DK147048B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af z-n,n-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin-dihydroklorid-monohydrat - Google Patents

Description

\p.éy

(19) DANMARK

φ (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) 147048 B

DIREKTORATET FOR

PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 2211/77 (51) Int.CI.3: C 07 D 213/38 (22) Indleveringsdag: 20 maj 1977 (41) Alm. tilgængelig: 22 nov 1977 (44) Fremlagt: 26 mar 1984 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 21 maj 1976 SE 7605780 (71) Ansøger: *ASTRA LAEKEMEDEL AKTIEBQLAG; S-151 85 Soedertaelje, SE.

(72) Opfinder: Thore Oskar Vaerner *Rydh; SE, Carl Bengt Johan *Ulff; SE.

*· (74) Fuldmægtig: Kontor for Industriel Eneret_ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af Z-N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)· -allylamin-dihydroklorid-monohydrat

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse Z-N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridy1)-allylamin-dihydroklorid-monohydrat, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i patent-kravete kendetegnende del angivne. Formålet med opfindelsen er at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med forbedrede lagringsegenskaber og som kan fremstilles på en teknisk fordelagtig måde i sammenligning med lignende, tidligere kendte for-^ bindeiser.

qq Fra belgisk patentskrift nr. 781 105 kendes der forbin- delser med den almene formel r- * Ω 2 1Λ 7 O 4 8 R ·Υ\ R2 \ ch3 C=CHCH2N^ i ^ch3 1 2 hvor R og R uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, klor eller brom, og hvor pyridylgruppen er bundet i 2-, 3- eller 4-stilling.

Specielt nævnt blandt andre forbindelser er det vandfri dihydroklorid af forbindelsen "Ok C=CHCH,N 11 ζΓ “· som har terapeutisk værdi til behandling af depressive tilstande.

I henhold til det nævnte patentskrift vindes det vandfri dihydroklorid ud fra den tilsvarende base i æteropløsning ved indførelse af tørt HCl. Det har imidlertid vist sig at det vandfri dihydroklorid er fugtighedsfølsomt og ved oparbejdning af forbindelsen ved separation og tørring danner den vandfri forbindelse klumper, så den dårligt kan oparbejdes til faste farmaceutiske præparater. For lignende forbindelser kendes krystallisation af dihydroklorider-ne fra ætanol fra det nævnte patentskrift. Ved denne fremgangsmåde vindes vedkommende ætanolat. Det har imidlertid vist sig at der ved oparbejdning af ætanolatet ved separation og tørring tilbageholdes en betydelig mængde opløsningsmiddel.

For at fjerne dette opløsningsmiddel behøves tørring i omkring 1-2 døgn ved en temperatur på omkring 90-100°C. Disse betingelser, som 3 147048 er ubekvemme i sig selv, kan desuden bevirke misfarvning og sønderfald af produktet. Den vandfri forbindelse er ikke velegnet til fremstilling af farmaceutiske præparater såsom tabletter på grund af dens hygroskopiske egenskaber. Ved lagring absorberer den vandfri forbindelse fugtighed under dannelse af hårde kager, der må brydes op før den videre behandling.

Ulemperne ved den tidligere kendte forbindelse er med held overvundet ved den foreliggende opfindelse, der tilvejebringer en fremgangsmåde til fremstilling af det hidtil ukendte dihydro- . klorid-monohydrat af Z-isomeren af forbindelsen med den ovenfor viste formel II, dvs. N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin-dihydroklorid-monohydråt.

Denne forbindelse eksisterer i to steroisomere former, dvs i en E-form og en Z-form. De terapeutiske egenskaber af forbindelsen ligger hovedsageligt hos den ene af de nævnte isomerer, nemlig Z-isomeren, og derfor fremstilles Z-N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-

3-(3-pyridyl)-allylamin-dihydroklorid-monohydrat med formel III

"XX.

• c=c

\ , 2HC1 , H-0 III

^ NCH2H(CB3)j

V

Farmaceutiske præparater af den angivne forbindelse kan tilvejebringes ved at indblande forbindelsen i forskellige former for faste farmaceutiske præparater såsom tabletter eller granulater. Hensigtsmæssigt indblandes forbindelsen i farmaceutiske præparater til oral anvendelse. Sædvanligvis udgør det virksomme stof 0,1 - 95 vægt% af præparatet, navnlig 2-50 vægt% i præparater egnet til oral indgift.

4 147048

For at fremstille farmaceutiske præparater indeholdende den angivne forbindelse i form af dosisenheder til oral anvendelse kan forbindelsen blandes med en fast pulverformig bærer som fx laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelsesarter såsom kartoffelstivelse, majsstivelse eller amylopektin, cellulosederivat eller gelatine, og med et smøremiddel såsom magniumstearat, kalciumstearat eller polyætylenglykolvokser, og blandingen presses derefter til dannelse af tabletter. Hvis der ønskes overtrukne tabletter kan tabletkærner fremstilles som beskrevet og derefter overtrækkes med en koncentreret sukkeropløsning som kan indeholde fx gummiarabikum, gelatine, talkum eller titandioxyd. Tabletterne kan også dækkes med en lak opløst i et letflygtigt organisk opløsningsmiddel eller en blanding af organiske opløsningsmidler. Der kan sættes farvestoffer til disse overtræk så at man let kan skelne mellem tabletter der indeholder forskellige aktive stoffer eller forskellige mængder af samme aktive stof.

