krav lrs indledning angivne formel. Denne reaktion gennemføres normalt i nærvær af et reaktionsinert polært organisk opløsningsmedium, hvori både reaktanterne og reagenserne er gensidigt blandbare. Foretrukne organiske opløsningsmidler til brug i denne forbindelse inkluderer cycliske ethere, såsom dioxan 10 og tetrahydrofuran, lavere alkylenglycoler, såsom ethylen-glycol og trimethylenglycol, med vand blandbare lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol og isopropanol, såvel som N,N-di(lavere alkyl)-lavere-alkanoylamider, såsom N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-diethylformamid og N,N-dimethyl-15 acetamid. I almindelighed gennemføres reaktionen ved en temperatur indenfor området fra omkring 50 op til omkring 150°C i et tidsrum på fra omkring 2 timer til omkring 4 dage. Selv om mængden af reaktant og reagenser, der anvendes i reaktionen, kan variere i nogen grad, foretræk-20 kes det at anvende mindst ét svagt molært overskud af al- kalimetalcyanid-reagenset med hensyn til carbonylring-udgangsforbindelsen for at frembringe maksimalt udbytte.
Efter fuldførelse af reaktionen isoleres det ønskede produkt let på konventionel måde, f.eks. ved først at 25 fortynde reaktionsblandingen med vand (kogning om nød vendigt) og derpå afkøle den resulterende vandige op- 5 146689 løsning til stuetemperatur, efterfulgt af syrning til opnåelse af den bestemte tetrahydroquinolin-spiro-hydantoin-forbindelse i form af et let udvindeligt salt.
5 Udgangsmaterialerne, som kræves til fremstilling af de omhandlede spiro-hydantoinforbindelser, er for størstedelen kendte forbindelser, og ellers kan de let syntetiseres af fagfolk ud fra mere let tilgængelige materialer ifølge konventionelle metoder indenfor den organiske 10 kemi. F.eks. er 2,3-dihydro-l-methyl-4(IH)-quinolon (en forbindelse med strukturformlen III) en kendt forbindelse, som fremstilles ifølge den almene procedure, som er beskrevet i the Journal of Medical Chemistry,
Vol. 8, side 566 (1965), medens 2,3-dihydro-4(lH)-pyrido-15 [2,3-b]pyridon (en kendt forbindelse med strukturformlen IV) fremstilles ifølge en analog procedure angivet i the Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 18, side 1038 (1975)· På den anden side fremstilles 6-chlor-2,3-dihydro-4(lH)-quinolon og 7-chlor-2,3-dihydro-4(lH)-quinolon (begge 20 kendte forbindelser med strukturformlen III) hver for sig ifølge de almene procedurer, som oprindeligt er angivet i Journal of Organic Chemistry, Vol. 28, side 1135 (1963).
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de om-25 handlede tetrahydroquinolin-spiro-hydantoin-baseforbin- delser fremstilles ved simpelt hen at behandle de førnævnte organiske baser med forskellige mineralsyrer eller organiske syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte indeholdende farmakologisk acceptable anioner, så-30 som hydrochlorid-, hydrobromid-, hydroiodid-, sulfat eller hydrogensulfat-, phosphat- eller surt-phosphat-, 6 146689 acetat-, lactat-, maleat-, fumarat·*, citrat- eller surt-citrat-, tartrat- eller hydrogentartrat-, succinat-, glu-conat-, saccharat-, methansulfonat-, ethansulfonat-, benzensul fonat- og p-toluensulfonatsaltene. F.eks. kan saltdan-5 nelsestrinnet udføres ved anvendelse af en i det væsentlige ækvimolær mængde af den passende syre i et vandigt opløsningsmedium eller i et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom methanol eller ethanol. Efter forsigtig afdampning af opløsningsmidlet opnås det faste salt let.
10 Som tidligere anført kan de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede tetrahydroquinolin-spiro-hydantoin-forbindelser let tilpasses til terapeutisk brug som aldose-reduktaseinhibitorer til kontrol af kroniske diabetiske komplikationer, i betragtning af deres evne til at reducere 15 .ljnsesorbitolniveauer hos diabetiske individer i en statistisk væsentlig grad. F.eks. har e'-chlor-l’^’^’j^·’-tetrahydro-spiro-[imidazolidin-4,4,-quinolin]-2,5-dion, en typisk og foretrukken forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen, vist sig vedvarende at kontrollere (dvs. inhibere) 20 dannelsen af sorbitolniveauer hos diabetiske rotter i væsentlig grad, når den indgives ad oral vej i dosisniveauer på 5,0-25 mg/kg, uden at vise nogle væsentlige tegn på toxiske bivirkninger. De andre forbindelser, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, frembringer lignende resul-25 tater. Endvidere kan alle de omhandlede forbindelser indgives ad enten oral eller parenteral vej til de angivne formål uden at frembringe væsentlige uheldige farmakologiske bivirkninger hos det individ, hvortil de indgives således.
I almindelighed indgives disse forbindelser i doseringer 30 på fra omkring 0,25 til omkring 25 mg pr. kg legemsvægt pr. dag, selv om der nødvendigvis vil forekomme variationer afhængigt af det behandlede individs vægt og tilstand og af den valgte indgivningsve j.
I forbindelse med brugen af de omhandlede tetrahydroquinolin-35 spiro-hydantoin-forbindelser til behandling af diabetiske individer må det bemærkes, at disse forbindelser kan ind- 7 146689 gives enten alene eller i kombination med farmaceutisk acceptable bærere ad enhver af de tidligere angivne veje, og at en sådan indgivning kan udføres i både enkelte og flergangs doseringer.
5 Aktiviteten af de ifølge opfindelsen fremstillede for bindelser som midler til kontrol af kroniske diabetiske komplikationer bestemmes ved deres evne til med held at gennemgå én eller flere af de følgende biologiske og/eller farmakologiske standardprøvninger, nemlig (1) måling af 10 deres evne til at inhibere enzymaktiviteten af isoleret aldosereductase; (2) måling af deres evne til at reducere eller inhibere sorbitolopsamling i ischias-nerven hos akut streptozotocinerede (dvs. diabetiske) rotter; (3) måling af deres evne til at reversere allerede forhøjede sorbitol-15 niveauer i ischias-nerven og linsen hos kronisk streptozo- tocin-inducerede diabetiske rotter; (4) måling af deres evne til at forhindre eller inhibere galactitoldannelse i linsen hos akut galactosæmiske rotter; (5) måling af deres evne til at udsætte kataraktdannelse og reducere 20 alvorligheden af linseuklarheder hos kronisk galactosæ miske rotter.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.
EKSEMPEL 1 25 En blanding af 1,61 g (0,01 mol) 2,3-dihydro-l-methyl-4- (lH)-quinolon (fremstillet ifølge den procedure, som er beskrevet i the Journal of Medicinal Chemistry, Vol.8, side 566 (1965)), 0,78 g (0,012 mol) kaliumcyanid og 5,09 g (0,053 mol) pulveriseret ammoniumcarbonat i 40 ml denatu-30 reret ethanol blev opvarmet i et oliebad til 65°C i 17 timer.
Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i 300 ml vand, og pH-værdien derefter indstillet til 8,0 med 6N saltsyre.
Efter ekstraktion af den resulterende vandige opløsning med 8 146689 ethylacetat blev de kombinerede organiske lag tørret over vandfrit magnesiumsulfat og filtreret. Efter fjernelse af opløsningsmidlet fra filtratet ved inddampning under formindsket tryk blev der opnået en rå remanens, som derefter 5 blev optaget i methanol og behandlet med tør hydrogenchlorid-gas. Inddampning af denne blanding på sædvanlig måde, efterfulgt af udrivning af remanensen med tør diethylether gav 0,78 g råt produkt. Omkrystallisation af dette materiale fra ethanol/diethylether gav derefter 0,635 g {2-3%) rent 10 l’-methyl-l*,2',3’,4'-tetrahydro-spiro-[imidazolidin-4,4’-quinolin]-2,5-dion-hydrochlorid, smp. 247-249°C (dekomp.).
Analyse beregnet for 0-^^^^02 *HC1: C 53 »83; H 5 >27» N 15 >70 fundet: C 53,77; H 5,13; N 15,88 EKSEMPEL 2 15 Den i eksempel 1 beskrevne procedure blev gentaget med undtagelse af, at der som udgangsmateriale anvendtes 230 mg (0,00142 mol) 2,3-dihydro-4(lH)-pyrido(2,3-b)pyridon [fremstillet ifølge den procedure, som er beskrevet i the Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 18, side 1038 (1975)] i stedet 20 for 2,3-dihydro-l-methyl-4(lH)-quinolon, idet der anvendtes de samme molære mængdeforhold som før. I dette bestemte tilfælde blev der opnået det tilsvarende slutprodukt, l'-methyl-1’,2’,3',4’-tetrahydro-spiro-[imidazolidin-4,4,-pyrido(2,3“b)-pyridin]-2,5-dion, smp. 233-235°C efter at være kromatogra-25 feret på en silicagelsøjle under anvendelse af ethylacetat/-methanol som elueringsmiddel. Udbyttet af rent produkt var 53 mg (14%).
Analyse beregnet for cn%2N4®2 ’ ·* > 75 H20: C 44,62; H 4,69; N 18,22.
30 fundet: C 44,41; H 4,06; N 19,05.
9 146689 EKSEMPEL 5
En blanding af 0,47 g (0,0026 mol) 7-chlor-2,3-dihydro-4(lH)-quinolon [fremstillet ifølge den procedure, som er beskrevet i the Journal of Organic Chemistry, Vol. 28, 5 side 1135 (1963)], 2,5 g (0,0385 mol) kaliumcyanid og 8,0 g (0,0833 mol) pulveriseret ammoniumcarbonat i 40 ml 50% vandigt ethanol blev anbragt i en bombe af rustfast stål og opvarmet til 80-85°C i 48 timer og derpå til 120°C i 5 timer. Efter afkøling til stuetemperatur (ca.
10 25°C) blev bombens indhold fortyndet med vand, og derpå gjort surt med 6N saltsyre, efterfulgt af behandling med fast natriumhydrogencarbonat. Den basiske vandige blanding blev derpå ekstraheret med fem 150 ml portioner ethylacetat, og de kombinerede organiske lag blev tørret 15 over vandfrit magnesiumsulfat og filtreret. Efter fjernelse af opløsningsmidlet fra det resulterende filtrat ved inddampning under forminsket tryk blev der til sidst opnået et udbytte af råt produkt som remanens. Omkrystallisation af remanensen fra methanol/vand gav 0,43 g (66%) 20 rent 7'-chlor-1' ,2.' ,3' Λ'-tetrahydro-spiro-[imidazolidin-4,4'-quinolin]-2,5-dion, smp. 278-280°C.
Analyse beregnet for C11H10C1N3°2: C 52,49; H 4,00; N 16,70.
Fundet; C 52,57; H 3,98; N 16,74.
146689 ίο EKSEMPEL 4
Den i eksempel 3 beskrevne procedure blev gentaget undtagen at 2,0 g (0,0112 mol) 6-chlor-2,3-dihydro-4(lH)-quinolon [fremstillet ifølge den procedure, som er be-5 skrevet i the Journal of Organic Chemistry, Vol. 28, side 1135 (1963)] , 1,3 g (0,02 mol) kaliumcyanid og 4,3 g (0,0448 mol) ammoniumcarbonat blev omsat i 40 ml 50% vandigt ethanol under de samme betingelser som før.
I dette bestemte tilfælde blev der opnået det tilsvaren-lo de slutprodukt, 6'-chlor-1’,2’,3’,4’-tetrahydro-spiro- [imidazolidin-4,4'-quinolin]-2,5-dion, smp. 293-295°C.
Udbyttet af rent produkt var 8% af den teoretiske værdi.
Analyse beregnet for C11H10C1N3°2‘1/8H20: C 52,03,* H 4,07; N 16,35 Fundet: C 51,99; H 3,80; N 16,54.
11 146689
Biologisk rapport
De i eksempel 1-4 fremstillede tetrahydroquinolin-spiro-hydantoinforbindelser blev prøvet for deres evne til at reducere eller inhibere aldosereductase-enzymaktivitet 5 ved den procedure, som er beskrevet af S. Hayman et al. i the Journal of Biological Chemistry, Vol. 240, side 877 (1965) og som modificeret af K-Sestanj et al. i US patentskrift nr. 3 821 383. I hvert tilfælde var det anvendte substrat delvis renset aldosereductaseenzym 10 opnået ud fra kalvelinser. De opnåede resultater med hver forbindelse er udtrykt nedenfor som deres evne til at opnå en 50% reduktion (dvs. inhibering) i aldosereductase-enzymaktivitet ved det bestemte angivne koncentrationsniveau (IC^Q-værdien):
Koncentration 15 Forbindelse fra (IC^Q)_
Eksempel 1 5 x 10-·5 M
-5
eksempel 2 1 x 10 ^ M
eksempel 3 1 x 10”^ M
eksempel 4 1 x 10“^ M
20
De i eksempel 1, 3 og 4 fremstillede tetrahydroquinolin-spiro-hydantoinforbindelser blev prøvet for deres evne til at reducere eller inhibere sorbitolopsamling i ischias-nerven hos streptozotocinerede (dvs. diabetiske) 25 rotter ved den procedure, som i hovedsagen er beskrevet i US patentskrift nr. 3 821 383. Ved denne undersøgelse blev mængden af sorbitolopsamling i ischias-nerveme målt 27 timer efter induktionen af diabetes. Forbindelserne blev indgivet oralt i de angivne dosisniveauer 4, 30 8 og 24 timer efter indgivningen af streptozotocin. De på denne måde opnåede resultater er anført nedenfor som procent inhibering (%) frembragt af prøveforbindelsen sammenlignet med det tilfælde, hvor der ikke blev ind-
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1',2',3',4'-tetra- hydro-spiro[imidazolidin-4,4,-quinolin eller -pyrido(2,3~b)-pyridinj-2,5-dion-forbindelser med den almene formel HN-j=° X oJlJ* R hvori Q er CH eller N, R er hydrogen eller methyl, og (1) X er hydrogen, og X1 er hydrogen, methoxy, fluor, chlor, 15 brom eller phenyl, eller
(2) X og X^ hver for sig er methoxy, chlor eller phenyl, eller
(3) X og X^ tilsammen er -OCH0- 1 ^ ^H2^n^-' kvor n er ^ ellet 1, idet X og X begge er hydrogen, når Q er N, og idet R er methyl, når Q er CH, og X og X"*" begge er hydrogen, eller farmaceutisk acceptable syread-20 ditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en 2,3-dihydro-4(lH)-quinolon eller 2,3-dihydro-4(lH)-pyrido(2,3-b)pyridon med formlen
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4800479 | 1979-06-13 | ||
| US06/048,004 US4235911A (en) | 1979-06-13 | 1979-06-13 | Hydantoin derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK252880A DK252880A (da) | 1980-12-14 |
| DK146689B true DK146689B (da) | 1983-12-05 |
| DK146689C DK146689C (da) | 1984-06-18 |
Family
ID=21952241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK252880A DK146689C (da) | 1979-06-13 | 1980-06-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1',2',3',4'-tetrahydro-spiro(imidazolidin-4,4'-quinolin eller -pyrido(2,3-b)pyridin)-2,5-dion-forbindelser eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4235911A (da) |
| EP (1) | EP0021704B1 (da) |
| JP (1) | JPS562986A (da) |
| DE (1) | DE3062884D1 (da) |
| DK (1) | DK146689C (da) |
| GR (1) | GR69260B (da) |
| IE (1) | IE49841B1 (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4307108A (en) * | 1979-12-26 | 1981-12-22 | Pfizer Inc. | Method for lowering sorbitol levels using spiro-imides |
| FR2525603A1 (fr) * | 1982-04-27 | 1983-10-28 | Adir | Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolinines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2544317B2 (fr) * | 1983-04-12 | 1985-07-05 | Adir | Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidines et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| WO1986001107A1 (en) * | 1984-08-14 | 1986-02-27 | Pfizer Inc. | Tetracyclic spiro-hydantoin aldose reductase inhibitors, compositions and methods of making |
| US4966911A (en) * | 1984-11-20 | 1990-10-30 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
| US5340829A (en) * | 1984-11-20 | 1994-08-23 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
| US4575507A (en) * | 1985-05-29 | 1986-03-11 | Pfizer Inc. | Spiro-imidazolidines as aldose reductase inhibitors and their pharmaceutical use |
| DE3621396A1 (de) * | 1986-06-26 | 1988-01-14 | Bosch Gmbh Robert | Transistoranordnung mit einem endstufentransistor |
| WO1988006887A1 (en) * | 1987-03-20 | 1988-09-22 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of aldose reductase inhibitors to enhance insulin sensitivity in diabetes mellitus |
| FI901087A0 (fi) * | 1987-09-04 | 1990-03-02 | Pfizer | Azolidindionderivat. |
| WO1992000071A1 (en) * | 1989-02-10 | 1992-01-09 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
| DE10210195B4 (de) | 2002-03-07 | 2005-12-15 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von 1,3-Diazaspiro-[4,5]decan-2,4-dithion zur Behandlung von Schmerz |
| US6872827B2 (en) * | 2002-04-26 | 2005-03-29 | Chembridge Research Laboratories, Inc. | Somatostatin analogue compounds |
| KR100454750B1 (ko) * | 2002-06-20 | 2004-11-03 | 삼성에스디아이 주식회사 | 유기 전계 발광 소자용 청색 발광 화합물 및 이를 사용한유기 전계 발광 소자 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3821383A (en) * | 1972-07-10 | 1974-06-28 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions for and a method of treating diabetic complications |
| CA1088945A (en) * | 1976-10-18 | 1980-11-04 | Pfizer Limited | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4147795A (en) * | 1977-02-11 | 1979-04-03 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4147797A (en) * | 1978-08-11 | 1979-04-03 | Pfizer Inc. | Spiro-furanohydantoin derivatives |
-
1979
- 1979-06-13 US US06/048,004 patent/US4235911A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-06-09 JP JP7759880A patent/JPS562986A/ja active Granted
- 1980-06-10 EP EP80301940A patent/EP0021704B1/en not_active Expired
- 1980-06-10 DE DE8080301940T patent/DE3062884D1/de not_active Expired
- 1980-06-11 GR GR62174A patent/GR69260B/el unknown
- 1980-06-12 IE IE1212/80A patent/IE49841B1/en unknown
- 1980-06-12 DK DK252880A patent/DK146689C/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0021704A1 (en) | 1981-01-07 |
| DE3062884D1 (en) | 1983-06-01 |
| US4235911A (en) | 1980-11-25 |
| JPS6152834B2 (da) | 1986-11-14 |
| IE49841B1 (en) | 1985-12-25 |
| DK146689C (da) | 1984-06-18 |
| EP0021704B1 (en) | 1983-04-27 |
| IE801212L (en) | 1980-12-13 |
| DK252880A (da) | 1980-12-14 |
| GR69260B (da) | 1982-05-12 |
| JPS562986A (en) | 1981-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100608428B1 (ko) | ＤＰＰ-Ⅳ 억제제로서의 피리도[2,1-ａ]아이소퀴놀린 유도체 | |
| DK146689B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1',2',3',4'-tetrahydro-spiro(imidazolidin-4,4'-quinolin eller -pyrido(2,3-b)pyridin)-2,5-dion-forbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| DE3614132A1 (de) | 1,3-dihydro-2h-imidazo(4,5-b)chinolin-2-one, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende, pharmazeutische mittel | |
| AU712056B2 (en) | Benzofuryl derivatives and their use | |
| US4233303A (en) | Xanthine derivatives | |
| IE55156B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
| US7105528B2 (en) | Benzo [g] quinoline derivatives for treating glaucoma and myopia | |
| NO833217L (no) | Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser og deres anvendelse | |
| EP0376155B1 (en) | N-pyridinyl-9h-carbazol-9-amines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| FI78699B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara spiro-imidazolidin-2,2',5-trionderivat. | |
| HU220874B1 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, process for producing them, the use thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4678791A (en) | 6-phenyl-1,2-3,4,4a,5-6,10b-octahydrobenz(h)isoquinolines useful for treating depression | |
| US3966731A (en) | 2-Fluoromethyl-3-o-tolyl-6-amino-4(3H)-quinazolinone | |
| IE43736B1 (en) | 3-aminomethylene-6 7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid esters | |
| DK142621B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyrimido(4,5-b)quinolin-4(3H)-on-2-carboxylsyre-forbindelser eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf. | |
| NO152172B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive spiro-kinolyl-hydantoin-derivater | |
| DK150481B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-dihydro-spiro-(imidazolidin-4,1'-(2'h)-naphthalen)-5-on eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US4273775A (en) | Hydantoin derivatives, anti-diabetic compositions thereof, and method of use thereof | |
| FI81575B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara spiro-imidazolidin-4,3'-azaindolin-2,2',5 -trionderivat. | |
| NO309037B1 (no) | Substituerte aminoalkylaminopyridiner med virkning ovenfor Helicobacter pylori | |
| CA2090635A1 (en) | Substituted phenylquinazoline derivatives | |
| GB1589396A (en) | 1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrrolo(3,4-b)quinolin-9-one and derivatives thereof | |
| NO830616L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzopyranopyridin-derivater | |
| CS273186B2 (en) | Method of spiroimidazolidinedione production | |
| KR860001870B1 (ko) | 이미다졸리딘디온 유도체의 제조방법 |