DK147004B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxygenerede alkylxanthinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxygenerede alkylxanthinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK147004B
DK147004B DK438373AA DK438373A DK147004B DK 147004 B DK147004 B DK 147004B DK 438373A A DK438373A A DK 438373AA DK 438373 A DK438373 A DK 438373A DK 147004 B DK147004 B DK 147004B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
xanthine
methyl
hydroxyhexyl
theophylline
dimethyl
Prior art date
Application number
DK438373AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK438373A (da
DK147004C (da
Inventor
De Heinz-Joachim Hinze
Alfons Soeder
Kurt Popendiker
Werner Mohler
Manfred Jayme
Jaromir Komarek
Mario Reiser
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of DK438373A publication Critical patent/DK438373A/da
Publication of DK147004B publication Critical patent/DK147004B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK147004C publication Critical patent/DK147004C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

(φφ\
(19) DANMARK \WJ
φ da) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n) 147004 B
patenÆvI^Irkevæsenet (61) Ttnæa ™ patentnr: 145676 (21) Patentansøgning nr.: 4383/73 (51) Int.CL3: C 07 D 473/04 (22) Indleveringsdag: 09 aug 1973 (41) Alm. tilgængelig: 12 jan 1975 (44) Fremlagt: 12 mar 1984 (86) International ansøgning nr.: -(30) Prioritet: 11 jul 1973 DE 2335170 (71) Ansøger: ’HOECHST AKTUENGESELLSCHAFT; 6230 Frankfurt-Maln 80, DE.
(72) Opfinder: Heinz-Joachtm ’HInze, DE, Alfons ‘Soeder; DE, Kurt ‘Popendiker; DE, Werner ‘Mohler; DE,
Manfred Mayme; DE, Jaromir ‘Komarek; DE, Mario ‘Reiser; DE.
(74) Fuldmægtig: Dansk Patent Kontor ApS
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af oxyge-nerede alkylxanthinderivater
Patent nr. 145.676 angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af oxoalkyl-dialkylxanthiner med den almene formel 0 R^
EvV\ o lp O Rd N _ , hvor en af grupperne R1 eller Ir er en oxoalkylgruppe med 4- til 8 ^ C-atomer, og de to andre grupper er ligekædede eller forgrenede □ alkylgrupper med 1 til 12 C-atomer, af hvilke alkylgrupper mindst 2 147004 én indeholder flere end et C-atom, og hvor mindst én af grupperne R, R eller R-' har mindst 5 C-atomer, og det ejendommelige ifølge hovedpatentet er, at man ved forhøjet temperatur a) omsætter 1,3- eller 357-<li^kylx^thiner i alkalisk medium med α,β-umættede methylketoner med den almene formel CH0 = C - C - CH-, (II) i 1 hvori R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 4 C-atomer, for trinsvis methyl eller ethyl, eller b) omsætter alkalimetalsalte af 1,3- eller 3,7-dialkylxanthiner, fortrinsvis i vandig-organisk opløsning, med oxoalkylhalogenider med den almene formel CHX - C - A - Hal (III)
3 II
O
eller kryptoderivater deraf, hvori A er en alkylengruppe, fortrinsvis uforgrenet, med 2 til 6 C-atomer, og Hal er et halogenatom, fortrinsvis brom eller chlor, eller c) omsætter alkalimetalsalte af l-oxoalkyl-3-alkylxanthiner eller 3-alkyl-7-oxoalkylxanthiner i, fortrinsvis vandig-organisk, opløsning med ligekædede eller forgrenede alkylhalogenider eller dialkylsulfater eller d) omsætter 7- («/-halogenalkyl) -1,3- eller 1 - (ώλ-halogenalkyl)-3,7-dialkylxanthiner med de almene formler i | /X-Hal oi'lV av) i2
Og 0 3
X <E
Hal-I-F V \ i τ > w 1 2 ΈΓ hvori X er en alkyl engruppe, fortrinsvis ligekædet, med 2 til 5 C- 3 147004 atomer, og Hal har ovennævnte "betydning, med alkalimetal-aceteddikesyr eethylest er, fortrinsvis natrium-aceteddikesyreethylester, og underkaster reaktionsproduktet en ketonspaltning.
Der kendes midler, der som virksomme stoffer indeholder xanthinderi-vater, der i 1-, 3- og 7-stillingen har ens eller forskellige alkyl-grupper med 1-6 c arb onat omer, af hvilke mindst én ér en hydrofilis er ende gruppe, f.eks. en OH-gruppe. Antallet af hydrofiliserende grupper for hver alkylgruppe skal ligge mellem 1 og antallet af carbonatomer i den foreliggende alkylgruppe, idet forbindelser med en hydroxygruppe ved carbonatomet nærmest ringnitrogenatomet er ustabile, og hydroxy-aikylgruppen skal fortrinsvis indeholde op til 4 carbonatomer. Især er dog kun sådanne forbindelser kendt, i hvilke hydroxyalkylgruppen eller hydroxyalkylgrupperne indeholder 2 eller 3 carbonatomer, idet en hydroxygruppe står i β—stilling til det tilhørende ringnitrogenatom, idet dog disse grupper kan indeholde yderligere en hydroxygruppe, samtidig med at alle ikke hydroxylerede alkylgrupper er methylgrupper.
Af monohydroxyalky1forbinde1ser er især kun kendt monohydroxy-C^-C2-alkylderivater af theobromin og theophyllin.
Der kendes endvidere midler, der som aktivt stof indeholder xanthin substitueret med tre alkylgrupper il-, 3- og 7-stillingen, idet en, to eller tre af substituenterne er en monohydroxyalkylgruppe med 3-4 carbonatomer, og de andre er alkylgrupper med 1 eller 2 carbonatomer. En sådan forbindelse kan f.eks. være 7-(2-hydroxypropyl)- 1,3-diethylxanthin, endvidere 7-(2-hydroxypropyl)-1,3-dimethylxanthin, 7-(2,3-dihydroxypropyl)-1,3-dimethylxanthin og 1-(2-hydroxypropyl)- 3,7-dimethylxanthin. Disse hydroxyalkylderivater af theobromin og theophyllin anvendes meget terapeutisk på grund af deres farmakologiske egenskaber, især deres virkninger på kredsløbet som broncho-dilatatorer eller som coronarmidler. Sammenlignet med theobromin, theophyllin og trialkylxanthiner har de den fordel, at de har en bedre vandopløselighed og/eller en mindre toksicitet. Disse fordele er dog sammenlignet med theophyllin og theobromin i almindelighed forbundet med en forringet virkningsstyrke.
Der kendes fra tysk offentliggørelsesskrift nr.1.617.418 og den hertil svarende danske ansøgning nr.6125/68 endvidere blandinger af midler, der som virksomt stof f.eks. indeholder xanthiner, der i 1- eller 7-stillingen har en hydroxyalkylgruppe med 6-20 carbonatomer og 4 147004 1 den anden såvel som i 3-stillingen har en alkylgruppe med 1 eller 2 carbonatomer. Der er dog dér hverken oplyst om særlige hydroxyalk-ylforbindelser eller om hydroxygruppernes stilling.
Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte hydroxyalkylxanthiner med den almene formel 0 R'2 R'1 I Jr $ (!) 0ÅiÅr l· 12 3 hvori en af grupperne R1 , R' og R' er en hydroxyleret alkylgruppe med 4-8, fortrinsvis med 5-8, carbonatomer, og de to andre grupper er ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1-12 carbonatomer, 1 3 men R' og/eller R' også kan være hydrogen, idet dog mindst en af 12 3 1 grupperne R' , R' og R' har mindst 5 carbonatomer, hvorhos R' 2 3 dog er forskellig fra 5-hydroxyhexyl, når R' og R' betyder methyl.
