DK146962B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolizinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolizinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK146962B DK146962B DK291180AA DK291180A DK146962B DK 146962 B DK146962 B DK 146962B DK 291180A A DK291180A A DK 291180AA DK 291180 A DK291180 A DK 291180A DK 146962 B DK146962 B DK 146962B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- bromo
- indolizine
- benzoyl
- hydroxy
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical class C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- -1 alkali metal acetate Chemical class 0.000 claims description 72
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 150000002478 indolizines Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LGQXDKCKVGZOQN-UHFFFAOYSA-N indolizin-1-yl(phenyl)methanone Chemical class C1=CN2C=CC=CC2=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LGQXDKCKVGZOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- UQFWZRUQQLILDH-UHFFFAOYSA-N (3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)-(2-propylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C(CC)C=1C=C2C=CC=CN2C1C(C1=CC(=C(C(=C1)Br)O)Br)=O UQFWZRUQQLILDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCJKTVFUGDWCLN-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-4-hydroxyphenyl)-(2-phenylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1C=C2C=CC=CN2C1C(C1=CC(=C(C=C1)O)Br)=O HCJKTVFUGDWCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 50
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 34
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 24
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 16
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 16
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 15
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 description 11
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- IOSAAWHGJUZBOG-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-9h-purin-9-yl)nonan-2-ol Chemical compound N1=CN=C2N(C(C(C)O)CCCCCC)C=NC2=C1N IOSAAWHGJUZBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- ZPJKZBJVHUHXJN-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-4-hydroxyphenyl)-(1-bromo-2-phenylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(O)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(Br)=C2N1C=CC=C2 ZPJKZBJVHUHXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 5
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- OMKVJDFSJYBPPM-UHFFFAOYSA-N C=1C=CN2C=CC=CC12.ClC(C)Cl Chemical compound C=1C=CN2C=CC=CC12.ClC(C)Cl OMKVJDFSJYBPPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 4
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 3
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- OTWCRANRZZNVAI-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-ethylindolizin-3-yl)-(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound CCC=1C(Br)=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 OTWCRANRZZNVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTCZTFSZRMOTKG-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-ethylindolizin-3-yl)-(4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound CCC=1C(Br)=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 VTCZTFSZRMOTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAWRMIKDWAAIKP-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-methylindolizin-3-yl)-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound CC=1C(Br)=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC(Cl)=C(O)C(Cl)=C1 FAWRMIKDWAAIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUHMQFHFFWUDCG-UHFFFAOYSA-N (2-ethylindolizin-3-yl)-(4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound CCC=1C=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 CUHMQFHFFWUDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUKYQIMPYDSWNF-UHFFFAOYSA-N (3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)-(2-ethylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound CCC=1C=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 RUKYQIMPYDSWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- SGHMRTFVFPCRBN-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=C1.C=1C=CN2C=CC=CC12 Chemical compound C1=CC=CC=C1.C=1C=CN2C=CC=CC12 SGHMRTFVFPCRBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- OFEZSBMBBKLLBJ-BAJZRUMYSA-N cordycepin Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@H]1O OFEZSBMBBKLLBJ-BAJZRUMYSA-N 0.000 description 2
- OFEZSBMBBKLLBJ-UHFFFAOYSA-N cordycepine Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)CC1O OFEZSBMBBKLLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N oxypurinol Chemical compound O=C1NC(=O)N=C2NNC=C21 HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- PNNJKDZLVYFMDX-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-ethylindolizin-3-yl)-(3-bromo-4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound CCC=1C(Br)=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C(Br)=C1 PNNJKDZLVYFMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCLMMCYKWKQQCB-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-propan-2-ylindolizin-3-yl)-(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)methanone Chemical group CC(C)C=1C(Br)=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 BCLMMCYKWKQQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBNTZYZNTJMMBA-UHFFFAOYSA-N (1-bromo-2-propylindolizin-3-yl)-(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound CCCC=1C(Br)=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 GBNTZYZNTJMMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKSHEZAHMWWCGP-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-1-benzofuran-3-yl)-(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 YKSHEZAHMWWCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOOVTUPUBVHMPG-NWZZVCMHSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(8-hydroxy-7,8-dihydro-4h-imidazo[4,5-d][1,3]diazepin-3-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 YOOVTUPUBVHMPG-NWZZVCMHSA-N 0.000 description 1
- HWHAULLJCWREOT-UHFFFAOYSA-N (3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)-(2-phenyl-1-benzofuran-3-yl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC=CC=2)OC2=CC=CC=C12 HWHAULLJCWREOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBWIFSONHXVOG-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-(2-methylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound CC=1C=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC(Cl)=C(O)C(Cl)=C1 NHBWIFSONHXVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOLXLCMLZLHTRI-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-4-hydroxyphenyl)-(2-ethylindolizin-3-yl)methanone Chemical compound CCC=1C=C2C=CC=CN2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C(Br)=C1 UOLXLCMLZLHTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FADWJXLGMAYAPX-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-4-hydroxyphenyl)-indolizin-1-ylmethanone Chemical compound C1=C(Br)C(O)=CC=C1C(=O)C1=C2C=CC=CN2C=C1 FADWJXLGMAYAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- YOOVTUPUBVHMPG-UHFFFAOYSA-N Coformycin Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 YOOVTUPUBVHMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GWPUHOSOGANJIC-UHFFFAOYSA-N O1CCOCC1.C=1C=CN2C=CC=CC12 Chemical compound O1CCOCC1.C=1C=CN2C=CC=CC12 GWPUHOSOGANJIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940116731 Uricosuric agent Drugs 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- OAOSWNJSSPIKDR-UHFFFAOYSA-N [1-bromo-2-(4-fluorophenyl)indolizin-3-yl]-(3-bromo-4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(O)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C(Br)=C2N1C=CC=C2 OAOSWNJSSPIKDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical class 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZCHIEJNWPNBDE-UHFFFAOYSA-N benziodarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 CZCHIEJNWPNBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- YOOVTUPUBVHMPG-LODYRLCVSA-O coformycin(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C([NH+]=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 YOOVTUPUBVHMPG-LODYRLCVSA-O 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000004144 purine metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003383 uricosuric agent Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
148962
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte indolizinderivater med den almene formel
Br I1 v »<Z>-°H m o I x2 5 hvori R betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, phenyl, 3-chlor-4-methylphenyl, 3,4-dichlorphenyl eller phenyl substiuteret med et fluor-, chlor- eller bromatom eller med en methyl- eller methoxy-gruppe, og og er ens eller forskellige og hver for 10 sig betyder hydrogen, chlor, brom eller methoxy.
Indolizinderivaterne med formlen I har nyttige farmakologiske egenskaber, nærmere betegnet en hæmmende virkning med hensyn til virkningen af xanthinoxidase og af adenosinde-aminase samt en uricosurisk virkning. Endvidere har de om-15 handlede forbindelser potenserende virkning på catechol-aminernes cardiovaskulære virkninger.
Indolizinderivaterne med formlen I kan derfor anvendes til behandling af fysiologiske forstyrrelser som følge af for høj urinsyreproduktion og som følge af forstyrrelser i immun-20 systemet.
