NO152172B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive spiro-kinolyl-hydantoin-derivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye spiro-kinolyl-hydantoin-derivater som er nyttige for behandling av visse kroniske komplikasjoner som skyldes diabetes mellitus,

så som diabetisk katarakt, retinopati og neuropati.

Det er tidligere gjort en rekke forsøk på å komme frem til nye "og mer effektive orale anti-diabetiske midler. Disse forsøk har i sin almindelighet omfattet syntese av nye organiske forbindelser, særlig sulfonylurinstoffer, og bestemmelse av deres evne til i vesentlig grad å senke blodsukkerspeilet ved oral administrering. Lite er imidlertid kjent med hensyn til virkningen av organiske forbindelser til å hindre eller lindre kroniske komplikasjoner ved diabetes, så som diabetisk katarakt, neuropati og retinopati. I US-patent 3.821.383 er det angitt at aldose-reduktase-inhibitorer så som 1,3-diokso-lH-benz[d,e]-isokinolin-2(3H)-eddiksyre og derivater derav er nyttige for behandling av slike tilstander. Slike aldose-reduktase-inhibitorer virker ved at de hemmer aktiviteten av enzymet aldose-reduktase, som er hovedansvarlig for regulering av reduksjonen av aldoser så som glukose og galaktose til de tilsvarende polyoler, så som sorbitol og galaktitol, hos mennesker og dyr. På denne måte kan uønskede opphopninger av galaktitol i linsen hos galaktoseme individer og av sorbitol i linsen, perifere nervetråder og nyrene hos forskjellige diabetiske individer, hindres eller reduseres. Slike forbindelser er derfor av terapeutisk betydning som aldose-reduktase-inhibitorer for bekjempelse av visse kroniske diabetiske komplikasjoner, innbefattet de av okular natur, eftersom det er kjent at tilstedeværelsen av polyoler i øyets linser fører til katarakt-dannelse, med ledsagende tap av linse-klarhet.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye aldose-reduktase-inhibitorer som er nyttige som terapeutiske midler for å hindre eller lindre kroniske, diabetiske komplikasjoner. Nærmere bestemt er de nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, nye spiro-kinolyl-hydantoiner med formlene og basesaltene derav med farmasøytisk godtagbare kationer, hvor n er 0 eller 1 og R, er hydrogen, klor, brom eller fluor.

En foretrukket gruppe forbindelser er den med formel I, sær 1'ig hvor n er 1. Fortrinnsvis er R^ hydrogen.

En ytterligere foretrukket gruppe forbindelser er den hvoi forbindelsene har formel II, særlig de hvor n er 1. Fortrinnsvis er R^ hydrogen.

Et diabetisk individ kan behandles for å hindre eller lindre diabetes-tilknyttede komplikasjoner, så som katarakt, neuropati eller retinopati, ved administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller II. Foretrukne forbindelser for denne behandling er de som er angitt som foretrukne ovenfor.

Farmasøytiske preparater omfatter et farmasøytisk godtagbart bæremiddel og en forbindelse med formel I eller II i en mengde som er effektiv til å hindre eller lindre diabetes-tilknytt komplikasjoner, som angitt ovenfor.

De nye forbindelser med formlene I og II, kan fremstilles fra de passende R^-substituerte 8-hydroksykinoliner resp. -5-hydroksykinoliner.

Forbindelser med formlene I og II hvor n er 1,

kan fremstilles ved at det passende hydroksykinolin omsettes med henholdsvis en 3-halogen-propionsyre eller 4-halogen-n-smørsyre, i nærvær av en base, Få som et alkalimetallhydroksyd, vanligvis ved en temperatur på ca. 50 til 150°C. Foretrukne syrer for denne omsetning er 3-brom- og 3-klor-propionsyre og 4-brom- og 4-klor-n-smørsyre. Den dannede 3-(R^-substituerte)-kinolinoksy-propionsyre eller 4-(R^-substituerte)-kinolinoksy-smørsyre omdannes derefter til det tilsvarende keton med formelen

hvor R^ er som ovenfor angitt, og n er 1,

ved oppvarmning i nærvær av en sterk syre, så som polyfosforsyre, svovelsyre, para-toluensulfonsyre og lignende, vanligvis ved en temperatur på ca. 75 til 150°C. Omsetningen kan også utføres ved at den substituerte propion- eller smørsyre omsettes med tionylklorid ved en temperatur på ca. 10 til 40°C for å danne det tilsvarende syreklorid, fulgt av oppvarmning i nærvær av en Lewis syre så som aluminiumklorid i et inert, organisk oppløsningsmiddel, f.eks. nitrobenzen, nitrometan o.l.

Ketonet med formel III eller IV kondenseres derefter med et alkalimetallcyanid, så som natriumcyanid eller kaliumcyanid, og ammoniumkarbonat for å danne det ønskede spiro-kinolyl-hydantoin med henholdsvis formel I eller II. Omsetningen foretas vanligvis i et inert, polart, organisk oppløsningsmiddel i hvilket både reaksjonskomponentene og reagensene er innbyrdes blandbare. Foretrukne organiske oppløsningsmidler omfatter,

men er ikke begrenset til, cykliske etere så som dioksan og tetrahydrofuran, lavere alkylenglykoler så som etylenglykol og trimetylenglykol, lavere alkanoler så som metanol, etanol og isopropanol og N,N-dialkyl-alkanoamider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dietylformamid og N,N-dimetylacetamid.

Vanligvis foretas omsetningen ved en temperatur mellom ca.

50 og 150°C, fortrinnsvis mellom ca. 90 og 130°C, i en periode på ca. 2 timer til ca. 4 dager, avhengig av den anvendte temperatur. Selv om mengden av reaksjonskomponenter og reagenser som anvendes ved omsetningen, kan variere i en viss utstrekning, foretrekkes det å anvende i det minste et lite

molart overskudd av alkalimetallcyanid-reagenset i forhold til ketonet med formel III eller IV for å oppnå maksimalt utbytte. Efter fullførelse av omsetningen isoleres det ønskede produkt

lett på vanlig måte, f.eks. ved først å fortynne reaksjonsblandingen med vann og derefter avkjøle den resulterende,

vandige oppløsning til romtemperatur, fulgt av surgjøring for å danne det ønskede spiro-kinolylhydantoin i form av et bunnfall

som lett kan utvinnes.

Forbindelser med formlene I og II hvor n er 0, kan fremstilles fra det passende R^-substituerte-8-hydroksykinolin og R^-substituerte 5-hydroksykinolin derav, ved omsetning med et acetylhalogenid, fortrinnsvis acetylklorid, for å danne den tilsvarende acetatester. Esteren oppvarmes derefter med en Lewis syre så som aluminiumklorid ved en temperatur på ca. 80 til 120°C i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, f.eks. nitrobenzen, nitrometan og lignende, for å frembringe en Fries omleiring til de tilsvarende orto-hydroksy-ketoner, dvs. henholdsvis 7-acetyl-8-hydroksy-kinoliner eller 5-hydroksy-6-acetyl-kinoliner. Omsetningen av karbonylgruppen i 7- eller 6-acetyl-substituenten med et alkalimetallcyariid i ammoniumkarbonat under reaksjons-betingelsene beskrevet ovenfor, fører til dannelse av de tilsvarende 5-(hydroksykinolyl)-5-metyl-imidazolidin-2,4-dioner. 5-metyl-substituenten i imidazolringen halogeneres derefter ved omsetning med brom eller klor i nærvær av et peroksyd, så som benzoylperoksyd og lignende, eller i nærvær av lys. Halogeneringen kan også foretas ved anvendelse av N-bromsuccinimid eller N-klorsuccinimid. Halogeneringen foretas vanligvis ved en temperatur på ca. 0 til 100°C i et inert organisk oppløsnings-middel så som kloroform, karbontetraklorid, tetrakloretan og lignende. Ringslutning av forbindelsene med formlene I og II hvor n er 0 foretas derefter ved eliminering av hydrogen-halogenid ved omsetning med en base så som et alkalimetallhydroksyd eller -alkoksyd ved en temperatur på ca. 0 til 100°C

i et inert organisk oppløsningsmiddel så som en alkanol med 1 til 4 karbonatomer, dimetylformamid og lignende.

Farmasøytisk godtagbare basesalter kan lett fremstilles

fra forbindelser med formlene I og II ved

vanlige metoder. Således kan disse salter lett fremstilles ved behandling av slike spiro-kinolylhydanotiner med en vandig opp-løsning av det ønskede, farmasøytisk godtagbare kation, og inndampning av den resulterende oppløsning til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Alternativt kan en lavere alkansyre-oppløsning av forbindelsen med formlene I eller II blandes med et alkoksyd av det ønskede metall, hvorefter oppløsningen inndampes til tørrhet. • Egnede farmasøytisk godtagbare kationer for dette formål omfatter, men er ikke begrenset til, kalium, natrium, ammonium, kalsium og magnesium.

De nye spiro-kinolylhydantoiner som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er nyttige som aldose-reduktase-inhibitorer og er som sådanne av terapeutisk verdi for behandling av kroniske komplikasjoner ved diabetes, så som katarakt, retinopati og neuropati. Med behandling skal her forstås både forhindring og lindring av slike tilstander. Forbindelsene kan administreres til et individ som har behov for behandling, ved en rekke forskjellige vanlige administreringsformer, innbefattet oral og parenteral administrering. Vanligvis vil disse forbindelser administreres i doser mellom ca. 1 og 250 mg/kg kroppsvekt for individet som skal behandles, pr. dag. En viss variasjon i dosering vil nødvendigvis forekomme avhengig av tilstanden hos individet som skal behandles, og den person som er ansvarlig for administreringen, vil i ethvert tilfelle bestemme den passende dose for det enkelte individ.

Forbindelsene kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk godtagbare bæremidler, enten i enkeltdoser eller i flere doser.

Aktiviteten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som midler for bekjempelse av kroniske diabetiske komplikasjoner kan bestemmes ved en rekke standard biologiske eller farma-kologiske undersøkelser. Egnede undersøkelser omfatter (1) måling av deres evne til å hemme enzymaktiviteten hos isolert aldose-reduktase; (2) måling av deres evne til å redusere eller hemme sorbitol-opphopning i hoftenerven hos akutt streptozotociniserte (dvs. diabetiske) rotter; (3) måling av deres evne til å reversere allerede forhøyede sorbitolmengder i hoftenerven og linsene hos kroniske streptozotocin-induserte diabetiske rotter; (4) måling av deres evne til å hindre eller hemme galaktitoldannelse i linsene hos akutt galaktoseme rotter; og (5) måling av deres evne til å forsinke kataraktdannelse og redusere graden av linse-uklarhet hos kronisk galaktoseme rotter.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Mellomprodukt I

3-( 8- kinolinoksy)- propionsyre

. En oppløsning av 8-hydroksykinolin (43,5 g, 0,30 mol)

(Aldrich) i 150 ml 2N kaliumhydroksyd ble tilbakeløpsbehandlet mens en iskold oppløsning av 3-klorpropionsyre (36 g, 0,33 mol)

(Aldrich) i 165 ml 2N kaliumhydroksyd ble tilsatt i løpet av

15 minutter. Reaksjonsblandingens pH ble holdt ved pH 10 ved tilsetning av 5N kaliumhydroksyd under tilsetningen, og under den påfølgende tilbakeløpsbehandling i 1,5 timer. Efter avkjøling og filtrering ble blandingen bragt til sur pH

med 6N saltsyre og ekstrahert med 6 x lOO ml kloroform. Det vandige lag ble surgjort til pH 3,8 med 6N saltsyre, og det således dannede bunnfall ble filtrert og vasket omhyggelig med vann, for å gi 3-[8-kinolinoksy]-propionsyre (16,12 g,

25% utbytte), sm.p. 211-213°C.

Mellomprodukt II

Pyrano-[ 3, 2- h] kinolin- 4- on

En oppløsning av 3-(8-kinolinoksy)-propionsyre

(2,17 g, 0,010 mol) i 10 ml tionylklorid ble holdt i 1 time

ved 20°C og derefter inndampet i vakuum til et residuum. Dette ble suspendert i 50 ml nitrobenzen, og aluminiumklorid

(1,50 g, 0,011 mol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 100°C i 1 time, avkjølt og hellet over 200 ml IN saltsyre og 100 ml is. Det organiske lag ble fraskilt og vasket med 3 x 50 ml 6N saltsyre. De samlede vandige fraksjoner ble vasket med 3 x 100 ml eter, ble derefter gjort basiske med 6N natrium-hydroksyd og ekstrahert med 2 x 200 ml metylenklorid. Denne organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat, avfarvet med "Darco" (aktivt kull), filtrert og inndampet i vakuum til et gult, fast stoff, pyran[3,2-h]kinolin-4-on (450 mg, 23% utbytte). Omkrystallisering to ganger fra toluen ga et materiale med

sm.p. 177,5-180,0°C.

Mellomprodukt III

3- ( 5- kinolinoksy)- propionsyre

En oppløsning av 5-hydroksykinolin (4,91 g, 0,0340 mol)

(Aldrich) i 17 ml 2N kaliumhydroksyd ble tilbakeløpsbehandlet mens en iskold oppløsning av 3-klorpropionsyre (4,05 g,

0,0373 mol) (Aldrich) i 18,6 ml 2N kaliumhydroksyd ble tilsatt i løpet av 1 minutt. pH-verdien ble holdt ved pH 9,5 ved tilsetning av 2N kaliumhydroksyd. Efter 10 minutter fikk blandingen komme til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer. Oppløsningens pH-verdi ble regulert til pH 3,8, og blandingen ble inndampet i vakuum til et residuum som ble kolonnekromatografert på silikagel ved eluering med 4:1 etylacetat:metanol. Materiale med R, = 0,45 (tynnskiktkromatografi under anvendelse av 1:1 etylacetat:metanol) ble erholdt og omkrystallisert fra vann; sm.p. 217-219°C.

Mellomprodukt IV

Pyrano[ 2, 3- f] kinolin- 4- on

Polyfosforsyre (26 ml) ble oppvarmet ved 90-95°C og omrørt mens 3-(5-kinolinoksy)-propionsyre (2,60 g, 0,0120 mol) ble tilsatt i små porsjoner. Efter oppvarmning i 2 timer ble blandingen hellet i 200 ml isvann, gjort basisk til pH 10 med konsentrert ammoniumhydroksyd og ekstrahert med 3 x 200 ml etylacetat. Det samlede organiske materiale ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum til et fast stoff som ble omkrystallisert fra toluen, sm.p. 146-147°C.

Mellomprodukt V

5-( 5'- klor- 8- hydroksy- 7'- kinolyl)- 5- metylimidazolidin- 2, 4- dion

5-klor-8-hydroksy-7-kinolylmetylketon (US-patent 3.113.135)

(1 mmol), kaliumcyanid (2 mmol) og ammoniumkarbonat (4 mmol) oppvarmet ved 60°C i 5 ml 50%ig vandig etanol. Efter 3 dager tilsettes 20 ml vann, og blandingen kokes i 20 minutter. Den basiske vandige blanding ekstraheres med kloroform og sur-gjøres derefter med IN HC1 til pH 6. Det faste stoff oppsamles ved filtrering, vaskes med vann og tørres i vakuum.

Eksempel 1

Spiro[ imidazolidin- 4, 4'- pyrano[ 3, 2- h] kiriolin]- 2, 5- dion

En oppløsning av 0,500 g (2,51 mmol) kaliumcyanid og 0,280 g (4,2 7 mmol) ammoniumkarbonat i 1,5 ml vann ble satt til en oppløsning av 130 mg (0,65 mmol) pyrano[3,2-h]kinolin-4-on i 1,5 ml etanol ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble holdt ved denne temperatur i 72 timer og derefter satt til 20 ml vann og kokt i 20 minutter. Den basiske blanding ble ekstrahert med 3 x 50 ml kloroform, og blandingen ble surgjort med IN saltsyre. Det faste stoff som ble erholdt efter filtrering og tørring i vakuum (96 mg) ble omkrystallisert to ganger fra etanol for å gi spiro[imidazolidin-4,4'-pyrano[3,2-h]kinolin]-2,5-dion, (36,0 mg), sm.p. 305°C (spaltn.).

Eksempel 2

S piro[ imidazolidin- 4, 4'- pyrano[ 2. 3- f] kinolinl- 2, 5- dion Tittelforbindelsen ble fremstilt fra pyrano[2,3-f]-kinolin-4-on ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at blandingen ble oppvarmet i 48 timer med 3,6 ekvivalenter kaliumcyanid, (172 mg,

64% utbytte), sm.p. 330°C.

Eksempel 3

5- klor- spiro[ furo[ 3, 2- h] kinolin- 3, 4'- imldazolidln]- 2', 5'- dion

Forbindelsen ifølge Mellomprodukt V (1 mmol), en katalytisk mengde dibenzoylperoksyd og klor (1 mmol) omrøres i tetrakloretan. Efter at omsetningen er fullstendig, vaskes det organiske lag med natriumbikarbonat, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Residuet oppløses i dimetylformamid og behandles med kalium-t-butoksyd (1 mmol).

Produktet isoleres ved fordeling av reaksjonsblandingen

mellom etylacetat og vann. Det organiske lag tørres og inndampes til et residuum som krystalliseres fra alkohol.

Forbindelsene ifølge eksemplene 1 og 2 ble undersøkt med hensyn til sin evne til å redusere eller hemme aldose-reduktase-enzymaktivitet, ved å følge fremgangsmåten beskrevet i US-patent 3.821.383 og på basis av metoden ifølge Hayman et al., Journal of Biological Chemistry, 2 40, 877 (1965) . Det anvendte substrat var delvis renset aldose-reduktas-enzym erholdt fra kalvelinser. Resultatene oppnådd med hver forbindelse ved en konsentrasjon på 10 -4M, er uttrykt som prosent hemning av enzymaktivitet.

Forbindelsene ifølge eksemplene i og 2 ble undersøkt med hensyn til sin evne til å redusere eller hemme sorbitol-opphopning i hoftenerven hos streptozotociniserte (dvs. diabetiske) rotter ved fremgangsmåten som i alt vesentlig er beskrevet i US-patent 3.821.383. Ved undersøkelsen ble mengden av sorbitolopphopning i hoftenervene målt 27 timer efter at diabetes ble fremkalt. Forbindelsene ble administrert oralt i de angitte dosemengder ved 4, 8 og 24 timer efter administreringen av streptozotocin. Resultatene oppnådd på denne måte er angitt nedenfor uttrykt som prosent hemning (%) som ble oppnådd med prøveforbindelsen, sammenlignet med det tilfelle hvor ingen forbindelse ble administrert (dvs. ubehandlet dyr hvor sorbitolmengden normalt stiger fra ca. 50-100 mM/g vev til så høyt som 400 mll/g vev i prøveperioden på 27 timer):

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk

   aktiv forbindelse med formelen

   n er 0 eller 1;

   er hydrogen, klor, brom eller fluor;

   og de farmasøytisk godtagbare basesalter derav; karakterisert ved at et alkalimetallcyanid og ammoniumkarbonat omsettes med, når n er 1, en forbindelse med formelen

   eller, når n er 0, med en forbindelse med formelen

   fulgt av halogenering ved omsetning med klor eller brom i nærvær av et peroksyd, og oppvarmning i nærvær av en base, for å danne en forbindelse med formel I; eventuelt fulgt av omdannelse av produktet til et farmasøytisk godtagbart basesalt ved omsetning med en ugiftig base.