Doseringsenheder til rektal anvendelse kan fremstilles af suppositorier indenholdende det virksomme stof i blanding med et neutralt fedtgrundlag, eller rektale gelatinekapsler indeholdende det virksomme stof i blanding med vegetabilsk olie eller parafinolie.

Den omhandlede forbindelse fremstilles enten a) ved omsætning af basen N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin (II) med vandigt hydrogenklorid, idet omsætningen sker i et polært organisk opløsningsmiddel og under afkøling, fortrinsvis til ca. 0°C. Et egnet organisk opløsningsmiddel er acetone. Det vandige hydrogenklorid er hensigtsmæssigt koncentreret saltsyre. Det er også muligt at sætte H20 til en opløsning af basen og derefter tilsætte vandfrit HC1.

b) eller ved hydratisering af vandfrit dihydroklorid af forbindelsen ifølge formel II.

5 147048

Eksempel 1 90 g N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-aiiylamin opløstes i 900 ml acetone og der tilsattes under afkøling 2 ækvivalenter koncentreret saltsyre. Efter afkøling til ca. 0°C i 1 time frafiltreredes udfældningen og vaskedes med acetone. Omkrystallisation foretoges fra isopropanol (800 ml) og vand (15 ml). Der vandtes (Z)-N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin-dihydroklorid-monohydrat efter vask med isopropanol og tørring ved ca. 50°C. Smeltepunkt 195-200°C (sønderdeling). Karl Fischer-analyse viste et vandindhold på 4,4 vægt%.

Der tilvejebragtes et IR-spektrum ved KBr-pelletteknikken (1 mg i 250 mg KBr). Områder: 4000-650 cm Indtrument: Perkin-Elmer IR spektrometer.

Markeret absorption (i almindelighed mindre end 50% transmittens) måltes i de bølgetal som anført nedenfor sammen med deres formodede tilsvarende strukturelementer.

Bølgetal cm ^ Strukturelement 3300 OH~ i vand 2600-2400 ammonium 1650 kulstofdobbeltbinding (transmittens ~ 60%) 1490 og 1470 aromatisk, dobbeltbinding 820 disubstitueret benzen

Der opnåedes et NMR-spektrum fra en opløsning af 100 mg af forbindelsen i 0,5 ml deuteriumoxyd. Der brugtes tetrametylsilan (TMS) som intern standard. Instrument: Varian T 60 (60 MH2).

De kemiske skifter anføres nedenfor.

147048 6

Proton Kemisk skifte (ppm) A 3,12 B 4,12 C 4,88 D 6,73 E 7,23 - 7,84 F 8,24 - 8,87 G 8,90 - 9,30 ΒΓγ% © © @ © \/ © , 2HC1 , H20 / \ © © H ^ s-\ CH„ ® | ® ch3 ch3 ® ® 7 147048

Eksempel 2 30,0 g rå N,N-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin opløstes i 300 ml æter og der tilsattes 95 ml 2,6 N HC1 i æter. Der vandtes det rå vandfri dihydroklorid som frafiltrere-des og vakuumtørredes. Det vandfri dihydroklorid opløses i 150 ml isopropanol og 4 ml vand (5 ækvivalenter) under opvarmning, og man lod produktet krystallisere. Udbytte 20 g (Z)-N,N-dimetyl-3-(4-brom-fenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin-dihydroklorid-monohydrat. Karl Fischer analyse viste et vandindhold på 4,5 vægt%.

Sammenligningsforsøg

Stabilitet ved konstant fugtighed og stuetemperatur

Den omhandlede forbindelse sammenlignedes med det tilsvarende vandfri dihydroklorid og med dihydrokloridet indeholdende 1 ækvivalent ætanol.

Tabel 1 Vægt efter lagring ved forskellig relativ fugtighed

Relativ Monohydrat Vandfri Ætanol fugtighed 40% uforandret øget 4,6% nedsat 5% (1 uge) (1 døgn) (4 døgn) 60% uforandret øget 4,6% nedsat 4% (1 uge) (1 døgn) (5 døgn) 90% øget 12% øget 50% uforandret (8 timer) (1 uge) (6 døgn) øget 11% (4 døgn) sønderdelt

Resultat: Monohydratet er stabilt ved 40% og 60% relativ fugtighed ved stuetemperatur, under hvilke omstændigheder den vandfri forbindelse og ætanolet ikke er stabile.

147048 8

Stabilitet ved vakuumtørring Ætanolatet: Tørring ved 110°C i ca. 24 timer behøvedes for at nedsætte mængden af ætanol til det acceptable niveau på 0,5%. Efter tørring var der tegn på sønderdeling, antydet af turbiditet, farve (A405 ητη=0,165) og ekstra pletter på TLC.

Monohydrat: Tørring ved 40°C i omkring 2-4 timer behøvedes for at opnå et produkt der var egnet til fremstilling af faste farmaceutiske præparater. Sønderfald kunne ikke opdages ved at studere turbiditet, farve eller TLC. Efter lagring ved 45°C i 6 døgn var A405nm= °Γ°5*