Sådanne forbindelser er egnede som virksomt stof i lægemidler, især til forbedring af blodgennemstrømningen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) reducerer tilsvarende oxoalkylderivater ved hjælp af sædvanlige reduktionsmidler, som bevirker, at oxogruppen overføres til hydroxylgruppen, eller b) på i og for sig kendt måde omsætter alkalimetalsalte af forbin- 1 2 delser med formlen I, i hvilke mindst en af grupperne R' , R' 3 og R' er et hydrogenatom, med 1 mol af et hydroxyalkylhalogenid med 4-8 carbonatomer eller c) i, fortrinsvis vandig-organisk, opløsning omsætter alkalimetalsalte af forbindelser med formlen I, hvori mindst en af grupper- 12 3 1 ne R' , R* og R' er et hydrogenatom, og en af grupperne R' 3 og R' er en hydroxyalkylgruppe med 4-8 carbonatomer, med alkyle-ringsmidler med 1-12 carbonatomer eller 12 3 d) omsætter forbindelser med formlen I, hvori R' , R' eller R' er tilsvarende halogenalkylgrupper, med alkalimetalsalte af lavere fedtsyrer med 1-6 carbonatomer til de tilsvarende carboxylsyre- 5 147004 estere og spalter disse hydrolytisk.
Hydroxyalkylgruppen kan f.eks. stå i ω-, eller (ω-l)-stillingen.
En foretrukken gruppe forbindelser, der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har en alkylgruppe med flere end et, fortrinsvis flere end to, carbonatomer, især når hydroxygruppen befinder sig i (ω-)-stilling. En anden foretrukken gruppe har hydroxyalkylgruppen i 7-stilling. I dette tilfælde kan 3-stillingen og i givet fald også 1-stillingen indeholde en alkylgruppe, f.eks. endog en methylgruppe. På den anden side foretrækkes 1-(hydroxyalkyl)-xanthiner, i hvilke en alkylgruppe befinder sig i 3- og eventuelt også i 7-stillingen, af hvilke mindst en har mere end 1 carbonatom. Ofte foretrækker man også ω- eller (ω-2)-hydroxyalkylforbindelser, i hvilke mindst en af de to andre grupper er en alkylgruppe med 1-12 carbonatomer. Hydroxyalkylgruppen, der fordelagtigt er uforgrenet, står fortrinsvis i 1- eller 7-stilling.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser en stærk og langvarig virkning på blodstrømningen gennem hjernen. Med hensyn til denne virkning adskiller de sig på overraskende måde fuldstændigt fra de kendte kortkædede hydroxyalkyl-derivater af theophyllin og theobromin. Det farmakologiske virknings-område for de foreslåede forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen stemmer i øvrigt vidtgående overens med virkningsområdet for de kendte kortkædede hydroxyalkylderivater af theophyllin og theobromin. Deres toksicitet er lav.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er hidtil ukendte, idet den kendte forbindelse, l-(5-hydroxyhexyl)- 3,7-dimethylxanthin falder udenfor opfindelsens rammer. Sidstnævnte forbindelse er kendt fra "Archiv der Pharmazie”, bind 299 (1966), μ 448-455. De kan fremstilles ved, at man ved hjælp af de kendte reduktionsmidler, der bevirker en overførsel af oxogruppen til hydroxyl-gruppen, reducerer de tilsvarende oxoalkylderivater, f.eks. (ω-1)-oxoalkylderivater af theophyllin eller theobromin. Reduktionen kan f.eks. udføres med komplekse borhydrider, aluminiumalkoholater, magnesium eller natrium i en alkohol med 1-3 carbonatomer, især ethanol, methanol eller 2-propanol, med natriumamalgam, med zink i vandig kaliumhydroxidopløsning, med lithiumaluminiumhydrid eller ved hjælp af katalytisk hydrering, f.eks. med palladium-kul-, Raney- 6 147004 nikkel-, kobber-chrom-oxid-katalysatorer eller med i opløsningen fint fordelt, af platinoxid fremstillet platinmetal. Reduktionen af ketoalk^ldialkylxanthiner med natriumborhydrid i vandig eller alkoholisk opløsning har vist sig særligt fordelagtig. æ-Hydroxy alkylforbindeiserne kan f.eks. også fremstilles ved, at alkalimetalsalte af forbindelser med formlen I, hvori mindst en af grupperne R*% R' og R' betyder hydrogen, pa i og for sig kendt måde omsættes med hydroxyalkylhalogenider. Omdannelsen til alkalimetalsalte kan f.eks. foretages i en alkohol med 1-3 carbonatomer, især methanol, ethanol eller 2-propanol, eller i et aprotisk opløsningsmiddel, især formamid, dimethylformamid eller dimethylsulfoxid. Alkaliet kan især anvendes i form af vandig nat r iumhy dr o xi do pi ø sning, fast natriumhydroxid eller natriumalkohol at eller de tilsvarende kaliumforbindelser. Der sættes m-hydroxyalkylhalogenider til alkalimetalsaltene, og opløsningen bringes til reaktion under opvarmning.
Fremstillingen af hydroxyalkylforbindelserne kan ligeledes gennemføres 12 3 ved at omsætte forbindelser med formlen I, hvori R' , R' eller K betyder tilsvarende halogenalkylgrupper, med alkalimetalsalte af lavere fedtsyrer med 1-6 carbonatomer til de tilsvarende carboxylsyreestere. Disse spaltes hydrolytisk, fordelagtigt ved temperaturer mellem 10 og 100°C, f.eks. med syrer, såsom fortyndet svovlsyre, og giver forbindelserne ifølge opfindelsen i næsten kvantitativt udbytte.
Fremstillingen af alkylerede hydroxyalkylxanthiner er også mulig, idet man omsætter alkalimetalsalte af hydroxyalkylxanthiner, som f.eks. endnu har hydrogen i 1- og/eller 7-stillingen, i, fortrinsvis vandig-organisk, opløsning med sædvanlige alkyleringsmidler, såsom ligekædede eller forgrenede alkylhalogenider, især alkylchlorid, alkylbromid og alkyliodid,eller dialkylsulfat er.
Som særlige forbindelser skal f.eks. nævnes 1-ethyl- eller 1-propyl- 3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthin, 1-butyl-3-methyl-7-(5-hydroxy-hexyl)-xanthin, l-isobutyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthin, 1-pentyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthin, 1-hexyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthin, 1-decyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthin, l-(5-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-ethyl-xanthin, l-(5-hydroxyhexyl)-3-m e thyl -7 -pro pyl -xanthin, 1 - (5 -hy dr oxyhexyl) -3-methyl -7 -butyl -xanthin, 1 -(5-hydroxyhexyl) -3-methyl-7-isobutyl-xanthin, l-( 5-hydroxyhexyl) - 3-methyl-7-hexyl-xanthin, l-(5-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-decyl-xanthin, 7 147004 1- (5-hydroxyhexyl) -3-butyl-7-propyl-xanthin såvel som de tilsvarende 2- methyl-3-hydroxybutyl-, hydroxyheptyl- eller hy dr o xybutyl forbind eiser (sidstnævnte, for så vidt de også opviser en anden gruppe med mindst 5 carbonatomer). F.eks. skal nævnes l-(2-methyl-3~hyclroxybu-tyl) -3-methyl-7-propyl-xanthin henholdsvis dennes homologe og de analoge 7-(2-methyl-3-hydroxybutyl)-forbindelser. Ligeledes skal nævnes 1-alkyl-3-methyl-7-(6-hydroxyhexyl)- eller l-(6-hydroxyhexyl)-3-methyl -7-alkyl-xanthiner, såsom 1,3-dimethyl-7-(6-hydroxyhexyl)-xanthin, 1—(6-hydroxyhexyl)-3,7-dimethyl-xanthin, l-(6-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-ethyl- eller -propyl-xanthin, endvidere l-(6-hydroxyhexyl)-3-methyl-xanthin, 3-methyl-7-(6-hydroxyhexyl)-xanthin, og de tilsvarende hydroxyheptyl-, hydroxypentyl- eller hydroxybutylforbindelser (sidstnævnte for så vidt de også opviser i det mindste en anden gruppe med mindst 5 carbonatomer), f.eks. 1,3-dimethyl-7-(3-hydroxypentyl)-xanthin, l-(2-methyl-3-hydroxybutyl)-3,7-dimethyl-xanthin og 1,3-dimethyl -7-(2-methyl-3-hydroxybutyl)-xanthin. Yderligere kan nævnes 1-(4-hydroxypentyl)-, l-(6-hydroxyheptyl)- og l-(7-hydroxyoctyl)-3,7-dimethyl-xanthin samt 1,3-dimethyl-7-(4-hydroxypentyl)-, -7-(5-hydr-oxyhexyl)-, -7-(6-hydroxyheptyl)- og -7-(7-hydroxyoctyl)-xanthiner.
De efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, kan indgives oralt eller rektalt, f.eks. i fast eller opløst doseringsform. Mange af de omhandlede xanthinderivater er så godt opløselige i vand, at de også kan indgives parenteralt.
De omhandlede xanthinderivater kan i midlet kombineres med yderligere farmakodynamisk virksomme forbindelser, inklusive vitaminer. Den ga-leniske forarbejdning til de sædvanlige anvendelsesformer, såsom opløsninger, emulsioner, tabletter, dragées, suppositorier, granulat eller depotform, sker på kendt måde under anvendelse af de dertil sædvanlige hjælpemidler.
Farmakologiske forsøg.
Virkningerne af forskellige hydroxyalkylxanthiner på den cerebrale blodstrøm hos katte bestemtes ved hjælp af termoprobe ifølge Hen-sels metode og desuden bestemtes xanthinernes giftighed overfor mus, den broncholytiske virkning samt det terapeutiske indeks
Forbindelsernes virkning sammenlignedes med virkningerne af et sammenligningsstof theophyllin-ethylendiamin (aminophyllin).
8 147004 I. Cerebral blodstrøm hos katte og giftighed.
Metoder.
Der anvendtes forsøgsprincippet angivet af K.Golehhofen, H.Hensel og G.Hildebrandt i "Durchblutungsme s sungen mit Wårmeleitelementen in Forschung und Klinik”, Thieme edition, Stuttgart 1963· Forsøgsdyrene var katte under cbloralose-uretban-narkose (70 + 200 mg/kg i.p.). Den øvre del af kraniet åbnedes i området omkring den frontale gyrus marginalis eller suprasylvicus. Målingerne udførtes med et modificeret overflademåleboved ifølge Hensel (øfr, Pflugers Archiv, vol. 268 (1959)5 side 604), og dette påsattes efter åbningen af duraen af den cerebrale cortex. Aktivitetstiden udtrykkes gennem halveringstiden, og virkningsintensiteten bestemmes ifølge Golen-hofen et al. som en varmeoverføringsfaktor λ. Optegnelsen udførtes med termoproberne under anvendelse af en to-kanals fluvograf. På samme tid registrerede andre kredsløbsparametre førtes sammen til en multi-kanal-skriver. ”n” betyder antallet af dyr.
II. Giftighed overfor mus.
ID^0-værdien overfor mus måltes enten ifølge Litchfield og Wilcoxon (J.Pharm.Exp.Th., vol.96 (1949), side 99) eller beregnedes som en grænseværdi LD^q fra orienterende forsøg.
Tabel 1.
Forbindelse Dosis i Ændring af n Toxicitet mg/kg blodperfu- LD™ i i.v. sion/ Λ halverings- s tid i min. (mus) 1- (5-Hydr oxyhexyl) -3- 1 +2,63/ 1,4- 4 i.v. 100-200 methyl-7-ethyl-xanthin 2 +3,22/ 4,7 5 i.p. 250-500 __5 +6,85/17,5 2_ 1-(5-Hydroxyhexyl)-3- 1 +3,07/ 1,2 3 i.v. 100-200 methyl-7-propyl-xanthin- 2 +4,33/ 2,8 3 i.p. 250-500 diamin 5 +6,50/ 8,0 3
Theophyllin-ethylen- 1 +0,19 1,8 7 i.v. 195 diamin 2 +0,15/ 1,8 2 i.p. 217 5 +0,18/ 3,3 8 _10 +0,55/ 1,7 7_ 9 147004
Som det ses af tabel 1 bar l-(5-hydroxyhexyl)-3~methyl-7-ethyl-xanthin og den tilsvarende -7-propylxanthin stærkere virkning med hensyn til forøgelse af blodperfusionen end sammenligningsstoffet theophyllin-ethylendiamin, III. Broncholytisk virkning, terapeutisk indeks og giftighed på _marsvin._______—
Den broncholytiske virkning måltes på marsvin ved ændring af den bron-kiale åbning efter administration af de spasmogene stoffer acetyl-cholin, histamin og serotonin efter forsøg ifølge Konzett og Rossier (Archiv Exp.Path.Pharmac., vol. 195 (1940), side 71)·
Toksicitetsforsøgene på marsvin udførtes ved bestemmelse af værdien ifølge Litchfield og Vilcoxon (loc.cit.).
a) Toksicitet aminophyllin 143 mg/kg i.v.
184 mg/kg per os l-propyl-3-methyl-7- 203 mg/kg i.v.
(5 hydroxyhexyl)-xanthin 695 mg/kg per os b) EDværdi, i.v. 2 minutter efter injektion
Tabel 2.
Mod Aminophyllin Terapeutisk l-propyl-3-methyl- Terapeutisk mg/kg indeks 7-(5-hydroxyhexyl)- indeks xanthin mg/kg
Acetylcholin 8,3 17,2 1,4 147,1
Histamin 5,6 25,5 2,6 78,0
Serotonin 7,3 19,6 3,0 67,7 c) ED^Q-værdi, p.o. 30 minutter efter applikation.
10 147004
Mod AminopHyllin Terapeutisk l-propyl-3-methyl- Terapeutisk mg/kg indeks 7- (5-hydroxyHexyl) - indeks xanthin mg/kg
Acetylcholin 145 1,27 40 17,4
Histamin 80 2,30 47 14,8
Serotonin 84 2,19 93 7,5
Det terapeutiske indeks af det efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede stof er i.T. 3 til 8,5 gange Højere og oralt 3,4- til 13,7 gange Højere end af aminopHyllin.
Af de to tabeller ses det, at de omhandlede forbindelser administreret per os, er væsentligt mere fysiologisk kompatible end sammenligningsstoffet aminopHyllin. Det er endvidere overraskende, at de om-Handlede forbindelser på trods af deres bedre kompatibilitet også er mere virksomme med Hensyn til blodperfusionsforøgelsen end amino-phyllin. De omhandlede forbindelser er derfor de kendte væsentligt overlegne.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.
Eksempel 1.
Til en suspension af 70 g l-(5-oxoHexyl)~3-metbyl-7-propyl-xanthin i 500 g vand sættes under god omrøring 3,25 g natriumborhydrid. Efter 1-|- times omrøring ved stuetemperatur spaltes overskydende natriumbor-Hydrid med 2,5 ml iseddike, opløsningen gøres alkalisk og ekstraHeres med methylenchlorid. Remanensen fra methylenchloridopløsningen opløses i lidt metHanol, og med diisopropyletHer udfældes l-(5-hydroxy-hexyl)-3-metHyl-7-propyl-xantHin med smp. 76~77°C i ca. 905¾1 s udbytte. Opløseligheden i vand, ethanol og dimethylsulfoxid udgør mere end 105¾ og i propylenglycol-1,2 mellem 1 og 105¾.
Eksempel 2.
Analogt med eksempel 1 fås ud fra 70 g l-(oxohexyl)-3-methyl-7-ethyl-xanthin, 500 g vand og 3,4 g natriumborhydrid l-(5-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-ethyl-xantHin med smp. 87°C i 955¾1 s udbytte. Opløseligheden i vand, ethanol og dimethylsulfoxid udgør mere end 105¾ °S i propylenglycol-1,2 mellem 1 og 105¾.
11 147004
Eksempel 3.
Analogt med eksempel 1 fås ud fra 30 g l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-butyl -xanthin, 200 g vand og 10 g natriumborhydrid 1 - (5 -hy dr o xyhexyl) - 3-methyl-7-n-butyl-xanthin i næsten kvantitativt udbytte, hvilken forbindelse efter vakuumdestillation (208°C/0,1 mm Hg) og omkrystallisering af diisopropylether smelter ved 56-57°C.
Eksempel 4.
På den i eksempel 1 beskrevne måde fås ud fra 30 g l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-i s obutyl-xanthin, 250 g vand og 5 g natriumborhydrid i kvantitativt udbytte et råprodukt, som efter vakuumdestillation (210°C/ 0,2 mm Hg) og omkrystallisering af diisopropylether giver l-(5-hydr-oxyhexyl)-3-methyl-7-isobutyl-xanthin med smp. 54-55°C.
Eksempel 5.
På samme måde som i eksempel 1 fås ud fra 30,6 g l-n-propyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, 250 g vand og 1,8 g natriumborhydrid i kvantitativt udbytte et råprodukt, som efter omkrystallisering af 700 ml diisopropylether giver l-n-propyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthin med smp. 53°C.
Eksempel 6.
Analogt med eksempel 1 fås ud fra 31,6 g l-isobutyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, 250 g vand og 3,5 g natriumborhydrid 31,9 g af et råprodukt, som omkrystalliseret af 400 ml diisopropylether giver 1-isobutyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthin med smp. 62-63°C i ca. 80$'s udbytte.
Eksempel 7· 25 g l-n-hexyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, 100 ml methanol og’ 1,0 g natriumborhydrid omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Derefter gøres sur med iseddike indtil pH 5, alkoholen afdampes, remanensen optages i 200 ml methylenchlorid og vaskes med 2 H natriumhydroxidopløsning og med vand. Efter afdampning af methylenchloridet omkrystalliseres af 250 ml diisopropylether. l-n-Hexyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthin (88$ af det teoretiske) smelter ved 68-69°C.
Eksempel 8.
Analogt med eksempel 7 fås ud fra 25 g l-(5-oxohexyl)-3-methyl-7-n-decyl-xanthin, 200 ml methanol og 0,9 g natriumborhydrid 24,5 g råprodukt, som omkrystalliseres af 100 ml diisopropylether. l-(5-Hydr- 12 147004 oxyhexyl)-3-methyl-7-n-decyl-xanthin (85$ af det teoretiske) smelter ved 37-38°C.
Eksempel 9.
A) 1,3-Dimethyl-xanthin opløses i varmen under tilsætning af en ækvi-molær mængde DaOH i en blanding af 250 ml vand og 750 ml n-propanol.
Til opløsningen sættes hurtigt en ækvivalent mængde 1,6-dibromhexan, og blandingen koges i 1 time under tilbagesvaling. Efter afdampning af n-propanolet under tilbagesvaling isoleres 7~( β-bromhexyl)-1,3-dimethyl -xant hin.
B) 3,4 g 1,3-dimethyl-7-(6-bromhexyl)-xanthin koges i 50 ml iseddike i 16 timer under tilbagesvaling under tilsætning af 1 ml eddikesyre-anhydrid og 5 g kaliumacetat. Efter afdestillering af opløsningsmidlet i vakuum opløses remanensen i 50 ml 5$'s svovlsyre under tilsætning af 20 ml methanol, og opløsningen koges i 1 time under tilbagesvaling. Chargen ekstraheres med chloroform. Chloroformfasen vaskes neutral og inddampes i vakuum. Der udfælder 1,3-dimethyl-7-(6-hydroxyhexyl)-xanthin med smp. 80°C i over 90$'s udbytte.
C) Forbindelsen kan også fremstilles på følgende måde: 1.3- Dimethyl-7-(6-bromhexyl)-xanthin koges i 16 timer med det 6-dob-belte molære overskud af kaliumacetat under tilsætning af katalytiske mængder, f. eks. 2 molprocent af xanthinet, kaliumiodid i en blanding af 5 ml aeetanhydrid og 200 ml iseddike. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Efter opløsning af remanensen i vand indstilles opløsningen med 4 N UaOH på pH 7 og ekstraheres med chloroform. Det isolerede 1.3- dimethyl-7-(acetoxyhexyl)-xanthin hydrolyseres derefter ved kogning i 5$'s svovlsyre til den tilsvarende hydroxyalkylforbindelse.
Eksempel 10.
Ud fra 3,7-dim et hyl-xanthin fås på den i eksempel 9 A angivne måde l-(bromhexyl)-3,7-dimethyl-xanthin, og ud fra dette fås analogt med de to i 9 B og 9 C beskrevne fremgangsmåder i ligeledes over 90$'s udbytte l-(6-hydroxyhexyl)-3,7-dimethyl~xanthin med smp. 98-100°C.
Eksempel 11.
9,2 g 3-methyl-xanthin opløses i varmen under tilsætning af 2,2 g fast natriumhydroxid i en blanding af 10 ml vand og 200 ml methanol, og der tilsættes 10 g 6-bromhexanol-(l). Efter kogning i 16 timer af-destilleres alkoholen, og opløsningen ekstraheres med methylenchlorid 13 1470 Ο Λ ved pH 10. Ekstrakten bortkastes. Ved pH 7,4 ekstraheres på ny med methylenchlorid, og opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen omkry-stalliseres af lidt 2-propanol. Man får i ca. 90$'s udbytte 3-methyl-7-(6-hydroxyhexyl)-xanthin med smp. 219-220°C.
Eksempel 12.
Analogt med eksempel 11 får man ud fra 15 g 3-methyl-7-ethyl-xanthin, 3,4 g natriumhydroxid, 20 ml vand, 14,5 g 6-bromhexanol-(l) i 350 ml methanol et råprodukt, der efter omkrystallisering af lidt acetone under tilsætning af cyclohexan giver l-(6-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-ethyl-xanthin med smp. 93°C i ca. 80fo's udbytte.
Eksempel 13.
Analogt med eksempel 11 omsættes 20 g 3-methyl-7-propyl-xanthin, 4,2 g natriumhydroxid i 20 ml vand og 17,4 g 6-bromhexanol-(l) i 350 ml methanol med hinanden. Efter fjernelse af methanolet ekstraheres det ønskede produkt ved pH 10 med methylenchlorid. Råproduktet omkrystalliseres af en blanding af methanol og vand (volumenforhold 1:1). Man får i ca. 85$'s udbytte l-(6-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-propyl-xanthin med smp. 68-70°C.
Eksempel 14.
13-2 g 1.3-dimethyl-7-(3-oxopentyl)-xanthin opløses i 100 ml ethanol, og ved stuetemperatur tilsættes portionsvis 3,8 g natriumborhydrid.
Der røres efter i 30 minutter og opvarmes derefter til kogepunktet. Opløsningen inddampes til 1/4 af sit volumen og filtreres. Efter yderligere inddampning udkrystalliserer 1,3-dimethyl-7-(3-hydroxypentyl)-xanthin med smp. 94-96°C i 90/o’ s udbytte.
Eksempel 15.
Analogt med eksempel 14 omsættes 13,2 g l-(2-methyl-3-oxobutyl)-3,7-dimethyl-xanthin med 4,2 g natriumborhydrid i 100 ml ethanol. Reaktionen forløber kvantitativt. Det dannede l-(2-methyl-3“hydroxybutyl)- 3,7-dimethyl-xanthin er en olie. Det har i tyndtlagskromatogram på kiselgelpiader med elueringsmidlet benzen-acetone (volumenforhold 60:40) en Rf-værdi på 0,28 overfor 0,50 hos udgangsproduktet. IR-, kerneresonans- og massespektrene bekræfter strukturen.
Eksempel 16.
Analogt med eksempel 14 omsættes 1,32 g 1,3-dimethyl-7-(2-methyl-3-oxobutyl)-xanthin med 0,42 g natriumborhydrid. Forbindelsen krystal- 14 147004 liserer ikke. Gennemføres et tyndt! agskromat o gram -under samme betingelser som i eksempel 15, så viser 1,3-dimethyl-7-(2-methyl-3-hydr-oxybutyl)-xanthin en Rf-værdi på 0,21 overfor 0,35 af udgangsproduktet. IR-, kemeresonans- og massespektrene bekræfter strukturen.
Eksempel 17.
15 g 7-(5-oxohexyl)-l,3-dimethylxanthin opløses i 100 ml ethanol, og ved stuetemperatur tilsættes portionsvis 3,8 g natriumborhydrid (110$ af det teoretiske) i fast form eller i alkoholisk suspension. Efter endt tilsætning røres der efter i 30 minutter. Derefter opvarmes til kogetemperatur. På dette tidspunkt er omsætningen allerede tilendebragt. Forløbet af omsætningen følges gennem tyndtlagskromatografi. Opløsningsmidlet af dampes på rotationsfordamper. Remanensen udkoges f.eks. med 50 ml 2-propanol eller ethylacetat. Det uopløselige filtreres fra og bortkastes. Udtrækket bringes til krystallisation ved inddampning. Man får 7-(5-hydroxyhexyl)-l, 3-dimethyl-xanthin med smp. 93-94°C i et udbytte på 86 vægtprocent. Stoffet har ved kromatografi på kiselgel F2^ (færdigplader Merck) som absorptionsmiddel og med en blanding af benzen og acetone i volumenforholdet 60:40 som eluerings-middel en Rf-værdi på 0,15.
Eksempel 18.
Analogt med eksempel 17 opnåedes følgende l-(æ-l)-hydroxyaltyl-T,7-clime-thyl-xanthiner og 7-(ω-1) -hydroxyalkyl-1,3-diraethyl-xanthiner med kæde-længder C^-Cg, og som ved kromatografi efter det nævnte system havde følgende Rf-værdier:
Rf-værdier l-(4-Hydroxypentyl)-3,7-dimethyl-xanthin 0,15 l-(6-Hydroxyheptyl)-3,7-dimethyl-xanthin 0,23 l-(7-Hydroxyoctyl)-3,7-dimethyl-xanthin 0,27 7-(4-Hydroxypentyl)-1,3-dimethyl-xanthin 0,13 7~(6-Hydroxyheptyl)-l,3-dimethyl-xanthin 0,12 7-(7-Hydro xyo ctyl)-1,3-dimethyl-xanthin 0,23
Forbindelsernes strukturer er i overensstemmelse med UV-, IR-, kemeresonans- og massespektrene.
15 147004
Eksempel 19.
Til en opløsning af 10 ml aluminiumisopropylat, der er fremstillet på sædvanlig måde, sættes 2,8 g l-(2-methyl-3-oxobutyl)-3,7-dimethyl-xanthin og 20 ml tørt 2-propanol. Ee aktionsblandingen opvarmes til 110°C, og det dannede acetone afdestilleres langsomt. Efter 10 til 12 timer afdestilleres 2-propanolet under vakuum, og overskuddet af aluminiumisopropylat hydrolyseres med fortyndet svovlsyre ved en pH-værdi på 1 til 2. Opløsningen ekstraheres 10 gange med 50 ml chloroform pr. gang. De samlede ekstrakter inddampes under vakuum til tørhed, og remanensen omkrystalliseres fra 2-propanol. Man får l-(2-methyl-3-hydroxybutyl)-3,7-dimethylxanthin i et udbytte på 52%. IE- og massespektrene er i overensstemmelse med den kemiske struktur af omsætningsproduktet.
Eksempel 20.
3,3 g 1,3-dimethyl-7-(3-oxopentyl)-xanthin opløses i 50 ml ethanol, og der tilsættes portionsvis under afkøling 4,1 g natrium. Opløsningen omrøres. Efter afsluttet reaktion neutraliseres opløsningen med 30 ml 6 ΪΓ saltsyre. Efter inddampning af opløsningen under vakuum udkrystalliserer 7-(3-hydroxypentyl)-l,3-dimethylxanthin. Udbytte 76%, smp. 93-95°C. IE- og massespektiene er i overensstemmelse med omsætningsproduktets struktur.
Eksempel 21.
100 g 3-methylxanthin opløses under tilsætning af ækvimolære mængder natriumhydroxid i 300 ml vand, og der sættes 500 ml methanol til opløsningen. 108,3 g 6-bromhexanol-(l) dryppes i 200 ml methanol langsomt til opløsningen, og derefter koges der under tilbagesvaling.
Til reaktionsopløsningen sættes derefter 4 U svovlsyre, indtil der ikke læagere udfælder 3-methylxanthin. Ved pH 7,5-8 ekstraheres der derefter fuldstændigt med chloroform. Efter kromatografi på kiselsyre omkrystalliseres fra ethanol. Man får i ca. 30%'s udbytte 3-methyl-7-(6'-hydroxyhexyl)-xanthin med smp. 219 til 220°C.
Eksempel 22.
1,79 g theobromin opløses i 50 ml ethanol, der er 0,01 molær med hensyn til natriumethylat. Til denne opløsning dryppes langsomt ved stuetemperatur 2 g 4-hydroxypentylbromid-(l) under omrøring.
Efter 30 minutters omrøring opvarmes langsomt til kogepunktet. Opløsningen koges i 1 time under tilbagesvaling, derefter afkøles 16 147004 der, og ethanolet af dampes under vakuum. Udbyttet af reaktionen følges ved hjælp af tyndtlags-kromatografi. Man får i ca. 80%'s . udbytte 1-(4'-hydroxypentyl)-theobromin med en Ef-værdi på 0,15.
IR- og kerneresonansspektrene er i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 25.
2 g theobromin omdannes på lignende måde som i eksempel 22 i 60 ml ethanol til det tilsvarende natriumsalt af theobromin ved tilsætning af 0,266 g elementært natrium. Til denne opløsning dryppes i løbet af 50 minutter 0,3 mol (4,4-5 g) 6-hydroxy-heptylchlorid i ethanolisk opløsning ved stuetemperatur. Derefter koges der i 2 timer under tilbagesvaling. Man får i ca. 85%'s udbytte 1-(6'-hydroxy-heptyl)-theobromin med en Rf-værdi på 0,23· IR- og kerneresonansspektrene er i overensstemmelse med strukturen.
På lignende måde fås: 1-(6’-hydroxyhexyl)-theobromin, smp. 98-100°C,og 1-(2'-methyl-3r-hydroxybutyl)-theobromin, olie.
Eksempel 24.
0,1 mol theophyllin opløses i 50 ml ethanol og omdannes med 10 ml ethanolisk natriumethylatopløsning til det tilsvarende natrium-theophyllin. 0,2 mol 4-hydroxypentylbromid i 10 ml ethanol dryppes i løbet af 30 minutter ved stuetemperatur til opløsning af theo-phyllin-natrium under omrøring. Derefter koges der i 2 timer under tilbagesvaling. Man får i 75 til 80%' s udbytte 7-(4'-hydroxypentyl)-theophyllin med en Rf-værdi på 0,13· IR- og kerneresonansspektrene er i overensstemmelse med strukturen.
På lignende måde fås: 7-(6'-hydroxyhexyl)-theophyllin, smp. 80°0, 7-(2'-methyl-3'-hydroxybutyl)-theophyllin, ikke krystallinsk, og 7-(5'-hydroxyhexyl)-theophyllin, smp. 93-94°C.
Tilsvarende fremstilledes følgende 1-[(«/-1)-hydroxyalkyl]-theo-brominer og )-hydroxyalkyl]-theophylliner, der ved kromato grafi på det nævnte system viste følgende Rf-værdier: 17 147004 1-(7'-hydroxyoctyl)-thøobromin: 0,27 1-(41 -hydroxypentyl)-theobromin: 0,15 l-(6' -hydroxyheptyl)-theobromin: 0,23 1-(7'-hydroxyoctyl)-theobromin: 0,25 7-(61-hydroxyheptyl)-tbeopbyllin: 0,12 7-(71-hydroxyoctyl)-tbeopbyllin 0,23
Strukturen af forbindelserne er i overensstemmelse med UV- IR-, kerneresonans- og massespektrene.
Eksempel 25« 250 ml 3-n-butyl-7-(51-hydroxyhexyl)-xanthin opløses i 10 ml af en blanding af methanol-ethanol (1:1), og der tilsættes 4-0 mg natriumhydroxid. Efter tilsætning af 0,1 ml 1-n-brompropan arbejdes i 28 timer under tilbagesvaling. Efter afdampning af opløsningsmidlet under vakuum digereres remanensen tre gange med cbloroform. Opløsningen inddampes,og reaktionsproduktet kromato-graferes på en kiselgelsøjle. 1-Propyl-3-n-butyl-7-(5'-hydroxyhexyl) -xanthin fås i 64-,5%1 s udbytte med smp. 80-82°C.
På lignende måde fås: 1-etbyl- benboldsvis l-propyl-3-methyl-7-(51-hydroxyhexyl)-xanthin, smp. 84~85°0 benboldsvis 53°C, l-isobutyl-3-metbyl-7-(5'-hydroxyhexy])-xanthin, smp.62-63°0, 1-p entyl-3-metbyl-7-(51-hydroxyhexyl)-xanthin, smp.65-67°C, l-hexyl-3-methyl-7-(5'-hydroxyhexyl)-xanthin, smp.68-69°C, 1-(51-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-ethylxanthin, smp.87°C, 1—(51-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-propyl-xanthin, smp.76-77°0, 1—(5'-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-butylxanthin, smp.56-57°G, 1-(5'-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-isobutylxanthin, smp.54~55°C, 1-(51-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-decylxantbin, smp.37-38°C, 1-(6' -hydroxyhexyl) -3-methyl-7-ethyl- henholdsvis -propylxanthin, smp.93 henholdsvis 68-70°C, og 3-methyl-7-(6'-hydroxyhexyl)-xanthin, smp.219-220°C.
Eksempel 26.
26,6 g 3-methyl-7-(5'-hydroxyhexyl)-xanthin opløses under tilsætning af en ævkimolær mængde natriumhydroxid i en blandingen af 125 ml vand og 300 ml n-propanol under opvarmning, og der tilsættes 20 g methyliodid. Opløsningen koges i 3 timer under tilbagesvaling, 18 147004 og der fås ca. 85%'s udbytte af 7-(51-hydroxyhexyl)-theophyllin med et smeltepunkt på 95 til 96°C.
Eksempel 27» 6,3 g 3-methyl-7-(41-hydroxypentyl)-xanthin opløses under tilsætning af 1 g natriumhydroxid i en blanding af 25 ml vand og 100 ml n-propanol under opvarmning, og der tilsættes langsomt 5 g methyliodid. Opløsningen koges under tilbagesvaling i 3 timer. Efter inddampning af opløsningen på en rotationsfordamper under vakuum fås 7-(4-'-hydroxypentyl)-theophyllin i 80%'s udbytte.
Smp. 83-84°G, Rf-værdi 0,13-
Eksempel 28.
Som i eksempel 27 omsættes og oparbejdes 2,8 g 3-methyl-7-(6'-hydr oxyheptyl)-xanthin med 5 g methyliodid. I knapt 80%'s udbytte får man 7-(6'-hydroxyheptyl)-theophyllin med et smeltepunkt på 109°C og en Rf-værdi på 0,12.
Eksempel 29»
Som i eksempel 27 omdannes 0,1 g 3-msthyl-7-(71-hydroxyoctyl)-xanthin med en ækvimolær mængde natriumhydroxid (15 mg) til natriumsaltet, og der methyleres med 0,1 ml methyliodid. Reaktionsproduktet opløses i chloroform, og identiteten påvises kromatografisk. 7-(7'-hydroxyoctyl)-theophyllinet viser en Rf-værdi på 0,23.
På lignende måde fås: 7-(6'-hydroxyhexyl)-theophyllin, smp·80°0, 7-(2'-methyl-3'-hydroxybutyl)-theophyllin, ikke krystallinsk, og 7-(51 -hydroxyhexyl)-theophyllin, smp.93-94-°C.
Eksempel 30.
Som i eksempel 27 omsættes og oparbejdes 2,52 g l-(4'-hydroxypentyl ) -3-me thyl -xanthin med 5 g methyliodid. I 75%'s udbytte får man 1-(41-hydroxypentyl)-theobromin med et smeltepunkt på 100°G og en Rf-værdi på 0,15.
På lignende måde fås: 1-(61-hydroxyhexyl)-theobromin, smp.98-100°C, l-(2'-methyl-3’-hydroxybutyl)-theobromin, olie, 1-(6’-hydroxyheptyl)-theobromin, Rf-værdi 0,23, og 1-(7'-hydroxyoetyl)-theobromin, Rf-værdi 0,27· 19 147004
Strukturen af forbindelserne er i overensstemmelse med ITV-, IR-, kerneresonans- og massespektrene.
Eksempel 51.
16,15 S 1-(5'-hromhexyl)-theophyllin koges i 100 ml iseddike under tilsætning af 1 ml eddikesyreanhydrid og 5 g kaliumacetat i 10 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet afdestilleres under vakuum, og remanensen koges i 50 ml 10%'s svovlsyre under tilsætning af 20 ml methanol i en time under tilbagesvaling. Den svovlsure opløsning ekstraheres med chloroform. Efter at de organiske faser er vasket neutrale,inddampes opløsningen. Der fås over 90%'s udbytte af 7-(5'-hydroxyhexyl)-tbeophyllin med smp. 94-95°C.
Eksempel 52.
2,29 g 7-(4-'-brompentyl)-theophyllin koges i 50 ml iseddike under tilsætning af 0,5 ml eddikesyreanbydrid og 0,4 g kaliumacetat i 16 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling afdestilleres opløsningsmidlet under vakuum, og remanensen hydrolyseres i 20 ml af en blanding af 10%'s svovlsyre og methanol (1:1) i en time ved kogning. Opløsningen ekstraheres fuldstændigt 4 gange med 50 ml chloroform pr. gang. Chloroformfasen vaskes neutral, og remanensen omkrystalliseres fra 2-propanol-vand. Man får 7-(4-1 -hydrocypentyl)-theophyllin i et udbytte på 74-% med et smp. på 84°C og en Bf-værdi på 0,13.
Eksempel 33.
3,57 g 7-(6’-hromheptyl)-theophyllin reageres og oparbejdes som i eksempel 32. Man får 7-(6'-hydroxyheptyl)-theophyllin i et udbytte på 79% med et smp. på 109°C og en Rf-værdi på 0,12.
Eksempel 54-.
Som i eksempel 32 reageres og oparbejdes 0,1 g 7-(7'-hromoctyl)-theophyllin. Reaktionsproduktet har i tyndtlagskromatogrammet en Rf-værdi på 0,23. Biprodukter og udgangsmateriale findes ikke i kromatogrammet.
På lignende måde fås: 7-(6'-hydroxyhexyl)-theophyllin, smp.80°C, 7-(21-methyl-31-hydroxybutyl)-theophyllin, ikke krystallinsk, og 7-(51-hydroxyhexyl)-the ophyllin, smp.93-94°C.
20 147004
Eksempel 35- På lignende måde som i eksempel 9 fremstilles af theobromin l-(6'-bromhexyl) -theobromin, og af 16,15 S af denne forbindelse fås efter hydrolyse af acetoxyforbindelsen i ligeledes over 90%'s udbytte 1-(6'-hydroxyhexyl)-theobromin med smp.98-100°G.
Eksempel 56.
2,29 g 1-(4'-brompentyl)-theobromin reageres og oparbejdes som i eksempel 32. Man får l-(4'-hydroxypentyl)-theobromin i et udbytte på 65% og med et smp. på 100°C og en Ef-værdi på 0,15·
Eksempel 57.
0,1 g l-(6,-bromheptyl)-theobromin reageres med kaliumacetat som i eksempel 32, og der hydrolyseres derefter med en blanding af 1%'s svovlsyre og methanol (1:1). Efter ekstraktion med chloroform har forbindelsen i det kromatografiske system en Rf-værdi på 0,23. Biprodukter og udgangsmateriale findes ikke i tyndtlags-kromato-grammet.
. Eksempel 58.
Som i eksempel 37 reageres og oparbejdes 0,1 g l-(7'-bromoctyl)-theobromin. Det opnåede 1-(7'-hydroxyoctyl)-theobromin har i tyndt-lags-kromatogrammet en Rf-værdi på 0,27· Biprodukter og udgangsmateriale findes ikke i kromatogrammet.
På lignende måde fås: 1-(6r-hydroxyhexyl)-theobromin, smp.98-100°0, og 1-(2'-methyl-31-hydroxybutyl)-theobromin, olie.
Eksempel 59.
18,5 g l-propyl-3-methyl-7-(5'-bromhexyl) -xanthin omsættes som i eksempel 32 med kaliumacetat. Hydrolysen af det dannede acetat sker i 50 ml 5%'s svovlsyre under tilsætning af 20 ml methanol.
Efter ekstraktion får man l-propyl-3-methyl-7-(51-hydroxyhexyl)-xanthin i næsten kvantitativt udbytte med smp.57-58°C.
Eksempel 40.
På lignende måde som i eksempel 9 omsættes 18,55 g l-(6'-bromhexyl )-3-methyl-7-propyl -xanthin med kaliumacetat i iseddike.
Efter hydrolyse med 5%'s svovlsyre fås i næsten kvantitativt ud- 21 147004 bytte l-(6-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-propylxanthin med et smp. på 68-70°C.
Eksempel 41.
17,85 g l-(6'-bromhexyl)-3-methyl-7-ethyl-xanthin reageres ifølge eksempel 9 med kaliumacetat, og der hydrolyseres med 5%'s svovlsyre. Reaktionen giver i næsten kvantitativt udbytte 1-(6'-hydroxyhexyl )-3-methyl-7-ethyl-xanthin med smp. 93°Ci På lignende måde fås: 1-ethyl- henholdsvis 1-pr opyl-3-me th.yl-7-(5'-hydroxyhexyl)-xanthin, smp.84-85°^ henholdsvis 53°C, l-isobutyl-3-methyl-7-(5'-hydroxyhexyl)-xanthin, smp.62-63°C, l-pentyl-3-methyl-7-(5' -hydroxyhexyl)-xanthin, smp.65-67°C, l-hexyl-3-methyl-7-(51-hydroxyhexyl)-xanthin, smp.68-69°C, 1-(5'-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-ethyl-xanthin, smp.87°C, 1-(5'-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-propyl-xanthin, smp.76-77°C, 1-(5'-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-butyl-xanthin, smp.56-57°C, 1-(51-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-isobutyl-xanthin, smp.54-55°C, l-(5'-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-decyl-xanthin, smp.37-38°C, l-(6'-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-ethyl- henholdsvis -propyl-xanthin, smp.93 henholdsvis 68-70°C., og
3-methyl-7-(61-hydroxyhexyl)-xanthin, smp.219-220°C
Forbindelsernes struktur er i overensstemmelse med UV-, IR-, kerneresonans- og massespektrene.
Eksempel 42, 10 g 3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin opløses under opvarmning i 125 ml vand og 300 ml 2-propanol under tilsætning af en ækvimo-lær mængde natriumhydroxidopløsning. Ved stuetemperatur tilsættes under grundig omrøring 0,6 g natriumborhydrid. Efter 30 minutter ødelægges det overskydende natriumborhydrid med nogle dråber 0,2 U saltsyre. Opløsningen inddampes til ca. 70 ml under vakuum.
Det dannede bundfald frafiltreres, vaskes neutralt og tørres; det er 3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthin med smp.246-248°C.
Udbytte 83%.
DK438373A 1973-07-11 1973-08-09 Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxygenerede alkylxanthinderivater DK147004C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2335170 1973-07-11
DE2335170A DE2335170C2 (de) 1973-07-11 1973-07-11 1,3-Dialkyl-7-(hydroxyalkyl)-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK438373A DK438373A (da) 1975-03-03
DK147004B true DK147004B (da) 1984-03-12
DK147004C DK147004C (da) 1984-08-20

Family

ID=5886518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK438373A DK147004C (da) 1973-07-11 1973-08-09 Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxygenerede alkylxanthinderivater

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4108995A (da)
AR (4) AR199915A1 (da)
AT (1) AT333300B (da)
BE (1) BE816869R (da)
CA (1) CA1062709A (da)
CH (4) CH587850A5 (da)
DE (1) DE2335170C2 (da)
DK (1) DK147004C (da)
ES (3) ES417828A1 (da)
FI (1) FI61703C (da)
FR (1) FR2236501B2 (da)
GB (1) GB1480836A (da)
IE (1) IE41822B1 (da)
NL (1) NL168703C (da)
NO (2) NO140596C (da)
SE (1) SE415354B (da)
ZA (1) ZA744373B (da)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4207321A (en) * 1977-04-02 1980-06-10 Hoechst Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions containing xanthines
DE3138397A1 (de) * 1981-09-26 1983-04-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "arzneimittel, darin enthaltene vicinale dihydroxyalkylxanthine und herstellungsverfahren fuer diese xanthinverbindungen"
US4636507A (en) * 1984-04-30 1987-01-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Host defense mechanism enhancement
DE3525801A1 (de) * 1985-07-19 1987-01-22 Hoechst Ag Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
US5338741A (en) * 1986-10-27 1994-08-16 Nestec S.A. 1-hydroxyalkylxanthines and medicaments containing them
DE3725554A1 (de) * 1987-08-01 1989-02-09 Hoechst Ag Pharmazeutisches kombinationspraeparat sowie dessen herstellung und verwendung
DE3942871A1 (de) * 1989-12-23 1991-06-27 Hoechst Ag R-(-)-1-(5-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-propylxanthin, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
EP0570831A2 (de) * 1992-05-20 1993-11-24 Hoechst Aktiengesellschaft Verwendung von Xanthinderivaten zur Behandlung von Nervenschädigungen nach Unterbrechung der Blutzirkulation
US5981536A (en) * 1996-07-31 1999-11-09 Hoechst Aktiengesellschaft Use of xanthine derivatives for the modulation of apoptosis
US5856330A (en) * 1996-07-31 1999-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Use of xanthine derivatives for the inhibition of dephosphorylation of cofilin
WO1999031101A1 (en) * 1997-12-17 1999-06-24 University Of South Florida Adenosine receptor antagonists with improved bioactivity

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1067025B (de) * 1959-10-15 Chemiewerk Homburg Aktienge Seilschaft, Frankfurt/M Ver fahren zur Herstellung von 1 (ß-Oχγpτo pyl) theobromm
US2756229A (en) * 1956-07-24 Xanthine derivatives
US2517410A (en) * 1947-08-15 1950-08-01 Searle & Co Hydroxy alkyl xanthines and the production thereof
DE926788C (de) * 1952-11-07 1955-04-25 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von 1, 3-dialkylierten 7-Oxyalkyl-xanthinabkoemmlingen
FR1211333A (fr) * 1955-10-19 1960-03-15 Boehringer Sohn Ingelheim Perfectionnements apportés aux procédés pour fabriquer des oxyalcoylxanthines
DE1810705C3 (de) * 1968-11-25 1980-11-27 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Stabilisierung von Vitaminen
DE1911279A1 (de) * 1969-03-05 1970-11-12 Eckert Dr Theodor Verfahren zur Erhoehung der Resorptionsfaehigkeit von Arzneistoffen

Also Published As

Publication number Publication date
CH587851A5 (da) 1977-05-13
NL168703C (nl) 1982-05-17
AR202662A1 (es) 1975-06-30
DE2335170C2 (de) 1989-07-20
NO140596B (no) 1979-06-25
FI206574A7 (da) 1975-01-12
AR200626A1 (es) 1974-11-22
ZA744373B (en) 1975-07-30
CH587850A5 (da) 1977-05-13
GB1480836A (en) 1977-07-27
US4108995A (en) 1978-08-22
FI61703B (fi) 1982-05-31
CA1062709A (en) 1979-09-18
FR2236501B2 (da) 1979-08-10
NO143064B (no) 1980-09-01
ES437151A1 (es) 1977-01-16
CH587853A5 (da) 1977-05-13
SE415354B (sv) 1980-09-29
ES417828A1 (es) 1976-03-16
ES437150A1 (es) 1977-01-16
NL168703B (nl) 1981-12-16
NO143064C (no) 1980-12-10
NO742464L (da) 1975-02-10
ATA684573A (de) 1976-03-15
BE816869R (fr) 1974-12-27
NO140596C (no) 1979-10-03
AU7101974A (en) 1976-01-15
NL7311123A (nl) 1975-01-14
DK438373A (da) 1975-03-03
DE2335170A1 (de) 1975-01-30
AT333300B (de) 1976-11-10
AR202663A1 (es) 1975-06-30
DK147004C (da) 1984-08-20
IE41822B1 (en) 1980-04-09
NO790627L (no) 1975-01-14
SE7310986L (sv) 1975-01-13
AR199915A1 (es) 1974-10-08
IE41822L (en) 1975-01-11
FI61703C (fi) 1982-09-10
CH587852A5 (da) 1977-05-13
FR2236501A2 (da) 1975-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4576947A (en) Pharmaceutical compositions
US4515795A (en) Pharmaceutical compositions
US4289776A (en) Xanthine derivatives
US3422107A (en) Certain oxoalkyldimethylxanthines and a process for the preparation thereof
PL212407B1 (pl) Zwiazek pochodny 8-chinolinoksantyny i 8-izochinolinoksantyny, jego zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek oraz sposób wytwarzania zwiazku
DK147004B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxygenerede alkylxanthinderivater
CS272766B2 (en) Method of tertiary hydroxyalkylxanthine production
HU180219B (en) Process for producing substituted xantine derivatives and salts
US5314890A (en) 1-7 disubstituted xanthine derivatives having antiasthmatic activity, their physiologically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
CN109761983B (zh) 一种利格列汀的制备方法
Huber 2, 4-Diamino-5-(4-methyl-5-β-hydroxyethylthiazolium chloride)-methylpyrimidine Hydrochloride, a New Analog of Thiamin
US2906757A (en) Their preparation
JPH01199972A (ja) キサンチン化合物の製造法
CZ2004639A3 (cs) Deuterované pyrazolpyrimidinony a léčiva obsahující tyto sloučeniny
GB1584119A (en) Pyridazinone derivatives
Clemo et al. 163. A contribution to the study of nicotine and the synthesis of 7-azaindole and derivatives
US2731465A (en) 5-halo-6-amino-uracils and derivatives thereof
JPS5872584A (ja) 新規キサンチン誘導体、その製法ならびに抗アレルギ−剤
RU2159617C2 (ru) Производные ксантина, их стереоизомеры и физиологически переносимые соли, фармацевтическая композиция, обладающая уменьшающей патологическую гиперактивность эозинофильных гранулятов активностью
US3865832A (en) Substituted, 6,7 ethylenedioxy 4 hydroxy 3 non oxo carbonylic quinolines
EP0115132B1 (en) Pyrimidone derivatives
HU196758B (en) Process for production of 3-hidroxi-methil-quinolines and medical compositions containing them
JPH0377191B2 (da)
JPS6141915B2 (da)
NO137900B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive, basisk substituerte teofyllin-derivater

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired