JPH02258782A - ３，４‐ジヒドロ‐２ｈ‐１‐ベンゾチオピランのイミダゾリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な２−（１Ｈ−イミダゾール−４（５）
−イル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾチオピラン、その
製造方法およびそれを含有する医薬組成物に関する。

本発明は、次の一般式（１）： （式中、Ｒ，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４のそれぞれは同一で
も異なってもよく且つ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、
Ｇ　　−ＣＧデアルル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ〜Ｃ
アシル、Ｃ２〜Ｃ４アシルアミノ、シアン、−ＧＯＯＲ
’ 一〇Ｈ２０Ｒ′であり、Ｒ′およびＲｒｒのそれぞれは
同一でも異なっていてもよく且つ水素もしくはＣ１〜Ｃ
６アルキルである］ を有する化合物、並びにその医薬上許容しうる塩を提供
する。

本発明は、式（Ｉ）の化合物のあらゆる可能な異性体（
たとえばジアステレオマーおよびエナンチオマー）、並
びにその混合物を包含し、さらに式（ｆ）の化合物の代
謝物およびその医薬上許容しうる生物学的前駆体をも包
含する。

式（Ｉ）の化合物の医薬上許容しうる塩は、無ｎＭたと
えばｆＩ４酸２塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素Ｍおよ
びリン酸、または有機酸たとえば酢酸。

プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸。

マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、
安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、フマル酸。

メタンスルホン酸およびサリチル酸との酸付加塩、並び
に無ｍ塩基たとえばアルカリ金属、特にナトリウムもし
くはカリウムとの塩またはアルカリ土類金属、特にカル
シウムもしくはマグネシウムとの塩、或いは有機塩基た
とえばアルキルアミン（好ましくはトリエチルアミン）
との塩を包含する。

アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は分校基も
しくは直鎖基のいずれであってもよい。

ハロゲン原子は、たとえば弗素、塩素もしくは臭素、好
ましくは塩素もしくは臭素である。

Ｃ−Ｃアルキル基は好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基で
ある。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基は好ましくはＣ１〜Ｃ４
アルコキシ基、特にメトキシ。

エトキシもしくはイソプロポキシである。

Ｃ−ＣアシルおよびＣ２〜Ｃ４アシルアミノ基における
アシルと古う用語は、飽和もしくは不飽和カルボンＭ（
好ましくはアルカン酸）から誘導されたアシル基、たと
えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル基を意味す
る。

Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ４のうち１つ以上の基がハロゲンで
ある場合、これは塩素もしくは臭素であるのが好ましい
。

Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ４のうち１つ以上の基がＣ１〜Ｃ６
アルキルである場合、これはメチル、エチル、イソプロ
ピルもしくはｔ−ブチルでＲ、Ｒ、ＲおよびＲ４のうち
１つ以上の基が０２〜Ｃ４アシルである場合、これはア
セチルもしくはプロピオニルであるのが好ましい。

Ｒ，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４のうち１つ以上の基がＣ２〜
Ｃ４アシルアミノである場合、これはアセチルアミノも
しくはプロピオニルアミノであるのが好ましい。

Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ４のうち１つ以上の基が一８Ｒ’で
ある場合、これはたとえば−８Ｈもしくは−８（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキル、特にメチルチオ、エチルチオもしくは
イソプロピルチオである。

Ｒ，Ｒ２，ＲおよびＲ４のうち１つ以上の基が一〇Ｈ２
ｏＲ′である場合、これは好ましくは−ＣＨＯＨ，−０
Ｈ２０ＣＨ３もしくは一０ＨｏＣ２Ｈ５である。

Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ４４）うち１つ以上の基が一〇〇〇
Ｒ’である場合、これは好ましくはカルボキシもしくは
０１〜Ｃ４アルコキシ−カルボニル、特にメトキシ−カ
ルボニルもしくはｌトキシーカルボニルである。

Ｒ１，Ｒ，、、Ｒ３およびＲ４のうち１つ以上の−ＮＨ
、−ＮＨＣＨ３，−ＮＨＣ，、Ｒ５゜−Ｎ（ＣＨ）　　
もしくは−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２である。

Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ４のうち１つ以上のくはアミノ−カ
ルボニルもしくはジ（０１〜Ｃ４アルキル）アミノ−カ
ルボニル、特にジメチルアミノ−カルボニル ボニルである。

本発明の好適化合物は、式（Ｉ＞において、Ｒ１。

Ｒ、ＲおよびＲ４のうち１つの基が上記の意味を有し且
つその他の基が水素である化合物、およびその医薬上許
容しうる塩である。

本発明の特に好適な化合物は、式（Ｉ）においてＲ、Ｒ
、ＲおよびＲ４のうち１つの基が水素、ハロゲン、ヒド
ロキシもしくは０１〜Ｃ４アルコキシであり且つその他
の基が水素である化合物、並びにその医薬上許容しうる
塩である。

本発明の好適化合物の具体例として、２−（１Ｈ−イミ
ダゾールー４（５）−イル）−３，４−ジヒドロ−２８
−１−ベンゾチオピラン： ６−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４（５）−イ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン
； ６−メトキシ−２−＜１８−イミダゾール−４（５）−
イル）−３，４−ジヒド０−２Ｈ−”１−ベンゾチオピ
ラン； ６−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−イミダゾール−４（５
）−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオ
ピラン； およびその医薬上許容しうる塩が挙げられる。

本発明の化合物およびその塩は、式（■）：［式中、Ｒ
、Ｒ、ＲおよびＲ４は上記の意味を有する１ の化合物をイミダゾールの反応性誘導体と反応させるこ
と、および所望に応じて式（Ｉ＞の化合物を式（Ｉ＞の
他の化合物に変換すること、および／または所望に応じ
て式（Ｉ＞の化合物をその塩に変換すること、および／
または所望に応じて塩を遊離化合物に変換すること、お
よび／または所望に応じて式（Ｉ）の化合物の異性体混
合物を単一の異性体に分割することを包含する方法によ
り製造することができる。

イミダゾールの反応性誘導体は、たとえばＮ−（トリア
ルキル−シリル）−イミダゾール、好ましくは、Ｎ−（
Ｃ−Ｃ６−トリアルキルーシリル）−イミダゾール、よ
り好ましくはＮ−（トリメチル−シリル）−イミダゾー
ルもしくはＮ−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリル）−イ
ミダゾールである。

式（ＩＩ）の化合物と上記イミダゾールの反応性誘導体
との反応は、好ましくは約１２０〜約２００℃、より好
ましくは約１５０〜約１７５℃の範囲の温度で、および
必要に応じて適当な非プロトン性有機溶媒、好ましくは
ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミドの
存在下で行なわれる。反応時間は約２〜約１６時間、好
ましくは約５〜約１０時間の範囲とすることができる。

或いは、この方法は、上記式＜ｎ＞の化合物をイミダゾ
ールおよび適当なシリル化剤、好ましくはビス−（トリ
メチル−シリル）−尿素もしくはヘキサメチルジシラザ
ンで処理してＮ−（トリアルキル−シリル）−イミダゾ
ールをその場で生成させて行なうこともできる。

式（ｎ）の化合物は公知化合物であるかまたは、これら
の化合物は公知化合物から公知の方法、たとえば対応す
る式（■）： ［式中、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ４は上記の意味を有する］
の３，４−ジヒドロ−２８−１−ベンゾチオピランを適
当な酸化剤を用いて酸化することにより、好沫しくは酢
酸巾約−２０〜約５０℃の範囲の温度で過酸化水素で処
理することにより或いは、適当な溶剤たとえば０１〜Ｃ
４アルキルアルコール〈特にメタノール）もしくは水ま
たはその混合物（好ましくはメタノール／水）中、約−
２０〜約５０℃の範囲の温度でメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ムもしくは次亜塩素Ｉｔ−ブチルで処理することにより
製造することができる。

式（１）の化合物は、所望により式＜Ｉ）の他の化合物
に変換することができる。これらの変換は、適宜それ自
体公知の方法で行なうことができる。

すなわち、たとえばＲ、Ｒ、ＲおよびＲ４のうち１つ以
上の基が水素である式（Ｉ）の化合物は、フリーデル−
クラフト触媒（好ましくはＡ１１ＣＩ３）の存在下、適
当な溶剤（たとえばＣＨ２Ｃ，Ｉｌ□）中で塩素もしく
は臭素と反応することにより、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ４の
うち１つ以上の基がハロゲン原子（たとえばｍ素もしく
は臭素）である式＜Ｉ＞の化合物に変換することができ
る。

Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ４のうち１つ以上の基が水素である
式（Ｉ＞の化合物は、フリーデル−クラフト反応による
アルキル化により、たとえば適当な溶剤（たとえばニト
ロベンゼンもしくはＣＨＣＪ　）またはＣ８２中、 （ａ）ハロゲン化０１〜Ｃ６アルキル、好ましくは塩化
物、臭化物もしくはヨウ化物との、或いは、（ｂ）Ｃ−
０６脂肪族アルコールとの反応により、Ｒ、Ｒ、Ｒおよ
びＲ４のうち１つ以上の基がＣ１〜Ｃ６アルキルである
式（Ｉ＞の化合物に変換することができる。

上記（ａ）および（ｂ）の場合、反応は共に適する量の
フリーデル−クラフト触媒（たとえばＡＩＣｊ　、ｚｎ
ｃｕ　　もしくはＢＦ３）の存在下に行なわれ、またＣ
　−Ｃ６詣肪族アルコールを使用する場合には、たとえ
ばＨＦ、ＨＣρｏ４のような強無機酸の存在下に、また
は所望に応じて濃ＨＳｏ　　またはＩ１ＨＰＯ４中で、
さらに溶媒を加えずに室温〜約１００℃の範囲の温度で
行なわれる。

Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ４のうち１つ以上の基がＣ−Ｃ６ア
ルコキシ基である式（Ｉ）の化合物は、有機化学の分野
で周知の下記の常法にしたがって、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ
４のうち１つ以上の基がヒドロキシ基である式＜Ｉ）の
化合物に変換することができる。たとえば、約り０℃〜
還流温度、好ましくは還流温度で強烈ｔｉ酸（たとえば
ＨＣＪ　、ＨＢｒ、Ｈ１，好ましくはｌ−Ｉ　Ｂ　ｒ　
）で処理する８省より或いは適当な溶媒（たとえばＣＨ
２ＣｆＪ２もしくはニトロベンゼン）中、室温〜約８０
℃の範囲の温度でルイス酸〈たとえばＡｊＣｊ　もしく
はＢＦ３）で処理することにより変換することができる
。

エステル化されたカルボキシ基を有する式（１）の化合
物は、室温−約１００℃の範囲の温度での酸もしくはア
ルカリ加水分解により、遊離カルボキシル基を有する式
（１）の化合物に変換することができる。

遊離カルボキシ＄基を有する式＜Ｉ＞の化合物は、たと
えば対応する酸ハロゲン化物（たとえば塩化物）を介し
て過剰量の適当な０１〜Ｃ６アルキルアルコールと反応
させてエステル化すること右下に直接エステル化するこ
とにより、エステル化されたカルホキシタ基を有する式
（Ｉ）の化合物に変換することがきる。

カルバモイル基を有する式（１）の化合物は、室温〜約
１００℃の範囲の温度で、たとえば水のような適する溶
媒中で加水分解（好ましくは酸加水分解）するこキによ
り、或いはＢｏｕｖｅａｕ　ｉ　を法、すなわちＮａＮ
Ｏ２および強無機酸水溶液（たとえばＨ３Ｏ４）で処理
することにより、遊離カルボキシ茨基を有する式（Ｉ＞
の化合物に変換することができる。

遊離のもしくはエステル化されたカルボキシ基を有する
式（Ｉ）の化合物は、 上記の意味を有する）を有する式（Ｉ）の化合物に変換
することができる。

或いは、エステル化されたカルボキシ基から対応のアミ
ドへの変換は、室温〜還流温度の範囲の温度で、適当な
溶媒（たとえば、エーテルもしくはベンゼン）中でアン
モニジもしくは適するアミンと直接反応させることによ
り、または過剰量のアミンを溶剤として用いることによ
り行なうことができる。

遊離カルボヤシ基から対応のアミドへの変換は、単離し
てもしなくてもよい中間の反応性誘導体を介して行なう
ことができる。

中間の反応性誘導体は活性エステル（たとえばＮＯ２−
フェニル１ステルもしくはＮ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル）、酸ハロゲン化物（好ましくは塩化物ン、
混合酸無水物（たとえばエトキシカルボニルもしくはｔ
−ブチルカルボニル酸無水物）、または酸とジシクロへ
キシルカルボジイミドもしくはカルボニルシイミグゾー
ルとの反応によりその場で得られる反応中間体であり得
る。

たとえばペプチド合成に一般的に用いられるような常法
にしたがフて得られる反応中間体を約−１０℃〜約５０
℃の温度で、適当な溶剤中アンモニアもしくは適するア
ミンと反応させるかまたは、過剰量のアミン自体と反応
させる。

Ｒ’ｔＲ、ＲおよびＲ４のうち１つの基が１１ｉ１のも
しくはエステル化されたカルボキシ基（特に低級アルコ
キシカルボニル基）である式（Ｉ）の化合物は、常法に
よ１１好ましくは適する溶剤（たとえばエチルエーテル
もしくはＴＨＦ＞中でのＬｉＡＪ１Ｈによる還元により
、Ｒ１゜Ｒ、ＲおよびＲ４のうち１つの基が−ＣＨ０Ｈ
基である式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

式（Ｉ）の化合物の任意の塩生成並びに、塩から遊離化
合物への変換および異性体混合物から単一異性体への分
離は常法により行なうことができる。

式（Ｉ）および（ＩＩ）を有する化合物において上記反
応に際し保護する必要のある基（たとえばアミノ、ｉ：
″ドロキシ、カルボキシ基など）が存在する場合、これ
らの基は反応を行なう前に常法で保護することができる
。

保護基の具体例は、たとえばアミノ基を保護するために
ペプチド合成において一般的に用いられるものである。

たとえば、アセチル、ベンゾイル。

ｔ−ブトキシ−カルボニル ジルオキシ−カルボニル、Ｏ−ニトロ−フェニルスルホ
ニルおよびシ“クロロアセチル保護基を用いることがで
きる。

ヒドロキシ基を保護するためには、たとえばアセチル、
ベンゾイル、ベンジルオキシ、テトラヒドロピラニル、
β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）もしくはトリア
ルキルシリル（たとえばｔ−ブチルジメチルシリル）基
を用いることができる。カルボキシ基を保護するために
は、ｔ−ブチル、ベンズヒドリルおよびｐ−メトキシ−
ベンジル基を用いることができる。

次いで、保護基〈たとえばアミン、カルボキシおよびヒ
ドロキシ保護基）を、反応の終了時に一般に公知の方法
で除去する。たとえば′、アミノ保Ｊｌがモノフロロア
セブール基である場合、これはチオ尿素での処理により
除去することができる。

ホルミルおよびトリフルオロアセチル基はメタノール水
溶液中炭酸カリウムで処理することにより除去すること
ができ、またトリチル基はギ酸もしくはトリフルオロ酢
酸で処理することにより除去す゛ることかできる。

たとえばカルボキシ保護基は、温和な酸加水分解により
または、たとえばＰｄ／Ｃを用いて室温で接触水素化す
ることにより除去することができる。

たとえばヒドロキシ保護基は、温和な反応条件（たとえ
ば酸加水分解）で除去することができる。

本発明の化合物はノルアドレナリン（ＮＡ＞バランスを
調節する活性を有することが判明し、この活性はたとえ
ばα２−リセブターに対する親和性についてはヨヒンビ
ン結合試験［Ｔ、Ｈ，Ｌａｖ＋ｎ。

Ｂ、　Ｂ、　Ｈｏｆｆ１ａｎおよびＲ，Ｊ、　Ｌｅｆｋ
ｏｗｉｔｚ、ＮｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｌａｃｏｌｏ
ｇ’／、　２０．２８（１９８１）］においておよび、
］α１−リセブタに対する親和性についてはブラン゛ ブラン結合試験［Ｐ、　Ｇｒｅｅｎｃ＋ｒａｓｓとＲ，
Ｂｒｅｎｎｅｒ。

Ｅｕ、Ｊ、Ｐｈａｒｎａｃｏｌ、　５５．３２３ｆ１９
７９）］においで］α−アドレナリンリセブタに対する
本発明化合物の親和性から証明された。

これら化合物の活性は、たとえば分離した器官を用いて
、特にα１−アドレナリン活性についてはラットの肛門
筋試験によって［Ｊ、Ｓ、Ｇ１１ｌｅＳＩ）１ｅ。

Ｂｒ１．Ｐｈａｒｎａｃｏｌ、、４５．４０４（１９７
２）　］および、］α２−アドレナリン活についてはラ
ットの輸精管試験［Ｈ，Ｄ、Ｇｅｏｆｆｒｅｙ、Ｅｕ、
Ｊ、Ｐｈａｒｎａｃｏｌ、　４２．１２３＜　１９７７
）］によって評価され生部た。Ｉｎ　’＋’ｌＶＯでの
アドレナリン拮抗活性は、たとえばラットを用いたクロ
ニジン−誘発ミドリアシス（ｎｉｄｒｉａｓｙｓ）試験
［８，仁Ｋｏｓｓ、Ｊ、Ｐｈａｎａｃｏ１．Ｈｅｔｈｏ
ｄｓ、　１５．１．ｆ１９８６）］によって評価された
。ｉｎ　ｖｉｖｏでのα、−アドレナリン作触触活性つ
いては、長期に渡ってカニユーレを挿入された意識のあ
るＳ、Ｈ，Ｒラットを用いφ て低面作用［Ｌｅｏｎａｒｄ　１．、に１ｅｉｎ１１ａ
ｎ　Ｅ、、［ｄｖａｒｄ　Ｐ。

Ｒａｄｆｏｒｄ　Ｊｒ、およびＴｏｒｅｌｔｉ　Ｇ、、
Ａｉ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、。

２０８　（３）、５７８−５８４　（１９６５）］が評
価された。

−具体例として、２−（１１１−イミダゾール−４（５
）−イルミ３，４−ジヒｄドロー２１Ｌ−１−へンゾチ
オビラン化合物は、α２−アドレナリンり廿ブタ−に対
してＩＣ５ｏ＝　３ｘ　Ｔｏ　　Ｈの、顕茗な親和性を
示した。（α　リセブターに対する１ｃｓｏ−８，５ｘ
　１０’Ｈ，α　／α　仕＝　２８３）。この同一化合
物は、輸精管に対してα２−アドレナリン活性ブター作
ａａ［ｉ　（ＩＣ５゜＝　　１．２ｘ１０　　Ｍ）トＬ
、Ｔ：モ作用り、、かつ長期に渡ってカニユーレを挿入
された自発高圧症の意識ラット（Ｓ　ｌ−Ｉ　Ｒ）にお
いて、’ＩｒＡ９／Ｋｇの投与１（ｐ、ｏ。）で心拍数
の低下を伴う有益な血圧降下作用を示した。

したがって、本発明の化合物は、ノルアドレナリンバラ
ンスの変化に感受性の多くの徴候たとえば血栓症、糖尿
病、肥満２便秘、麻痺性腸閉塞２老人性痴采症、アルコ
ール中毒症、記憶障害もしくは恐怖性不安症などの軽減
、治療もしくは改善に使用することができ、さらにこれ
らは抗高血圧剤および抗うつ病剤として中独で或いは既
存の抗うつ病剤と補足的に組合わせて使用することがで
きる。

本発明の化合物の毒性は無視することができ、したがっ
てこれらは治療上安全に使用することができる。

９時間にわたり絶食させたマウスおよびラットを、増加
投与量の単回経口投与処理し、次いでケージに入れて通
常通り給餌した。定位急性毒性（［Ｄ５ｏ）を、処置し
てから７夏後に評（６した。

本ｊｌ明の化合物は各種の投与形態、たとえば経口的に
錠剤、カプセル、糖衣錠もしはくフィルム被覆錠、溶液
もしくは懸濁液として、或いは経腸的に座薬として、或
いは非経口的にたとえば筋肉内に、或いは静脈内注射も
しくは点滴により投与することができる。

緊惣状態の場合、好適な投与経路は静脈内である。適切
な投与量は、一般に投与経路および投与目的、該化合物
の投与形態、並びに患者の年令、体重および症状に依存
する。本発明の化合物は、好ましくは・同様の薬理活性
を有する公知の薬剤の通常の治療投与量で投与される。

たとえば本発明の化合物２−（１Ｈ−イミダゾール−４
−（５）−イル）−３，４−ジヒドロ〜２Ｈ−１−ベン
ゾチオピランは、成人において約５〜約２５０＋ｇ／日
、好ましくは約１０〜約１００ｍｙ／日の範囲の投与量
で高血圧の治療のために投与することができる。本発明
は、医薬上許容しうる賦形剤（これはキャリヤもしくは
希釈剤であり得る）と組合わせて本発明の化合物を含有
する医薬組成物をも包含する。

本発明の化合物を含有する医薬組成物は一般に常法にし
たがって製造され、かつ医薬１適する形態で投与される
。

たとえば経口用の固体形態は、活性化合物と一緒に希釈
剤たとえば乳糖、デキストロース、蔗糖。

セルロース、コーンスターチもしくは馬鈴薯澱粉；潤滑
剤たとえばシリカ、タルり、ステアリン酸。

ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム。

および／またはポリエチレングリコール；結合剤たとえ
ば澱粉、アラビヤゴム、ゼラチン、メチルセルロース５
カルボキシメチルセルロースはポリビニルピロリドン；
崩壊剤たとえば澱粉。

アルギン酸，アルギンｉ！ｉ！塩もしくはナリトウム澱
粉グリコレート；起泡性混合物；色素；甘味剤；湿潤剤
たとえばレシチン、ポリソルベート、ラウリル＠酸塩：
並びに医薬処方物に使用される無毒物 殴かつ薬理学上不活性な宥買をも含有することがで・き
る。これら医薬製剤は公知方法、たとえば混合，粒状化
，錠剤化，ａ衣もしくはフィルム被覆法によって製造す
ることができる。

経口投与のための分散液はたとえばシロップ、乳液およ
び懸濁液とすることができる。シロップはキψリセとし
てたとえば蔗糖もしくは蔗糖とグリセリン、および／′
またはマンニトールおよび／またはソルビトールを含有
することができる。

懸濁液および乳液はキャリヤとしてたとえば天然ゴム、
寒天，アルギン酸ナトリウム、ペクチン。

メチルセルロース もしくはポリビニルアルコールを含有することができる
。筋肉的注射用の懸濁液もしくは溶液は、活性化合物と
一緒に医薬上許容しうるキャリヤ、たとえば無菌水，オ
リーブ油，オレイン酸エチル。

グリコール（たとえばプロピレングリコール）。

並びに所望に応じ適量の塩酸リドカインを含有すること
ができる。

静脈内注射もしくは点滴用の溶液は、キャリヤとしてた
とえば無菌水を含有することができ、或いは好ましくは
無菌等張性の塩水溶液とすることもできる。

座薬は活性化合物と一緒に医薬上許容しうるヤヤリャた
とえばカカオバター、ポリエチジングＪ）コール、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸工ステル界面活性剤も
しくはレシチンを含有することができる。

９０メガヘルツのプルツカ−（Ｂｒｕｋｅｒ）ＨＦ　Ｘ
　装置を用い　ジメチルスルホキシド−ｄ６もしくはＣ
ＤＣｊ３溶液でＮ、Ｍ、Ｒ，スペクトルを測定した。

Ｒｆｆｔｌ’ｉは０．２５ｍｍの被覆厚さを有する既製
のシリカゲル板上での薄層クロマトグラフィーにより測
定した。

以下の非限定的実施例により本発明をさらに説明り−る
。

実施例１ ２ｇの３．４−ジヒドロ−２Ｎ−１−ベンゾチオピラン
−１−Ａキシドと５ｇのイミダゾールと２，２９のへキ
サメチルジシラザンとの混合物を、激しく撹拌しながら
　１５０℃で１２時間加熱した。この混合物を冷ＩＩ　
Ｌ、、氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。この溶
液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒マドグラフィー （溶出剤：酢酸エチル＋ １　％濃 ＮＨ４０）−１）に１赴けて、０．６ｇの１（１１１−
イミダゾール−４（５）−イル）−３，４−ジヒドロ−
２１１１−ベンゾチオピラン（ｍ、　ｐ、　　１５７〜
１５９℃）を得た。

元素分析 実測値：　Ｃ６ｔ３．２５．　Ｈ５，６１，Ｎ　１２．
８５；　Ｓ　１４．６４Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｓに対する計
籠値： ＮＨ４ＯＨ；Ｒｆ　＝０．２７ ＮＨＲｆＤＨ８Ｏ−ｄ６）δρｐ１１ ２、２５　　（２Ｎ、　ｒａ、　ＣＨ２江２Ｃｌ−３）
２．８８　　（２Ｈ，ｌ、す２ＣＨ２ＣＨ−８）４．５
０　　＜　１８．ｄｄ、５−ＣＩ（−Ｎ）７．００　　
（５＋１．１１．フェニル＋１１−５イミダゾール）７
．０７　　（ｉｌｌ、　ｄ、１ｔ−２イミダゾール）同
（工に！ｉ８即することにより、次の化合物を製造する
ことができた：　６−ブロモ−２−（ｉｌｌ−イミダゾ
ール−４（５）−イル）−３，４−ジヒドロ−２１ト１
−ベンゾチオピラン：ｍ、　ｐ、　　２２０〜２２２°
Ｃ，。

元素分析 ７．０（ｉ−７，３９（３１１，１１，フェニル）７．
６５　　（ＩＩｌ、　ｂｒ　ｓ、Ｈ−５イミダゾール）
９．１０　　（１１１，ｂｒ　ｓ、Ｉｔ−２イミダゾー
ル）６−メ］・キシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４（
５）−イル）−３，４−ジヒドロ−２１１−１−ベンゾ
チオピラン：ｍ、　ｐ、　　１５７〜１５９℃。

元素分析 実測値：　Ｃ６２，８３；　ＩＩ　５．７４．　Ｎ　１
１．２７．　Ｓ　１２．９８Ｃ１３１１１４Ｎ２０Ｓに
対する計粋値：Ｔ、ｔ、Ｃ，ｌヤト■１剤酊酸エチル＋
２％濶Ｎｌ＋４０ｉｌ：Ｒｆ　＝０．３２゜ ＮＨＲ［ＤＩ（ＳＯ−ｄ　６−ト　ＣＦ　３　ＣＯＯ［
ｌ）　　δ　ＤＩ）ＩＩ２．３５　　（２１ｉ、ｉ、　
Ｃｌ１２Ｃ１１２Ｃ１ｌ　Ｓ）２．８９　　（２１１，
ｎ、　Ｃ１ｊ２Ｃｌ１２Ｃｌｌ　５）Ｃ８４（１ｌｌＪ
ｄ、５−Ｃ１１−Ｎ）旧１４　　叶、Ｉｔｆ　　＝０．
２０ ＩｆＨＩｌｆＣＤＣ１３）δｐＩ）１ ２．００−３．００　（４Ｎ、ｌ、　Ｃ１１２Ｃ１１２
）３．７７　　（３＋１．Ｓ、　ＯＣ１＋３）４．５４
　　＜　１１１．ｄｄ、５−Ｃ１１−１１）６．６０−
６．８０（２ｔ１．ｎ、ｌｌ−５および＋１−７）１ニ
ル）ｄ、ｌｌ−５イミダゾール） ｄｌｌ−８フエニル） ｄ、＋１−２イミダゾール） ２−（ｉｌ＋−イミダゾール−４ ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ ｐ、１９０〜１９２℃。

７．００　　＜１８゜ ７．０５　　（ｉｌ＋。

７．６２　　（１１１゜ ６−アセチル− （５）−イル）− チオビラン二ｍ。

元素分析 実測値：　Ｃ６４，４９，１＋　５．４２；　Ｎ　１０
．７７；　Ｓ　１２．３１Ｃ１４Ｉ１１４Ｎ２０ＳニＬ
ｔル計Ｆｊｌｉｎ　：Ｃ６５，０９，ｌイ　５．４６．
　　Ｎ　　１０．８４．　　Ｓ　　１２．４１展開 Ｔ、１．、Ｃ，：蕃咄剤酢酸エチル＋１％濶Ｎｉ１４０
１１；Ｉｆｆ　＝Ｏ１１８゜１（ＨＲ（ＣＤＣｌ２）　
　δｐａｎ　：２．３５　　（２Ｈ，ｎ、　ＣＨ２亜２
Ｃ１ｌ−３）２．５０　　（３１１，ｓ、　Ｃ１１３Ｃ
Ｏ）２．９６　　（２１１，ｎ、　Ｃ１１２Ｃ１１２４
，６１Ｆ１Ｈ，ｄｄ、５−ＣＩ−Ｎ）ＣＩＩＳ） ７．０４　　（１１１，ｂｒ　ｓ、Ｉｆ−５イミダ’／
−−ル）７、１５　　（１Ｎ、（１，Ｈ−８フエニル）
７．６４　　（３ｔ１．υ、＋＋−５およびＨ−７フエ
ニル＋１１−２イミダゾール）〜１２．０　　　　（１
Ｎ、ｂｒ、ＮＨ）６−ヒドロキシ−２−（１１１−イミ
ダゾール−４（５）−イル）−３，４−ジヒドロ−２１
１−１−ベンゾチオピラン： ６−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４（５）
−イル）−３，４−ジヒド０−２１１−１−ペンゾヂオ
ピラン； ５−メトキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４（５）−
イル）−３，４−ジヒドロ−２１−１−ベンゾチオピラ
ン： ７−メトキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４（５）−
イル）−３，４−ジヒドロ−２８−１−ベンゾチオピラ
ン； ８−メトキシ−２−（１１１−イミダゾール−４（５）
−イルンー　３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオ
ピラン； ５−ブ″ロモー２−（１１１−イミダゾール−４（５）
−イル）−３，４−ジヒドロ−２１１−１−ベンゾチオ
ピラン： ７−ブロモ−２−＜１１１−イミダゾール−４（５）−
イル）−３，４−ジヒドロ〜２１１−　１−ベンゾチオ
ピラン； ８−ブロモ−２−（１１１〜イミダゾール−４（５）−
イル）−３，４−ジヒドロ−２１１−１−ベンゾチオピ
ラン： ５−カルボキシ−２−（１１１−イミダゾール−４（５
）−イル）−３，４−ジヒドＤ−２Ｈ−１−ベンゾチオ
ピラン： ７−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４（５）
−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ〜　１−ベンゾチオ
ピラン： および ８−カルボキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４（５）
−イル）−３，４−ジヒドロ−，２＋１−　１−ベンゾ
チオピラン； 実施例２ 無水エタノールに溶解された２−（Ｉｆｆ−イミダゾー
ル−４（５）−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｎ　−１
−ベンゾチオピランを化学ｎ論量の塩化水素で処理して
、２−（ＩＮ−イミダゾール−４（５）−イル）３．４
−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン塩酸塩を得た
。

実施例３ それぞれ１５０１１ｇの１吊を有しかっ５ｏＬＸｇの活
性物質を含有する錠剤を次のように製造することができ
る。

組成物＜　ｉｏ、ｏｏｏ錠につき）： ２−（１Ｍ−イミダゾール−４（５） −イル）−３，４−ジヒドｏ−２１１−５００ｇｌ−ベ
ンゾチオピラン 押し抜き具（ρｕｎｃｈ） を用いて錠剤に加工した。

九　　　９　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　７１０　　　ｇコーンスターチ　　　　　　　　　
　　２３７．５９タルク粉末　　　　　　　　　　　　
　３７．５ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　１
５　　ｇ２−　（１ｕ−イミダゾール−４（５）−イル
）−３，４−ジヒドロ−２１１−１−ベンゾチオピラン
と乳糖と半／ 吊のコーンスターチとを混合し、次いでこの混合Ａ＼

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４のそれぞ
   れは同一であっても異なっていてもよく且つ、水素、ヒ
   ドロキシ、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６アルコキシ、Ｃ＿２〜Ｃ＿４アシル、Ｃ＿２〜
   Ｃ＿４アシルアミノ、シアノ、−ＣＯＯＲ′、▲数式、
   化学式、表等があります▼、−ＳＲ′、▲数式、化学式
   、表等があります▼もしくは −ＣＨ＿２ＯＲ′でり、Ｒ′およびＲ″のそれぞれは同
   一であっても異なっていてもよく、且つ水素もしくはＣ
   ＿１〜Ｃ＿６アルキルである］ の化合物、並びにその医薬上許容しうる塩。
2. （２）Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４のうち１つ
   の基が請求項１に記載の意味を有し、かつその他の基が
   水素である請求項１に記載の式（ I ）の化合物、並び
   にその医薬上許容しうる塩。
3. （３）Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４のうち１つ
   の基が水素、ハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ＿１〜Ｃ
   ＿４アルコキシであり、かつその他の基が水素である請
   求項１に記載の式（ I ）の化合物、並びにその医薬上
   許容しうる塩。
4. （４）２−（１Ｈ−イミダゾール−４（５）−イル）−
   ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン；６−
   ブロモ−２−（１Ｈ−イミタゾール−４（５）−イル）
   −３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン；６
   −メトキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４（５）−イ
   ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン
   ； ６−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−イミタゾール−４（５
   ）−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオ
   ピランからなる群から選択される請求項１に記載の式（
   I ）の化合物、およびその医薬上許容しうる塩。
5. （５）式（II）； ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は請求項
   １に記載の意味を有する］の化合物をイミダゾールの反
   応性誘導体と反応させること、および所望に応じて式（
   I ）の化合物を式（ I ）の他の化合物に変換すること
   、および／または所望に応じて式（ I ）の化合物をそ
   の塩に変換すること、および／または所望に応じて塩を
   遊離化合物に変換すること、および／または所望に応じ
   て式（ I ）の化合物の異性体混合物を単一の異性体に
   分割することを包含する、請求項１に記載の式（ I ）
   の化合物並びにその塩の製造方法。
6. （６）適するキャリヤもしくは希釈剤と、活性成分とし
   ての請求項１に記載の式（ I ）の化合物もしくはその
   医薬上許容しうる塩とを包含する医薬組成物。
7. （７）ノルアドレナリンバランスの変化に対して感受性
   である医学的徴候の軽減、治療もしくは、改善への請求
   項１に記載の式（ I ）の化合物もしくはその塩の使用
   。
8. （８）前記徴候が血栓症、糖尿病、肥満、便秘、麻痺性
   腸閉塞、老人性痴呆症、アルコール中毒症、記憶障害も
   しくは恐怖性不安症である請求項７に記載の使用。
9. （９）単独でまたは既存の抗うつ病剤と補足的に組合わ
   せてうつ病状態もしくは高血圧症を治療することへの請
   求項７に記載の使用。