Som eksempler på fysiologiske forstyrrelser som følge af for høj urinsyreproduktion kan nævnes Arthritis urica eller Tophi urica. Ved behandling af sådanne forstyrrelser kan en effektiv dosis af forbindelserne med formlen I f.eks. være 25 30 mg daglig til en person med en legemsvægt på ca. 60 kg.
Hvad angår de fysiologiske forstyrrelser som følge af sygdomme i immunsystemet, der kan behandles med de omhandle- 2 166962
Ue forbindelser, kan nævnes forhindring af afstødningsfænomenet ved organtransplantationer.
Endvidere kan indolizinderivaterne med formlen I anvendes ved cardiovæskulære sygdomme, som kan behandles ved poten-5 sering af catecholaminernes cardiovaskulære virkninger, f.eks. ved forstyrrelser i det cerebrale vaskulære system og ved cardialinsufficiens.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter et benzoyl-indolizinderivat med den almene 10 formel
j-R
L N-xS-OH (II)
ii \_=_/ o I
X2 hvori R har den ovenfor angivne betydning, og X j og X^ er ens eller forskellige og hver for sig betyder hydrogen, chlor, brcm eller methoxy, med brcm ved stuetemperatur i et egnet opløsningsmiddel og i nærværelse af et • 15 alkalimetalacetat.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres ved stuetemperatur i et passende opløsningsmiddel, såsom dioxan, og i nærværelse af et alkalimetalacetat, f.eks. natriumacetat, til dannelse af den ønskede forbindelse med formlen I.
20 Som eksempel på et andet egnet opløsningsmiddel kan nævnes eddikesyre. Imidlertid vil man kun anvende dette opløsningsmiddel, når udgangsforbindelsen med formlen II er mono-substitueret i benzoylgruppen med chlor, brom eller methoxy.
Fremgangsmåden kan gennemføres ved at bringe et molækviva-25 lent af en forbindelse med formlen II i kontakt med et, to eller tre molækvivalenter brom. Det har vist sig, at 3 146962 - når der anvendes et molækvivalent brom, opnås selektiv halogenering i 1-stillingen i indolizinringen i benzoyl-indolizinderivatet med formlen II, idet forbindelsen med formlen II er usubstitueret, monosubstitueret eller disub- 5 stitueret med chlor, brom eller methoxy i benzoylgruppen.
- Når der anvendes to ækvivalenter brom,halogeneres ikke kun 1-stillingen i indolizinringen i forbindelsen li, men også 3- og 5-stillingerne i benzoylgruppen. Af denne årsag gennemføres ovennævnte fremgangsmåde fortrinsvis un- 10 der anvendelse af en udgangsforbindelse med formlen II, som indeholder et chlor- eller bromatom eller en methoxy-gruppe i benzoyldelen for at undgå blandinger af halogenerede forbindelser.
Det er klart, at når der anvendes et molækvivalent af 15 et 2-substitueret-3-(3-chlor-, 3-brom- eller 3-methoxy- 4-hydroxy-benzoyl)'-indolizin med formlen II med to-molækvivalenter brom, er det nødvendigt at adskille blandingen af de således fremstillede halogenderivater.
Denne adskillelse kan gennemføres på konventionel måde, 20 f.eks. ved søjlekromatografering.
- Når der anvendes tre molækvivalenter brom sammen med et molækvivalent 2-substitueret-3-(4-hydroxy-benzoyl)-indolizin med formlen II, dannes det tilsvarende tri-halogenderivat med formlen I på selektiv måde.
25 De franstillede forbindelsers kemiske struktur er bestemt ved hjælp af NMR-spektret af den pågældende forbindelse. Det har vist sig, at den kemiske struktur svarer til den anførte struktur for indolizinderivaterne med formlen I.
Det er eksempelvis blevet påvist, at når et 2-subsitueret-30 3-(4-hydroxybenzoyl)-indolizin bromeres i overensstemmelse med fremgangsmåden som beskrevet ovenfor til dannelse af monobromderivatet, bindes bromatomet til 1-sti-llingen i ·' 146962 4 indolizinringen: De karakteristiske signaler for en p-di-substitueret aromatisk ring registreres, og der registreres ingen singlet med hensyn til H^-protonen.
Til illustration af dette forhold anføres i det følgende 5 NMR-data for l-brom-2-ethyl-3~(4-hydroxy-benzoyl)-indolizin.
Br n * b i Vr A' B'
Kemisk forskydning (i ppm) ------Koblingskonstanter 10 fil 65 56 57 58 (l cps) AA'=7,56 Jg η = 6,5 9‘,0 dt 6,91 7,23 7,56 BB'=6,90 J? Q = 9 11111 j5,6 = 7_ (Opløsningsmiddel: DMSOdg, reference: TMS, d.v.s. tetra-15 methylsilan) På tilsvarende måde, når et 2-substitueret-3-(3-brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin omsættes til dannelse af et di-bromderivat, bindes det således indførte andet bromatom i 1-stillingen i indolizinringen: 20'. NMR-spektret angiver tilstedeværelsen af et bromatom i 1-stillingen i indolizinet (fravær af H^-proton) og et bromatom i ortho-stilling til hydroxylgruppen (flerdobbeltheden og den kemiske forskydning er i overensstemmelse med denne struktur).
25 Som eksempel herpå anføres i det følgende NMR-data for l-brom-2-ethyl-3- (3-brom-4-hydroxy-benzoyl) -indolizin: 146962 5
Br /^\y\ -ch9ch^ I | ^ C Br
0 B A
Kemisk forskydning (i ppm) —-----Koblingskonstanter 5 51 55 56 57 58 (l cps)
Hc=7,80d Ja>b=8,4 J6j7=6,75 - 5,18 dt 6,96 m 7,27 m 7,54 HB«7,55q J c=2,0 Jj ,=7,0 _ 1_K-7,09d J7,8=8 f 8_ (OpløsningsmiddelsDMSOdg, reference: TMS) 10 i tilfældet med tribromderivaterne viser tilstedeværelsen af en singlet, som skyldes p-hydroxy-benzoyldelen, at to bromatomer er i ortho-stilling til hydroxylgruppen.
Som eksempel herpå anføres i det følgende NMR-data for l-brom-2-ethyl-3-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin:
Br 15 [ I 2 3 Br
^ X /X
xrQ-ra
o I
Br 6 146962
Kemisk forskydning (i ppm) Koblingskonstanter 61 55 56 67 58 U CPS) J5,6 = 7'° - 9,28 dt 7,01 m 7,33 m 7,77 dt 7,81.s J^7 = 8,75 5___;_____J5,6 = 6,5__ (Opløsningsmiddel: DMS0dg, reference: TMS)
Forbindelserne med formlen II, hvori X£ og X£ hver for sig betyder hydrogen, er kendte forbindelser, som er beskrevet i GB-patentskrift nr· 1.518.443, medens de øvrige forbin- 10 delser med formlen II kan fremstilles i overensstemmelse med den i ovennævnte GB-patentskrift beskrevne fremgangsmåde.
Hos mennesker dannes urinsyre primært ved den xanthin-oxidasekatalyserede oxidation af hypoxanthin og xanthin.
15 Allopurinol er for tiden et af de mest anvendte kommercielle lægemidler til behandling af primær hyperuricemia ved Arthritis urica. I modsætning til de uricosuriske midler, som forøger nyrernes udskillelse af urat, hæmmer allopurinol de afsluttende trin i urinsyrebiosyntesen.
20 I lave koncentrationer er allopurinol, hvis kemiske struktur er nært beslægtet med xanthins og hypoxanthins kemiske struktur, et udmærket substrat for og kompetitiv inhibitor af xanthinoxidase. Oxypurinol, som er : metaboliten dannet ved indvirkning af xanthinoxidase på allopurinol, 146962 7 er en særdeles kraftig non-kompetitiv inhibitor for det samme enzym. Den pågældende hæmmende virkning afhænger derfor af de kinetiske forhold ved to reaktioner, nemlig oxidationen til oxypurinol på den ene side og spaltningen 5 af enzym-oxypurinolkomplekset på den anden side.
Inhiberingen af det næstsidste og sidste trin i urinsyrebiosyntesen reducerer plasmakoncentrationen og udskillelsen af urinsyre i urinen og forøger plasmakoncentrationen og nyrernes udskillelse af de mere opløselige oxypurin-10 precursere.
Allopurinol ligner purinbaser. Det kan derfor også gribe forstyrrende ind i stofskiftesystemet for andre purinbaser end xanthin, og dette kan være eh årsag til fysiologiske forstyrrelser.
15 Af denne årsag foretrækkes det, at lægen har et middel til rådighed, som ikke ligner purinbaser, men som ikke desto mindre, ligesom allopurinol, er i stand til at udøve en inhiberende virkning med hensyn til virkningen af xanthin-oxidase og således formindske urinsyrebiosyntesen.
20 Allopurinol har endvidere en relativ kompliceret kemisk struktur, som gør det vanskeligt at fremstille denne forbindelse. Det har derfor stor betydning at udvikle midler, som er i stand til at inhibere virkningen af xanthinoxidase, og som kan fremstilles lettere end allopurinol.
25 De omhandlede indolizinderivater opfylder disse fordringer.
I denne forbindelse kan nævnes forbindelsen l-brom-2-n-propyl-3- (3,5-dibrom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin.
Det er endvidere kendt, at benzofuranderivater, især 3-(3,5-dibrom- og 3,5-diiod-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuraner, har inhiberende virkning med hensyn til yirkningen af 30 xanthinoxidase, jf. Arch. int. Pharmacodyn., 165, 25 (1967).
8 146962
Det har vist sig, at det er muligt at opnå en væsentlig forøgelse af førnævnte benzofuranderivaters hæmmende virkning med hensyn til virkningen af xanthinoxidase ved at erstatte benzofurandelen med indolizinringen. Denne ombyt-5 ning af benzofurandelen med indolizinringen tilvejebringer en type hidtil ukendte inhibitorer med virkning på xanthinoxidase, dvs. de omhandlede indolizinderivater, hvoraf nogle har en 10-20 gange kraftigere virkning end benzofuran-derivaterne.
10 Det er kendt, at indolizinderivater har farmakologiske egenskaber. Således har visse 3-(4-dialkylaminoalkoxy-benzoyl)-indolizinderivater anti-anginale egenskaber, jf. J. Gubin et al., Eur. J. Med. Chem., 1977, 12, 345,og dansk fremlæggelsesskrift nr. 142.622. Disse kendte indolizinderivater 15 indeholder ikke noget bromatom i 1-stillingen i indolizin-kernen. Desuden har de en dialkylaminoalkoxysubstituent i 4-stillingen i benzoylgruppen, hvor indolizinderivaterne med formlen I blot har en hydroxygruppe. Der er endvidere ikke beskrevet nogen hæmmende virkning med hensyn til virk-20 ningen af xanthinoxidase for de kendte indolizinderivater.
Det er derfor overraskende, at de omhandlede forbindelser har inhiberende virkning med hensyn til virkningen af xanthinoxidase.
Som tidligere nævnt har de omhandlede forbindelser også in-25 hiberende virkning med hensyn til virkningen af adenosin-deaminase. Forsøg foretaget med benzofuranderivater, hvoraf nogle er kendt fra ovennævnte artikel i Arch. int. Pharmaco-dyn., har vist, at disse benzofuranderivater ikke har nogen eller kun meget ringe virkning med hensyn til inhibering af 30 adenosindeaminase.
Det er kendt, at en total mangel på immunitet kan skyldes en genetisk mangel på adenosindeaminase, hvilket følgelig giver anledning til, at der søges nye midler, som er i stand til at regulere immunresponset.
146962 9
Det synes faktisk at forholde sig således, at adenosin og desoxyadenosin (eller metaboliter deraf, såsom desoxy-ATP) er direkte cytotoksiske overfor lymphocyter og hæmmer formeringen, differentieringen og udviklingen af de immunkompe-5 tente celler.
Endvidere kendes inhibitorer af adenosindeaminase, f.eks.
3,4,7,8-tetrahydro-3- β-D-ribofuranosyl-imidazo [4,5-d] [1,3] diazepin-8-ol, d.v.s. coformysin, og 9-erythro-(2-hydroxy- 3-nonyl)-adenin, d.v.s. EHNA, som potenserer denne cytotok-10 sicitet.
Inhibitorerne af adenosindeaminase kunne således udøve en immunosuppressiv virkning ved at forøge det intracellulære indhold af adenosin eller et metabolit deraf i lymphocyter-ne.
15 I modsætning til de for tiden anvendte immunosuppressorer kunne inhibitorerne af adenosindeaminase udøve en specifik virkning med hensyn til de immunkompetente celler. Endvidere kunne disse inhibitorer have relativ lav toksicitet med hensyn til de andre celletyper, da biosyntesen af adenosin 20 til inosin katalyseret af adenosindeaminase synes at være en relativ lille vej for metabolismen af puriner i størsteparten af de somatiske celler.
Ligesom allopurinol, som omtalt ovenfor, ligner EHNA purin-base. EHNA kan derfor også interferere med andre enzymer i 25 purinmetabolismen, og denne mangel på specificitet kunne føre til fysiologiske forstyrrelser.
Forsøg udført med de omhandlede forbindelser i sammenligning med EHNA har vist, at indolizinderivaterne med formlen I har en mere specifik virkning,end det er tilfældet 30 med EHNA.
ίο 146962
Tilsammen gør alle disse egenskaber de omhandlede indolizin-derivater yderst værdifulde som inhibitorer med hensyn til adenosindeaminase. De kan således anvendes i vid udstrækning indenfor immunpatologien, f.eks. til at forhindre afstød-5 ningsfænomenet ved organtransplantationer, i tilfælde med autoimmune rheumatiske sygdomme, såsom kronisk progressiv polyarthritis', - og i tilfælde med lupus erythematosus disse-minatus, auto-immun glomerulonephritis, kronisk svære hepatitistilfælde, dissemineret sclerosis etc.
10 immunsuppression er ikke den eneste potentielle terapeutiske anvendelse for stoffer, som udviser en hæmmende virkning med hensyn til adenosindeaminase. De kan også udvise en specifik cytotoksisk virkning ved lymphocytisk neoplasia. Ligeledes kan de have potenserende virkning på antitumormidler og 15 antivirale midler, såsom 3'-deoxyadenosin, d.v.s. cordycepin, eller 'adeninarabinosid.
"In vivo" omdannes adeninarabinosid (Ara-A) hurtigt ved deaminering til hypoxanthinarabinosid, som er en forbindelse med mindre antiviral virkning og antitumorvirkning end 20 udgangsforbindelsen.
Inhiberingen af denne proces ved hjælp af adenosindeaminase-inhibitorer fører til en potensering af den antivirale virkning og antitumorvirkningen ved adeninarabinosid.
Forsøg gennemført "in vivo" har vist, at de omhandlede for-25 bindeiser kan virke som inhibitorer på deamineringen af adeninarabinosid ved hjælp af adenosindeaminase og således føre til en synergisk forøgelse af den anti-herpetiske virkning af Ara-A i mus.
Som inhibitorer med hensyn til virkningen af adenosinde-30 aminase er følgende forbindelser foretrukne: U6962 11 l-Brom-2-phenyl-3-(3-brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin, l-brom-2-(4—fluor-phenyl)-3-(3-brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin.
Som tidligere anført potenserer de omhandlede forbindelser 5 de cardiovaskulære virkninger af catecholaminerne, hvilket gør forbindelserne anvendelige ved behandlingen af f.eks. forstyrrelser af det cerebrale vaskulære system.
Med hensyn til hjertet bevirker denne potensering af virkningerne af catecholaminerne en forøgelse af den myocardia-10 le kontraktilitet, hvilket kan være nyttigt ved behandling af cardialinsufficiens og angina pectoris.
De omhandlede forbindelsers farmakologiske virkninger er blevet bedømt ved forsøg.
Hvad angår den hæmmende virkning med hensyn til virkningen 15 af xanthinoxidase og af adenosindeaminase er der blevet gennemført forsøg "in vitro" i absorptionscellen i et U.V.-spektrofotometer. Endvidere har der været gennemført forsøg "in vivo" med hensyn til den uricosuriske virkning og den hæmmende virkning med hensyn til virkningen af adenosin-20 deaminase.
I. Hæmning af virkningen af xanthinoxidase.
Dette forsøg gennemføres med xanthinoxidase fra mælk. Aktiviteten af enzympræparatet måles ved at følge dannelsen af urinsyre ud fra hypoxanthin i nærværelse af oxygen og 25 en phosphatpufferopløsning.
Der anvendes følgende forsøgsmetode: I absorptionscellen indføres følgende opløsninger: 1,5 ml 0,1 molær phosphatpufferopløsning (pH-værdi 7,4) mættet med oxygen.
30 0,3 ml 1 molær opløsning af ethylendiamintetracetat.
146962 12 0,8 ml vand.
0,01 ml kommerciel xanthinoxidaseopløsning med en kendt enzymkoncentration.
_3 0,01 ml 3-10 molær ethanolopløsning af forsøgsforbindel-5 sen.
Indholdet i absorptionscellen inkuberes i 2 minutter, hvorefter den enzymatiske reaktion startes ved tilsætning af -3 0,3 ml 10 molær opløsning af hypoxanthin til adsorptionscellen. Reaktionen følges ved spektrofotometrisk registre-10 ring af oxidationshastigheden for hypoxanthin ved 293 nm og 37°C. Den optiske tæthed registreres automatisk. De samme målinger foretages med en kontrolopløsning indeholdende alle de ovenfor anførte bestanddele bortset fra forsøgsforbindelsen.
15 På denne måde fås en kurve, som repræsenterer variationen i optisk tæthed i forhold til tiden for på den ene side opløsningen indeholdende inhibitoren og på den anden side opløsningen uden indhold af inhibitor. Hældningen af de to kurver måles og udtrykker antallet af mol urinsyre dan-20 net i 1 minut. Det er således muligt at sammenligne de opnåede værdier og beregne den procentvise hæmning af aktiviteten af xanthinoxidase fremkaldt af forsøgsforbindelsen. Der opnås følgende resultater:
Br Αλ. i1 νΝ-^τ<3'0Η
o I
X2 13 UB962 r X^ X2 Hæmning af virk ningen af xanthin-oxidase in vitro
_(i %) ved 10 ^ M
5 4-Methyl-phenyl HH 48 n-Propyl H Cl 84
Ethyl Br H 93 n-Propyl Br H 97 4-Methoxy-phenyl Br H 80 10 n-Propyl Br Br 95
Phenyl Br Br 48
Methyl Cl Ή 44
Ethyl 0CH3 H 21
Methyl Cl Cl 46 15 Ethyl 0CH3 Br 25 II. Hæmning af virkningen af adenosindeaminase.
A. Forsøg "in vitro".
Dette forsøg gennemføres med adenosindeaminase fra kalvetarme.
20 Der anvendes følgende forsøgsmetode: I absorptionscellen indføres følgende opløsninger: 2,7 ml 0,1 molær phosphatpufferopløsning (pH-værdi 7,4).
-4 -4 0,3 ml af en 10 eller 5*10 molær opløsning af adenosin 25 i phosphatpufferopløsningen (slutkoncentration af adenosin: 10“5 eller 5-10~5 mol).
-3 0,01 ml 3·10 molær ethanolopløsning af forsøgsforbindelsen (ca. 10 millienheder).
Indholdet i absorptionscellen inkuberes i 2 minutter, hvor-= 30 efter enzymreaktionen startes ved tilsætning af 0,03 ml af en kommerciel adenosindeaminaseopløsning, som har en kendt enzymkoncentration. Reaktionen gennemføres ved 30°C og følges ved spektrofotometrisk registrering af formindskelsen i absorbansen ved 265 nm som følge af omdannelsen 146962 14 af adenosin til inosin ved hjælp af adenosindeaminase. Enzymreaktionen kan udtrykkes ved følgende ligning:
Adenosin + 1^0 adenosindeaminase ^ inosin + NH^
De samme målinger foretages med en kontrolopløsning indehol-5 dende alle de ovenfor anførte bestanddele bortset fra forsøgsforbindelsen. Der fremstilles derpå grafiske afbildninger, som gengiver formindskelsen i absorbansen i forhold til tiden for opløsningen indéholdei)de.:inh5bitoren og for kontrolopløsningen .
10 Hældningen for de to kurver måles og udtrykker antal mol inosin dannet i 1 minut.Derefter Jberegnes den procentvise hæmning af aktiviteten af adenosindeaminase fremkaldt af forsøgsforbindelsen.
Der opnås følgende resultater:
Br
N-\-C-<? %-OH
is v ii v=/
o I
X2 146962 15 R X^ X2 Hæmning af virkningen af adenosindeaminase in vitrc (%)
Ved ΙΟ-5 M Ved 5·1θ“5 M
5 adenosin adenosin n-Butyl HH 45 n-Pentyl HH 32
Phenyl HH - 52 4-Brom-phenyl HH 26 10 Ethyl Br H 74 n-Propyl Br H 82
Isopropyl Br H 75 54
Phenyl Br H 100 88 2- Brom-phenyl Br H 50 15 3-Brom-phenyl Br H 53 4-Fluor-phenyl Br H 100 94 4-Chlor-phenyl Br H 58 3,4-Dichlor-phenyl Br H 51 3- Chlor-4-methyl-phenyl Br H 52 20 Isopropyl Br Br 57 n-Pentyl Br Br 33
Phenyl Br Br 53 22
Phenyl Cl H - 86
Der foretages sammenligningsforsøg med 2-ethyl-3-(4-hydroxy-25 benzoyl)-benzofuran og 2-phenyl-3-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran, og det viser sig, at disse forbindelser kun bevirker inhibering af adenosindeaminase ved en -5 koncentration på 10 M af adenosin på henholdsvis 18 og 15%.
30 2-Ethyl-, 2-isopropyl- og 2-n-butyl-3-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran samt 2-ethyl-3-(3,5-diiod-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran viser sig at være fuldstændig inaktive 146962 16 med hensyn til hæmningen af adenosindeaminase ved en koncentration af adenosin på 1θ”^ M.
Ved en koncentration på 10 ® M bevirker l-brom-2-phenyl-og l-brom-2-(4-fluor-phenyl)-3-(3-brom-4-hydroxy-benzoyl)-5 indolizin en inhiberende virkning på adenosindeaminase "in vitro" på henholdsvis 80 og 86%.
De to sidstnævnte forbindelsers inhiberende virkning på adenosindeaminase er også blevet undersøgt i intakte celler ved at inkubere ascitesceller (Krebs II) i nærvæ- 14 -5
10 relse af C-adenosin ved en koncentration på 5·10 M
14 og ved at måle dannelsen af inosin og hypoxanthin C.
Deamineringen af adenosin som følge af ascitescellerne inhiberer 50% i nærværelse af 2*10 ^ M l-brom-2-phenyl- 3-(3-brom-4-hydroxybenzoyl)-indolizin og af 10 ® Μ 1-15 brom-2-(4-fluor-phenyl)-3-(3-brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin.
B. Forsøg "in vivo".
Dette forsøg gennemføres med henblik på at bestemme virkningerne af adeninarabinosid (Ara-A) og de omhandlede 20 forbindelser på forekomsten af herpetiske hudlæsioner og dødeligheden hos nu/nu mus inokuleret med HSV-1 (KOS).
Athymiske nøgne (nu/nu) mus, 20-25 dage gamle, inokule-res intrakutant med HSV-1 (KOS) med ca. 10^'^ PFU (plague-dannende enheder) pr. mus. Ara-A og/eller en af de omhand-25 lede forbindelser påføres topisk i en koncentration på 1% i dimethylsulfoxid fire gange daglig på dag 0, 1, 2, 3 og 4. Antallet af mus med epidermale læsioner (necro-sis på mindst 5 x 10 mm) i forhold til det totale antal levende mus optælles.
30 Resultaterne er anført på tegningen, på hvilken fig. 1 repræsenterer resultaterne opnået med kontroldyr, 146962 17 som kun er blevet behandlet med dimethylsulfoxid, fig. 2 viser resultaterne opnået med Ara-A alene, fig. 3 viser resultaterne opnået med l-brom-2-phenyl-3-(3-brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin, der betegnes 5 LB 31400, fig. 4 viser resultaterne opnået med Ara-A i forbindelse med LB 31400.
Det fremgår klart af disse resultater, at den omhandlede forbindelse potenserer adeninarabinosids antivirale virk-10 ning.
III· Toksicitet.
Der foretages forsøg med mus til bestemmelse af forbindelsernes akutte toksicitet.
Ved intravenøs indgift af 20 mg/kg l-brom-2-phenyl- eller 15 l-brom-2-(4-fluor-phenyl)-3-(3-brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin observeres ingen døde mus efter 14 dage.
Ved intragastisk indgift af 1500 mg/kg af l-brom-2-iso-propyl- eller 2-ethyl-3-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin opnås samme resultat.
20 Hvad angår andre mulige egenskaber ved de omhandlede forbindelser skal især fremhæves den ovenfor omtalte hæmmende virkning på adenosindeaminase. Da denne virkning også udøves af visse kendte forbindelser, f.eks. coformycin og 2'-desoxycoformycin, som har antiparasitiske egenskaber, 25 kan de omhandlede forbindelser have antiparasitiske egenskaber, hvilket kan gøre dem særdeles nyttige ved terapeutisk behandling af en vært.
Det er klart, at ved terapeutisk anvendelse af de omhandlede forbindelser vil disse sædvanligvis blive indgivet i 30 form af et farmaceutisk præparat eller et veterinærpræparat, som kan være på dosisenhedsform, der er velegnet til den ønskede indgiftsform.
18 T 469 6 2
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1.
l-Brom-2-ethyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-indolizin.
5 Til en blanding af 5/3 g (0/02 mol) 2-ethyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-indolizin, 5,6 g (0,041 mol) natriumacetat-tri-hydrat og 50 ml eddikesyre sættes dråbevis i løbet af 3 3/4 time 3,25 g (0,021 mol) brom i 50 ml eddikesyre.
Under denne operation holdes temperaturen mellem 20 og 10 22°C. Omrøringen fortsættes i 3/4 time, hvorefter der tilsættes 150 ml vand. Blandingen omrøres i yderligere 1 time, hvorefter det dannede bundfald sugefiltreres.
Bundfaldet bringes på pastaform i 50 ml og derpå i 100 ml benzen, hvorved fås 6,35 g fast stof. Dette faste stof om-15 krystalliseres derpå fra 90 ml methanol.
På denne måde fremstilles 4,4 g l-brom-2-ethyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-indolizin.
Udbytte 63,9%.
Smp.: 160-161,5°C.
20 Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilles de nedenfor anførte forbindelser:
Forbindelse Smp. °C
l-Brom-2-methyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)- 238-239 25 indolizin (dichlorethan) l-brom-2-n-butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)- 160-162 indolizin (benzen) l-brom-2-n-pentyl-3.- (4-hydroxy-benzoyl) - 155-157 indolizin (dichlorethan) 30 l-brom-2-n-hexy1-3-(4-hydroxy-benzoyl)- 162-163 indolizin (dichlorethan) 146962 19
Forbindelse Smp. °C
l-brom-2-n-heptyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)- 145-149 indolizin (benzen) l-brom-2-n-octyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)- 132-133 5 indolizin (dichlorethan) l-brom-2-phenyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)- 210 indolizin (dioxan) 1-brom-2-(4-methyl-phenyi)-3-(4-hydroxy- 197-198 benzoyl)-indolizin (dichlorethan) 10 l-brom-2-(4-brom-phenyl)-3-(4-hydroxy- 220-225 benzoyl)-indolizin (benzen) l-brom-2-(3-brom-phenyl)-3-(4-hydroxy- 225 benzoyl)-indolizin (carbontetra- chlorid) l-brom-2-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-3- 210 15 (4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (benzen) l-brom-2-(3,4-dichlor-phenyl)-3-(4- 240 hydroxy-benzoyl)-indolizin (dichlorethan)
Eksempel 2.
l-Brom-2-ethyl-3-(3-brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin.
20 Til en blanding af 1,3 g (0,004 mol) 2-ethyl-3-(3-brom- 4-hydroxy-benzoyl)-indolizin, 0,6 g (0,09 mol) vandfrit natriumacetat og 10 ml eddikesyre sættes dråbevis i løbet af 3 3/4 time under omrøring 0,6 g (0,004 mol) brom i lo ml eddikesyre. Herunder holdes temperaturen 25 mellem 20 og 22°C. Blandingen omrøres i yderligere 45 minutter, hvorefter den hældes i 50 ml vand.
Det dannede bundfald sugefiltreres og vaskes til neutral reaktion. På denne måde fås 1,4 g af et fast stof, som omkrystalliseres fra 20 ml chloroform, hvorved fås 0,7 g 30 l-brom-2-ethyl-3-(3-brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin.
20 146962
Udbytte: 45%.
Srap.: 213-214°C.
Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilles de 5 nedenfor anførte forbindelser:
Forbindelse Smp. °C
l-Brom-2-methyl-3-(3-brom-4- 245-246 hydroxy-benzoyl)-indolizin (dichlorethan) l-brom-2-n-propyl-3-(3-brom-4- 189-191 10 hydroxy-benzoyl)-indolizin (benzen) l-brom-2-isopropyl-3-(3-brom-4- 130-132 hydroxy-benzoyl)-indolizin1 (benzen) l-brom-2-n-butyl-3-(3-brom-4- 183-184 hydroxy-benzoyl)-indolizin (benzen) 15 l-brom-2-n-pentyl-3-(3-brom-4- 174-175 hydroxy-benzoyl)-indolizin (dichlorethan) l-brom-2-n-hexyl-3-(3-brom-4- 175-177 hydroxy-benzoyl)-indolizin (dichlorethan) l-brom-2-n-heptyl-3-(3-brom-4- 165-166 20 hydroxy-benzoyl)-indolizin (dichlorethan) l-brom-2-n-octyl-3-(3-brom-4- 161,5-163 hydroxy-benzoyl)-indolizin (dichlorethan) l-brom-2-phenyl-3-(3-brom-4- 184,5-186 hydroxy-benzoyl)-indolizin (benzen) 25 l-brom-2-(4-methyl-phenyl)-3- 231 (3-brom-4-hydroxy-benzoyl) -indolizin (dichloretjian) l-brom-2-(4-methoxy-pheny1)-3-( 3- 204-205 brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (dichlorethan) l-brom-2-(4-fluor-phenyl)-3-(3- 196 30 brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (benzen) l-brom-2-(4-chlor-phenyl)-3-(3- 228-230 brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (benzen)
Forbindelse Smp. °C
21 U6962 l-brom-2-(4-brom-phenyl)-3-(3- 240-245 brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (dichlorethan) l-brom-2-(3-brom-phenyl)-3-(3- 185-186 5 brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (carbontetra- chlorid) l-brom-2-(2-brom-phenyl)-3-(3 213-214 brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (benzen) l-brom-2-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-3- 201-202 10 (3-brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (dichlorethan) l-brom-2-(3,4-dichlor-phenyl)-3-(3- 207-209 brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (benzen) l-brom-2-methyl-3-(3-chlor-4-hydroxy- 228 benzoyl)-indolizin (dioxan) 15 l-brom-2-ethyl-3-(3-chlor-4- 191-192 hydroxy-benzoyl)-indolizin (dichlorethan) l-brom-2-n-propyl-3-(3-chlor-4- 180-181 hydroxy-benzoyl)-indolizin (isopropanol) l-brom-2-isopropyl-3-(3-chlor-4- 174 20 hydroxy-benzoyl)-indolizin (benzen) l-brom-2-n-butyl-3-(3-chlor-4- 177-178 hydroxy-benzoyl)-indolizin (dichlorethan) l-brom-2-phenyl-3-(3-chlor-4-hydroxy- 198-199 benzoyl)-indolizin (benzen) .
25 l-brom-2-(4-chlor-phenyl)-3-(3- 212-213 chlor-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (dichlorethan) l-brom-2-(3-brom-phenyl)-3-(3- 126-128 chlor-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (benzen) l-brom-2-(4-brom-phenyl)-3-(3-chlor- 231-232 30 4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (dichlorethan) 22 146962
Forbindelse Snip. °C
l-brom-2-methyl-3-(3-methoxy-4-hydroxy- 155 .
benzoyl)-indolizin (methanol) l-brom-2-ethyl-3-(3-methoxy-4-hydroxy- 160 5 benzoyl)-indolizin (methanol)
Eksempel 3.
l-Brom-2-ethyl-3-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin.
Til en opløsning af 4,2 g (0,01 mol) 2-ethyl-3-(3,5-di-brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin i 100 ml dioxan sættes 10 1,6 g (0,02 mol) vandfrit natriumacetat. Under kraftig om røring tilsættes dråbevis en opløsning af 1,6 g (0,01 mol) brom i 20 ml dioxan. Temperaturen holdes mellem 20 og 22°C under tilsætningen. Derpå omrøres blandingen i yderligere 1 time, hvorefter reaktionsproduktet hældes i 250 ml vand.
15 Der dannes et gulgrønt bundfald, som frafiltreres og vaskes med vand til neutral reaktion.i filtratet.
Efter tørring under vakuum fås 5,2 g af et råprodukt, som omkrystalliseres fra 50 ml dichlorethan.
På denne måde fås 4,2 g l-brom-2-ethyl-3-(3,5-dibrom-4-20 hydroxy-benzoyl)-indolizin efter behandling med aktivt kul.
Udbytte: 83,6%.
Smp.: 195°C.
Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilles de neden-25 for anførte forbindelser:
Forbindelse Smp. °c l-Brom-2-methyl-3-(3,5-dibrom-4- 254-2.55 hydroxy-benzoyl)-indolizin (dichlorethan) l-brom-2-n-propyl-3-(3,5-dibrom-4- 183-184 30 hydroxy-benzoyl)-indolizin (benzen)
Forbindelse Smp. °c 23 146962 l-brom-2-isopropyl-3-(3,5-dibrom-4- 188-189 hydroxy-benzoyl)-indolizin (carbontetra- chlorid) 5 l-brom-2-n-butyl-3-(3,5-dibrom-4- 162-163 hydroxy-benzoyl)-indolizin (heptan) l-brom-2-n-pentyl-3-(3,5-dibrom- 139-140 4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (carbontetra- chlorid) 10 l-brom-2-n-hexyl-3-(3,5-dibrom-4- 152-153 hydroxy-benzoyl)-indolizin (benzen) l-brom-2-n-heptyl-3-(3,5-dibrom- 167-168 4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (benzen) l-brom-2-n-octyl-3-(3,5-dibrom-4- 153-154 15 hydroxy-benzoyl)-indolizin (benzen) l-brom-2-phenyl-3-(3,5-dibrom- 211-212 4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (benzen) l-brom-2-(4-methyl-phenyl)-3-(3/5-dibrom- 148-150 4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (cyclohexan/carbon- 20 tetrachlorid) l-brom-2-(4-methoxy-phenyl)-3-(3,5- 167-168 dibrom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (isopropanol) l-brom-2-(4-fluor-phenyl)-3-(3,5- 191-192 dibrom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (benzen) 25 l-brom-2-(4-chlor-phenyl)-3-(3,5- 203-204 dibrom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (carbontetra- chlorid) l-brom-2-(4-brom-phenyl)-3-(3,5- 203-204 dibrom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (carbontetra- 30 chlorid) l-brom-2-(3-brom-phenyl)-3-(3,5- 269-270 dibrom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (dichlorethan)
Forbindelse Smp. °C
24 146962 l-brom-2-(2-brom-phenyl)-3-(3,5- 17 6-177 dibrom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (carbontetra- chlorid) 5 l-brom-2-(3-chlor-4-methyl-phenyl)- 214-215,5 3-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzoyl)- indolizin (dichlorethan) l-brom-2-(3,4-dichlor-phenyl)-3-(3,5- 244 dibrom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin (benzen) 10 . Eksempel 4.
l-Brom-2-ethyl-3-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin
Til en blanding af 5,3 g (0,02 mol) 2-ethyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-indolizin, 17,7 g (0,13 mol) natriumacetat-tri-hydrat og 50 ml eddikesyre sættes dråbevis i løbet af 3 ti-15 mer 10,55 g (0,066 mol) brom i 50 ml eddikesyre. Under tilsætningen holdes temperaturen mellem 20 og 22°C. Omrøringen fortsættes i 18 timer. Derefter sugefiltreres bundfaldet, hvorpå det vaskes med eddikesyre og vand. Til filtratet sættes 450 ml vand, og blandingen filtreres igen.
20 De to bundfald blandes og omkrystalliseres fra carbontetra-chlorid.
På denne måde fås 7,9 g l-brom-2-ethyl-3-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin.
Udbytte: 79%.
25 Eksempel 5.
l-Brom-2-methyl-3- (3,5-dichlor-4-hydroxy-benzoyl) -indolizin.
Til en opløsning af 3,2 g (0,01 mol) 2-methyl-3-(3,5-di-chlor-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin i 100 ml dioxan sættes 1,6 g (0,02 mol) vandfrit natriumacetat. Under kraftig 146962 25 omrøring tilsættes dråbevis 1,6 g (0,01 mol) brom ved 20°C. Temperaturen holdes mellem 20 og 22°C under tilsætningen.
Efter omrøring af blandingen i yderligere 1 time hældes 5 reaktionsproduktet i 250 ml vand. Der dannes et gulgrønt bundfald, som frafiltreres og vaskes med vånd til neutral reaktion i filtratet. Efter tørring i vakuum fås et råprodukt, som omkrystalliseres fra en blanding af dichlor-ethan og heptan i blandingsforholdet 80:20.
10 På denne måde fås 1,7 g l-brom-2-methyl-3-(3,5-dichlor-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin efter behandling med aktivt kul.
Udbytte 42,6%.
Smp.: 240°C.
15 Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilles de nedenfor anførte forbindelser:
Forbindelse Smp. °C
l-Brom-2-ethyl-3-(3,5-dichlor-4- 174 20 hydroxy-benzoyl)-indolizin (dichlorethan/ heptan 90:10) l-brom-2-phenyl-3-(3,5-dichlor-4- 236 hydroxy-benzoyl)-indolizin (dichlorethan/ heptan 90:10)
Claims (3)
1 N_Å-c-yy \-0H (II) V" Il o I *2 hvori R har den ovenfor angivne betydning, og X| og X£ er ens 15 eller forskellige og hver for sig betyder hydrogen, chlor, brom eller methoxy, med brom ved stuetemperatur i et egnet opløsningsmiddel og i nærværelse af et alkalimetalacetat.
1 N-l-c-<f >-0H (I) v ! W *2 5 hvori R betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, phenyl, 3-chlor-4-methylphenyl, 3,4-dichlorphenyl eller phenyl substitueret med et fluor-, chlor- eller bromatom eller med en methyl- eller methoxy-gruppe, og X^ og X2 er ens eller forskellige og hver for 10 sig betyder hydrogen, chlor, brom eller methoxy, kendetegnet ved, at man omsætter et benzoyl-indolizinderivat med den almene formel . . X,' fYYR
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af indolizin- derivater med den almene formel Br γΛ-j
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter 2-n-propyl-3-(3,5-dibrom-4-hydroxy- 20 benzoyl)-indolizin med brom.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter 2-phenyl-3-(3-brom-4-hydroxy-benzoyl)-indolizin med brom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7923599 | 1979-07-06 | ||
| GB7923599 | 1979-07-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK291180A DK291180A (da) | 1981-01-07 |
| DK146962B true DK146962B (da) | 1984-02-27 |
| DK146962C DK146962C (da) | 1984-08-06 |
Family
ID=10506339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK291180A DK146962C (da) | 1979-07-06 | 1980-07-04 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolizinderivater |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4400387A (da) |
| EP (1) | EP0022762B1 (da) |
| JP (1) | JPS5618979A (da) |
| AR (1) | AR225314A1 (da) |
| AT (1) | AT375078B (da) |
| AU (1) | AU529725B2 (da) |
| CA (1) | CA1153379A (da) |
| DD (1) | DD151940A5 (da) |
| DE (1) | DE3060097D1 (da) |
| DK (1) | DK146962C (da) |
| ES (1) | ES8105710A1 (da) |
| FI (1) | FI67217C (da) |
| GR (1) | GR69280B (da) |
| HU (1) | HU182151B (da) |
| IE (1) | IE49994B1 (da) |
| IN (1) | IN151594B (da) |
| NO (1) | NO153496C (da) |
| NZ (1) | NZ193926A (da) |
| OA (1) | OA06563A (da) |
| PL (1) | PL125597B1 (da) |
| PT (1) | PT71424A (da) |
| SU (1) | SU993817A3 (da) |
| YU (1) | YU171880A (da) |
| ZA (1) | ZA803434B (da) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6103702A (en) * | 1999-05-24 | 2000-08-15 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Use of adenosine deaminase inhibitors to treat systemic inflammatory response syndrome |
| AU6234000A (en) * | 1999-07-22 | 2001-02-13 | Supergen, Inc. | Methods for treating autoimmune diseases |
| FR2805460A1 (fr) | 2000-02-25 | 2001-08-31 | Oreal | Compositions de teinture des fibres keratiniques contenant des derives d'indolizine cationiques et procede de teinture |
| FR2838123B1 (fr) * | 2002-04-04 | 2005-06-10 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives d'indolozine-1,2,3 substituee, inhibiteurs selectifs du b-fgf |
| JP4048166B2 (ja) * | 2002-11-18 | 2008-02-13 | 三井製糖株式会社 | 血糖値上昇抑制剤及び体脂肪蓄積抑制剤並びに食用材料 |
| FR2859997B1 (fr) * | 2003-09-18 | 2006-02-03 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| AR051780A1 (es) * | 2004-11-29 | 2007-02-07 | Japan Tobacco Inc | Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos |
| FR2896247B1 (fr) | 2006-01-13 | 2008-02-29 | Sanofi Aventis Sa | Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| SI2415771T1 (sl) * | 2009-03-31 | 2013-12-31 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivat indolizina in njegova uporaba v medicinske namene |
| US20100261666A1 (en) * | 2009-04-14 | 2010-10-14 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods for the treatment of myocardial dysfunction associated with sirs or sepsis |
| ES2549926T3 (es) * | 2010-09-29 | 2015-11-03 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados (aza)indolizínicos como inhibidores de la xantina-oxidasa |
| HUE051448T2 (hu) * | 2015-09-10 | 2021-03-01 | Jiangsu Atom Bioscience | Imidazo[1,2a]piridinek hiperurikémia vagy köszvény kezelésére vagy megelõzésére |
| CN108084186B (zh) * | 2016-11-16 | 2021-06-25 | 江苏新元素医药科技有限公司 | Urat1抑制剂及其应用 |
| WO2018090921A1 (zh) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | 江苏新元素医药科技有限公司 | Urat1抑制剂及其应用 |
| CN108727267B (zh) * | 2017-05-26 | 2022-05-13 | 江苏新元素医药科技有限公司 | 一类urat1抑制剂及其应用 |
| EP3632904B1 (en) * | 2017-05-26 | 2022-04-20 | Jiangsu Atom Bioscience and Pharmaceutical Co., Ltd. | Urat1 inhibitors for promoting uric acid excretion |
| WO2019141259A1 (zh) * | 2018-01-19 | 2019-07-25 | 苏州信诺维医药科技有限公司 | 杂环化合物、制备方法及其在医药上的应用 |
| CN110283167B (zh) * | 2018-11-14 | 2026-04-10 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 一种抗心率失常药物布托普洛嗪的制备方法 |
| WO2022169974A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Nexys Therapeutics, Inc. | Inhibitors of urat1 and pharmaceutical uses thereof |
| WO2023221078A1 (en) * | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Jiangsu Atom Bioscience And Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid forms of a compound for treating or preventing hyperuricemia or gout |
| WO2025237171A1 (zh) * | 2024-05-11 | 2025-11-20 | 广州市联瑞制药有限公司 | 嘧啶并五元氮杂环酚类化合物及其应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU430639A1 (ru) | 1972-06-05 | 1978-02-28 | Московский Ордена Ленина И Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им.М.В.Ломоносова | Способ получени 1-пиридилиндолизинов |
| GB1518443A (en) * | 1976-02-19 | 1978-07-19 | Labaz | Indolizine derivatives and process for preparing the same |
| FI61030C (fi) * | 1976-02-19 | 1982-05-10 | Sanofi Sa | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-1- eller 3-benzoyl-indolizinderivat |
-
1980
- 1980-06-04 NZ NZ193926A patent/NZ193926A/en unknown
- 1980-06-09 ZA ZA00803434A patent/ZA803434B/xx unknown
- 1980-06-10 GR GR62170A patent/GR69280B/el unknown
- 1980-06-20 AU AU59487/80A patent/AU529725B2/en not_active Ceased
- 1980-06-20 PT PT71424A patent/PT71424A/pt unknown
- 1980-06-26 IN IN738/CAL/80A patent/IN151594B/en unknown
- 1980-06-30 US US06/164,838 patent/US4400387A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-30 EP EP80870035A patent/EP0022762B1/fr not_active Expired
- 1980-06-30 DE DE8080870035T patent/DE3060097D1/de not_active Expired
- 1980-06-30 IE IE1349/80A patent/IE49994B1/en unknown
- 1980-07-01 YU YU01718/80A patent/YU171880A/xx unknown
- 1980-07-02 OA OA57151A patent/OA06563A/xx unknown
- 1980-07-02 AR AR281618A patent/AR225314A1/es active
- 1980-07-03 SU SU802942500A patent/SU993817A3/ru active
- 1980-07-04 HU HU801674A patent/HU182151B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 DD DD80222415A patent/DD151940A5/de unknown
- 1980-07-04 ES ES493139A patent/ES8105710A1/es not_active Expired
- 1980-07-04 NO NO802015A patent/NO153496C/no unknown
- 1980-07-04 JP JP9216080A patent/JPS5618979A/ja active Pending
- 1980-07-04 PL PL1980225479A patent/PL125597B1/pl unknown
- 1980-07-04 DK DK291180A patent/DK146962C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 CA CA000355421A patent/CA1153379A/en not_active Expired
- 1980-07-07 FI FI802165A patent/FI67217C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-07 AT AT0354380A patent/AT375078B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL125597B1 (en) | 1983-05-31 |
| FI67217C (fi) | 1985-02-11 |
| US4400387A (en) | 1983-08-23 |
| NO802015L (no) | 1981-01-07 |
| IN151594B (da) | 1983-06-04 |
| DK291180A (da) | 1981-01-07 |
| ES493139A0 (es) | 1981-06-16 |
| NO153496B (no) | 1985-12-23 |
| DE3060097D1 (en) | 1982-01-28 |
| OA06563A (fr) | 1981-07-31 |
| ATA354380A (de) | 1983-11-15 |
| ES8105710A1 (es) | 1981-06-16 |
| FI67217B (fi) | 1984-10-31 |
| FI802165A7 (fi) | 1981-01-07 |
| AR225314A1 (es) | 1982-03-15 |
| AU529725B2 (en) | 1983-06-16 |
| IE801349L (en) | 1981-01-06 |
| HU182151B (en) | 1983-12-28 |
| NZ193926A (en) | 1984-05-31 |
| AT375078B (de) | 1984-06-25 |
| PL225479A1 (da) | 1981-10-30 |
| EP0022762A1 (fr) | 1981-01-21 |
| EP0022762B1 (fr) | 1981-11-25 |
| PT71424A (en) | 1980-07-01 |
| NO153496C (no) | 1986-05-14 |
| DD151940A5 (de) | 1981-11-11 |
| YU171880A (en) | 1983-10-31 |
| IE49994B1 (en) | 1986-01-22 |
| DK146962C (da) | 1984-08-06 |
| AU5948780A (en) | 1981-01-15 |
| ZA803434B (en) | 1981-05-27 |
| JPS5618979A (en) | 1981-02-23 |
| GR69280B (da) | 1982-05-13 |
| CA1153379A (en) | 1983-09-06 |
| SU993817A3 (ru) | 1983-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK146962B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolizinderivater | |
| EP0435811B1 (en) | Xanthine derivatives | |
| WO1999035147A1 (en) | Purine derivatives and adenosine a2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes | |
| NO175592B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive xantiner | |
| US5223503A (en) | 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents | |
| JPS63297381A (ja) | ９−〔２−（ヒドロキシメチル）シクロアルキルメチル〕グアニン類 | |
| EP3091005B1 (en) | 1,2-naphthoquinone derivative and method for preparing same | |
| WO2022111605A1 (zh) | 芳基或杂芳基取代五元芳杂环化合物及其用途 | |
| GB2131431A (en) | Benzofuran derivatives | |
| Prema et al. | Metabolism of ethionamide, a second-line antitubercular drug | |
| US20030171390A1 (en) | Modulators of Rho C activity | |
| GB2051812A (en) | Indolizine derivatives | |
| US6949652B2 (en) | Crystalline forms of 3-isopropyl-6-[4-(2,5-difluoro-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]pyridine | |
| Goldman et al. | The Synthesis of Analogs of the Aminonucleoside from Puromycin1: 3'-Amino-3'-deoxyinosine and 2, 3'-Diamino-3'-deoxyadenosine2 | |
| KR20170033321A (ko) | 아졸벤젠 유도체의 결정 | |
| US3879414A (en) | Enol betaines of benzimidazoles | |
| JPH01279864A (ja) | 新規の１，２―ジヒドロピリド〔３，４―ｂ〕―ピラジン類製造用の中間体 | |
| CN111592558B (zh) | 具有尿酸再吸收抑制作用的杂环化合物 | |
| JPH02258782A (ja) | ３，４‐ジヒドロ‐２ｈ‐１‐ベンゾチオピランのイミダゾリル誘導体 | |
| JPS6115A (ja) | リポキシゲナ−ゼ代謝産物に起因する疾患の予防治療剤 | |
| CN112209899A (zh) | 苯并硒唑酮类化合物及其应用和一种杀菌剂 | |
| CN119390648A (zh) | 二氢喹啉酮类化合物及其应用 | |
| CN117886773A (zh) | 联苯羧酸类化合物及其制法和药物用途 | |
| CN120965685A (zh) | 并环类化合物及其应用 | |
| NO151464B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on-derivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |