DK147143B - Fremgangsmaade til fremstilling af et halogeneret cephamderivat - Google Patents

Description

(19) DANMARK

φ (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n) 147143 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 2455/79 (51) InLCI.3: C 07 D 501/14 (22) Indleveringsdag: 12 jun 1979 C 07 D 501/10 (24) Løbedag: 21 jun 1972 (41) Alm. tilgængelig: 12 jun 1979 (44) Fremlagt: 24 apr 1984 (86) International ansøgning nr.: -(62) Stamansøgning nr.: 3096/72 (30) Prioritet 14 aug 1971JP 61777/71 18 aug 1971JP 62687/71 (71) Ansøger: *FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO. LTD.; Osaka 541, JP.

(72) Opfinder: Takashi *Kamiya; JP, Yoshlhisa *Saito; JP, Tsutomu *Teraji; JP, Masashi *Hashlmoto; JP,

Osamu 'Nakaguti; JP, Teruo *Oku; JP, Hitoshl 'Nakamura; JP.

(74) Fuldmægtig: Plougmann & Vingtoft Patentbureau (54) Fremgangsmåde til fremstilling af et halogeneret cephamderivat

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, halogenerede cephamderivater, som kan anvendes som mellemprodukter, nemlig forbindelser med den almene formel

R1 _/ S X

10 „ VII

S 0 L 0H3 * R3 P“ * □ 2 147143 1 3 hvor R betegner amino eller acylamino, R betegner carboxy, beskyttet carboxy, ester, syreamid, syreanhydrid, syrehalogenid, syreazid eller carboxysalt, og X betegner halogen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et halogeneret penamderivat med den almene formel

P CH-X

ΕΊ~ίΎ

__N_ CEL

0^ VI

R3 1 3 hvor R , R og X har den ovenfor anførte betydning, i nærværelse af et opløsningsmiddel omlejres ved henstand ved stuetemperatur eller ved let opvarmning.

Det er kendt, at 3- og 2-cephemderivater med den almene formel I

El ίΤΎ hvor R1 betegner et eventuelt substitueret aminoradikal, og R4- be= tegner hydrogen eller R som ovenfor defineret, og hvor de stiplede linier viser en fakultativ binding til dannelse af 3-cephem- eller 2-cephem-isomere, har gunstig antibakteriel virk= ning mod både grampositive og gramnegative bakterier. Aktiviteten vides at være større end de fleste antibakterielle forbindelsers, uden at de dog forårsager uønskede kontraindikationer, når de skal administreres til mennesker, som de mere almindeligt tilgængelige antibakterielle forbindelser, f.eks. penicillin, gør det. Hidtil har de kendte metoder til fremstilling af sådanne cephemderivater 3 147143 imidlertid i almindelighed vist sig at være ufordelagtige ud fra et industrielt synspunkt, idet det opnåelige udbytte var lavt og krævede temmelig komplicerede isolations- og rensningsforanstaltninger Den totale fremstillingsmåde var derfor urimelig kostbar, således at produktet økonomisk ikke kunne konkurrere med de kommercielt tilgængelige antibakterielle forbindelser med mindre fysiologisk virkning.

Det har været overvejet at fremstille cephemderivater ud fra cepha= losporin C. Imidlertid må anvendelsen af et sådant udgangsmateriale betragtes som uønskelig, idet det er ret kostbart at fremstille.

Det har senere været udbredt omtalt, at cephamderivater kunne fremstilles ud fra mindre kostbare og lettere tilgængelige penam= forbindelser. Imidlertid resulterer de omhandlede processer alminde= ligvis i lave udbytter og almindeligvis et urent produkt, og det var derfor ikke muligt at fremstille et produkt, som er økonomisk konkurrencedygtigt med de tidligere kendte antibakterielle forbin= delser.

USA patentskrift nr. 3.725.397 angår omdannelse af 63-acylamido-pe-nicillansyre-l-oxid-estere, som ikke er halogenerede, til 73-acylamido- 3-methylcephemcarboxylsyrederivater i nærværelse af en katalysator og i et opløsningsmiddel, som opvarmes kraftigt.

USA patentskrift nr. 3.725.399 angår omdannelse af ββ-acylamido-penicillansyre-l-oxidestere, som heller ikke er halogenderivater, til 73-acylamido-3-methylcephem-carboxylsyrederivater i nærværelse af bestemte katalysatorer og ved det anvendte opløsningsmiddels kogetemperatur .

USA patentskrift nr. 3.862.181 angår omdannelse af forbindelser indeholdende en beskyttet aminogruppe, nemlig 1-oxider af en Schiff'sk base af 6-aminopenicillansyrederivater, som ikke er halogenerede, i nærværelse af en katalysator, og i eksemplerne er der illustreret kogning under tilbagesvaling i toluen med p-toluensulfonsyre som katalysator og lignende kraftige betingelser.

USA patentskrift nr. 3.843.637 angår ej heller halogenerede derivater, men omlejring af 6-acylamidopenicillansyre-sulfoxider eller salte deraf ved kraftig opvarmning i et svagt basisk organisk opløsningsmiddelsystem 4 U7143 i nærværelse af en katalysator. Af eksemplerne fremgår det, at der fås meget lave udbytter.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig fra de processer, der er beskrevet i den kendte teknik ved, at den kan udføres under yderst skånsomme betingelser på forbindelser, der indeholder en ubeskyttet aminogruppe i 6-stillingen.

Renamnomenklaturen for penicillinerne er beskrevet af Sheehan, Henery-Logan og Johnson i J. Am. Chem. Soc., 75*3293» fodnote 2 (1953) og den er overført til cephalosporinerne af Morin, Jackson, Elynn og Roeske i J. Am. Chem. Soc., 84*3400 (1962). Ifølge disse nomenklatursystemer refererer "penam" og "cepham" til nedenstående mættede ringstrukturer: -CH ^<j!H2 0H|-pifSx0E2 0 = C-1--ch2 0 = C- penam cepham medens "penem" og "cephem" refererer til de samme ringstrukturer med en dobbeltbinding.

Med de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede cephamderivater kan der fremstilles et cephemderivat med den almene formel I

E ί—>

I { T

J-Έ·^/—0Ε3

0 T

R4 hvor har den ovenfor anførte betydning. Egnede acylsubstitu-tionsgrupper omfatter aliphatiske acylradikaler og acylradikaler indeholdende en aromatisk eller heterocyclisk ring. Egnede aliphatiske acylradikaler omfatter mættede eller umættede alkanoylradikaler, 5 U7U3 som kan være forgrenede, eller som kan indeholde en cyclisk ring, f.eks. de aliphatiske acylradikaler, f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, piva= loyl, acryloyl, crotonoyl, 2-methyl-acryloyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cycloheptylcarbonyl, cyclohexylacetyl, cyclo= heptylacetyl, cyclohexylpropionyl, cycloheptylpropionyl, dihydroben= zoyl, 2,4,6-cycloheptatrienylacetyl eller dihydrophenylacetyl, og mættede eller umættede alkanoylradikaler indeholdende oxygen eller svovl, f.eks. methoxyacetyl, methylthioacetyl, 2-propenylthioacetyl, cyclohexylthioacetyl, cyclohexyloxyacetyl, dihydrophenoxyacetyl, dihydrophenylthioacetyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyelohexyloxycar= bonyl, dihydrophenoxycarbonyl eller cycloheptyloxycarbonyl. Egnede acylradikaler indeholdende en aromatisk ring omfatter f.eks. aryl= radikaler (f.eks. benzoyl, toluqyl, naphthoyl, a-methylnaphthoyl, phthaloyl.eller tetrahydronaphthoyl) eller aralkanoylradikaler (f.eks. phenylacetyl, phenylpropionyl, phenylbutyryl, tolylacetyl, xylylacetyl, naphthylacetyl eller tetrahydronaphthylacetyl). Car= bonatomet i alkylgruppen i de ovenfor anførte aralkanoylradikaler kan være erstattet med et oxygen- eller svovlatom, f.eks. phenoxy= acetyl, benzoylxocarbonyl, xylyloxycarbonyl, naphthoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, 2-phenoxypropionyl eller 2-phenoxybutyryl. Den heterocycliske ring i dé ovenfor anførte acylradikaler kan være mættet eller umættet, monocyclisk eller polycyclisk, og kan inde= holde mindst ét heteroatom, f.eks. et oxygen-, svovl- eller nitro= genatom, og er især thiophen, benzothiophen, furan, pyran, isobenzo= furan, cromen, xanthen, 2H-pyrrol, 3H-pyrrol, pyrrol, imidazol, pyrazol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin, isoindol, indol, indazol, quinolin, isoquinolin, isoxazol, oxadiazol, pyrrolidin, pyrrolin, imidazolidin, piperidin, piperadin, diazol, triazol, oxazol, thiazol, thiadiazl, tetrazol, benzoxazol, benzoxadiazol, benzothiazol, benzothiadiazol, benzotriazol eller benzimidazol. Eksempler på de ovenfor anførte acylradikaler, som indeholder sådanne heterocycliskr ringe er: lH(eller 2H)-tetrazolylacetyl, thienylacetyl, thienylpropionyl, furylacetyl, piperazinylacetyl, pyrrolidinylacetyl, pyrrolidinylpropionyl, benzothiazolylacetyl, oxazolylacetyl eller benzoxazolylacetyl. Et eller flere carbon= atomer i alkylgruppen i disse alkanoyler indeholdende en hetero= cyclisk ring kan være erstattet med et oxygen- eller svovlatom, f.eks. pyridylmethoxycarbonyl, 2-furyloxycarbonyl eller 8-quino= lyloxycarbonyl. Endvidere kan det. aliphatiske acylradikal og acyl= 6 147143 radikalet indeholdende en aromatisk eller heterocyclisk ring have hensigtmæssige substituenter såsom en albylgruppe (f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1-propenyl, 2-propenyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl eller cycloheptyl), en alkoxygruppe (f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy eller isopropoxy), en alkylthiogruppe (f.eks. methylthio eller ethylthio), en arylgruppe (f.eks. phenyl, xylyl eller tolyl), en aralkylgruppe (f.eks. benzyl eller phenethyl), en amino-, mercapto-, nitro-, carboxy- eller hydroxygruppe eller et halogenatom (f.eks. chlor, brom eller fluor). Eksempler på acyl= radikaler er: Triehlorethoxycarbonyl, tribromethoxycarbonyl, l-cyc= lopropylethoxycarbonyl, chloracetyl, 2-chlorpropionyl, trifluorace= tyl, phenylglycyl, p-aminophenylacetyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-brombenzyloxycarbonyl, o-nitrobenzyloxycarbonyl, p-methoxyben= zyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxy carbonyl, p-hydroxyphenyl= acetyl, 2,6-dimethoxybenzoyl, 3-phenyl-5-methyl-4-oxazolylcarbonyl, 3-(2-chlorphenyl)-5-methyl-4-oxazolylcarbonyl, 3-(2,6-dichlor= phenyl)-5-methyl-4-oxazolylcarbonyl og 3-(2-chlor-6-fluorphenyl)= -5-methyl-4-oxazolylcarbonyl. Hvis acylradikalet indeholder et funktionelt radikal,.f.eks. en amino-, hydroxy-, mercapto- eller carboxygruppe, kan det funktionelle radikal være beskyttet med en passende beskyttelsesgruppe. Egnede beskyttelsesgrupper for aminoradikalet omfatter alle de sædvanlige beskyttelsesradikaler, f.eks. sådanne acylradikaler, som let kan fraspaltes, f.eks. trichlorethoxycarbonyl, tribromethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-toluensulfonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-brombenzyloxycarbonyl, 0- nitrophenylsulfenyl, chloracetyl, trifluoracetyl, formyl, tert.bu= toxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxy=. carbonyl, 4-phenylazobenzyloxycarbonyl, 4-(4-methoxyphenylazo)ben= zyloxycarbonyl, pyridin-l-oxid-2-methoxycarbonyl, 2-pyridylmethoxy= carbonyl, 2-furyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, l,l-dimethyl= propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, phthaloyl, succinyl, 1-adamantyloxycarbonyl og 8-quinolyloxycarbonyl samt andre radikaler, som let kan fraspaltes, f.eks. trityl, 2-ni= trophenylthio, 2,4-dinitrophenylthio, 2-hydroxybenzyliden, 2-hydroxy= -5-chlorbenzyliden, 2-hydroxy-l-naphthylmethylen, 3-hydroxy-4-pyri= dylme thylen, 1-methoxycarb onyl-2-propyliden, 1-e thoxycarbonyl-2-pro= pyliden, 3-ethoxycarbonyl-2-butyliden, l-acetyl-2-propyliden, l-ben= zoyl-2-propyliden, 1-[M-(2-methoxyphenyl)carbamoyl]-2-propyliden, 1- [H-(4-methoxyphenyl)carbamoyl]-2-propyliden, 2-ethoxycarbonyl= cyclohexyliden, 2-ethoxycarbonylcyclopentyliden, 2-acetylcyc= lohexyliden, 3,3-dimethyl-5-oxocyclohexyliden (blandt disse 7 147143 kan l-methoxycarbonyl-2-propyliden- og 2-ethoxycarbonylcyclohexyli= denradikaler illustreres med henholdsvis l-methoxycarbonyl-l= -propen-2-yl og 2-ethoxycarbonyl-l-cyclohexenyl), mono- eller disi= lyl. Egnede beskyttelsesgrupper til hydroxy- eller mercaptoradi= kaler omfatter alle de sædvanlige beskyttelsesgrupper for hydroxy-eller mercaptoradikaler, f.eks. en acylgruppe, som let kan fra= spaltes, f.eks. benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-me= thoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-phe= nylazobenzyloxycarbonyl, 4-(4-methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbo= nyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2-pyridylmethoxycarbonyl, 2,2,2-tri= chlorethoxycarbonyl, 2,2,2-tribromethoxycarbonyl, 3-iodpropoxycar= bonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, l-cyclopro= pylethoxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl eller trifluoracetyl, og sådanne radikaler, som let kan fraspaltes, og som er forskellige fra acylgrupper, f.eks. benzyl, trityl, methoxymethyl, 2-nitro= phenylthio eller 2,4-dinitrophenylthio. En beskyttelsesgruppe for carboxyradikalet kan være en hvilken som helst af de sædvanlige beskyttelsesgrupper, som anvendes til beskyttelse af et carboxy= radikal, f.eks. en estergruppe såsom methyl, ethyl, propyl, iso= propyl, tert.butyl, butyl, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, benzoylmethyl, acetylmethyl, p-nitrobenzoylmethyl, p-brombenzoylmethyl, p-methansulfonylbenzoyl= methyl, phthalimidomethyl, trichlorethyl, tribromethyl, l,l-dime= thyl-2-propynyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, pivaloyloxy= methyl, 1,1-dimethylpropyl, l,l-dimethyl-2-propenyl, 3-methyl-3= -butenyl, succinimidomethyl, 1-eyclopropylethyl, 5,5-di(tert)bu= tyl-4-hydroxybenzyl, methylsulfenylmethyl, phenylsulfenylmethyl, methylthiornethyl, phenylthiomethyl, dimethylamino= methyl, quinolin-l-oxid-2-methyl, pyridin-l-oxid-2-methyl eller di(p-methoxyphenyl)methylester, silylestergrupper afledt af en silyl= forbindelse, f.eks. dimethyldichlorsilan, som det er anført i japansk patentansøgning nr. 7552/1971, fremlagt under nr. 7075/1971, og i en hollandsk patentansøgning, som er fremlagt under nr. 7105259, og ikke-metalliske forbindelser ved carboxyradikalet afledt af så= danne ikke-metalliske forbindelser som titantetrachlorid, som det er anført i tysk Offenlegungsschrift nr. 2062925· Det aminobeskyt= tende radikal, forskelligt fra et acylradi'kal, som er nævnt som det substituerede aminoradikal R·*", er det samme som det, der er eksemplificeret som beskyttelsesradikal for aminoradikalet i acyl= radikalet.

8 147143 I den almene formel I betegner R^" hydrogen eller Έ? sortl ovenfor defineret, hvori beskyttelsesgruppen er en silylgruppe eller en ikke-metal1isk gruppe, f.eks. sådanne, som er anført ovenfor som anvendelige beskyttelsesgrupper for carboxygruppen. R kan også betegne: 1) en ester; en mættet eller umættet alkylester (f.eks. methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, tert.butyl-, cyclohexyl-, cycloheptyl-, vinyl-, 1-propenyl-, 2-propenyl- eller 3-butenylester), en arylester (f.eks. phenyl-, xylyl-, tolyl- eller naphthylester), en aralkylester (f.eks. benzyl- eller phenylethylester), eller en ester, i hvilken ét af carbonatomerne i alkylgruppen er erstattet med et nitrogen-, svovl- eller oxygenatom eller med en carbonyl= gruppe såsom en methoxymethylester, en ethoxymethylester, en methyl= thioethylester, en methylthiomethylester, en dimethylaminoethyl= ester, en diethylaminoethylester, en phenoxymethylester, en phenyl= thiomethylester, en methylsulfonylmethylester, en phenylsulfenylmethyl· ester, en benzoylmethylester eller en toluoylmethylester, eller en ester indeholdende én eller flere passende substituenter.(f.eks. halogen, alkoxy, alkansulfonyl eller phenylazo) såsom en chlor= methylester, en brommethylester, en trichlorethylester, en cyan= methylester, en p-nitrophenylester, en 2,4,5-trichlorphenylester, en 2,4,6-triehlorbenzylester, en pentachlorphenylester, en p-methan= sulfonylphenylester, en 4-phenylazophenylester, en 2,4-dinitrophe= nylester, en p-chlorphenylester, en o-nitrobenzylester, en p-methoxy= benzylester, en p-nitrobenzylester, en 3,4,5-trimethoxybenzylester, en bis(p-methoxyphenyl)methylester, en pentachlorbenzylester, en trichlorbenzylester, en 3,5-di(tert)butyl-4-hydroxybenzylester, en p-nitrophenylthiomethylester, en p-nitrobenzoylmethylester eller en p-chlorbenzoylmethylester, eller en ester dannet af en thio= alkohol, en substitueret thioalkohol, R-hydroxysuccinimid, R-hy= droxyphthalimid, tetrahydrofuran, 1-eyclopropylethanol, l-phenyl-3= -methyl-5-pyrazolon, 3-hydroxypyridin, 2-hydroxymethylpyridin-l= -oxid, l-hydroxy-2(lH)-pyridin, dimethylhydroxyamin, diethylhydroxy= amin, glycolamid, 8-hydroxyquinolin, 2-hydroxymethylquinolin-l= -oxid, oxim, methoxyacetylen, ethoxyacetylen, tert.butylethynyldime= thylamin, tert.butylethynyldiethylamin, ethylethynyldiethylamin eller et indre salt af 2-ethyl-5-(3-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid; 9 147143 2) et syreamid: Et N-alkylsyreamid (f.eks. H-methylsyreamid eller N-ethylsyreamid(, N,N-dialkylsyreåmid (f.eks. H,F-dimethylsyreamid, Ν,ϊΤ-diethylsyreamid eller N-methyl-H-ethylsyreamid) eller et syreamid med imidazol, f.eks. 4-substitueret imidazol; 3) et syreanhydrid: Et syreanhydrid med et dialkylphosphat, diben= zylpb.ospb.at, pbosphorsyre, svovlsyre, alkylcarbonat eller alipha= tisk carboxylsyre (f.eks. pivalinsyre, pentanonsyre, isopentanon= syre, 2-ethylbutanonsyre, chloreddikesyre, crotonsyre, valerianesyre, propionsyre, 3-chlor-2-pentanonsyre, 3-brom-2-butenonsyre, phenyl= eddikesyre, phenoxyeddikesyre, furaneddikesyre eller thiopheneddi= kesyre), aromatisk carboxylsyre, f.eks. benzoesyre) eller et symme= trisk syreanhydrid; 4) et syrehalogenid; 5) et syreazid; eller 6) et carboxy'salt.

I det første trin til fremstilling af forbindelser med den almene formel VI oxideres en penam med den almene formel II

CH,

e1 2—r-T^V

</ V

1 3

hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af det tilsvarende oxiderede penamderivat med den almene formel III

o t q CH, j-*-L 5 in (/ X5 3 2 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning.

10 147143

Egnede oxidationsmidler ved denne proces er f.eks.: persyrer f.eks. hydrogenperoxid, perbenzoesyre, m-chlorperbenzoesyre, perkulsyre og periodsyre, og salte heraf samt hydropersyrerne.

De oxiderede penamderivater kan omsættes yderligere til dannelse af et oxoazetidinderivat med den almene formel IV

S - S - R2

R1-ST - OH - R3 IV

Y f = o oh3 13 2 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, og SR er resten af en thiofil svovlnucleofil.

Omsætningen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom benzen, toluen, tert.butanol, isopropanol, methylisobutylketon, methyl= ethylketon, dioxan eller dimethylformamid eller i blandinger deraf eller i blandinger med andre inerte opløsningsmidler. Omsætningen udføres fortrinsvis ved en temperatur under det anvendte opløsnings= middels kogepunkt, fortrinsvis mellem 50 og 150°C. Den thiofile svovlnucleofil kan anvendes i mindst ækvivalente mængder, omend overskydende mængder også kan anvendes. Den nøjagtige mængde, der skal anvendes til en given omsætning, afhænger naturligvis af den særlige nucleofile, reaktanterne og reaktionsbetingelserne.

Oxoazetidinderivatet med den almene formel IV omsættes derefter med et halogeneringsmiddel til dannelse af en bicyclisk β-lactam med den almene formel VI

,1 ,^,;rCH2X

I i ΠΗ3 - 0 E3 11 147143 1 3 hvor R og R^ har den ovenfor anførte betydning, og X betegner et halogenatom, fortrinsvis brom, chlor eller iod.

Ethvert halogeneringsmiddel, som sædvanligvis anvendes til adskillel= se af bindinger mellem svovlatomer, kan anvendes hertil.

Det foretrækkes især at udføre omsætningen i nærværelse af et syreamid, f.eks. acetamid, og, om ønsket, kan omsætningen yderligere udføres i nærværelse af en katalysator.

Det halogenerede cephamderivat med formlen VII kan omdannes til 2- eller 3-cephemderivatforbindelser med den almene formel I ved omsætning med et dehydrohalogenerende middel. Egnede dehydrohalogene-rende midler, som kan anvendes til det formål, er f.eks. alkalimetal-hydroxider (f.eks. kaliumhydroxid eller natriumhydroxid), alkalimetal-carbonater (f.eks. kaliumcarbonat eller natriumcarbonat), alkalimetal-hydrogencarbonater (f.eks. kaliumhydrogencarbonat eller natriumhydro-gencarbonat), alkalimetalalkoxider (f.eks. natriumethoxid eller kalium-ethoxid), alkalimetalacetater (f.eks. natriumacetat eller kalium= acetat), sølvoxid, trialkylaminer (f.eks. trimethylamin, triethyl= amin, ethyldicyclohexylamin eller ethyldiisopropylamin), υ,ΐϊ—di= methylanilin, N-phenylmorpholin, Ε,Ε-dimethylbenzylamin, pyridin, picolin, collidin, quinolin, kvaternære ammoniumsalte (f.eks. tetraethylammoniumchlorid eller benzyltrimethylammoniummesitoat), basiske ionbytterharpisker eller lithiumhalogenider (f.eks. lithium=. chlorid eller lithiumbromid). Reagenserne skal anvendes i mindst ækvimolære mængder baseret på reaktanterne. Hvis reaktionsmediet indeholder et baseoverskud, vil 2-cephemderivatisomeren dannes på bekostning af 3-cephemderivatisomeren.

Omsætningen udføres fortrinsvis under anvendelse af opvarmning og i et opløsningsmiddel såsom acetonitril, tetrahydrofuran, chloro= form, carbondisulfid, tetrachlorethan, ethylenchlorid, benzen, tolu= en, dioxan, dimethylformamid, 1,2-dimethoxyethan eller pyridin.

V.

147143 12

Hvis det anvendte dehydrohalogeneringsmiddel er en væske, kan denne tjene den dobbelte funktion ved at være reagens og opløsningsmiddel.

Hvis substituenten R i cephamderivaterne med <jen almene formel VII er carboxy, må denne carboxygruppe beskyttes under omsætningen til undgåelse af, at decarboxylering sker simultant under omsætningen, omend det er ønsket at danne et cephamderivat, hvor R4 er et hydro= genatom.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler El og E2, fremstillingen af forbindelserne VI belyses nærmere i eksempel Al - A4, Bl - B12 og Dl - D6f og omdannelsen af de halogenerede cephamderivater med formlen VII til ce= phemderivater med formlen I ved dehydrohalogenering belyses ved eksempel GI - G3.

0 f

A· o X5L· 0 CH

R1-3 R1_r_^/Sxvx/ 5

ΊΖί_ ^ —* I

0^ 1, / r3 e3

11 III

Eksempel A 1.

10 ml eddikesyre sættes til 3,50 g 6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-di= methylpenam-3-carboxylsyre, og til denne blanding sættes 100 mg natriumwolframat-dihydrat. Blandingen tilsættes 1,2 ml 30fo1 s hydro= genperoxid under afkøling i isbad og omrøres i 1 time.

Der sættes vand til blandingen, og bundfaldet isoleres ved filtre= ring, vaskes med vand og tørres, hvorved der fås 3,24- g krystal= ler af 6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylsyre-l= -oxid; smeltepunkt 166 - 167°C.

Eksempel A 2.

13 147143 10 ml eddikesyre sættes til 1,75 g 6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-di= methylpenam-3-carboxylsyre, og til denne blanding sættes 1,89 g natriumpercarbonat ved en temperatur mellem 10 og 15°C. Til blan= dingen sættes 2 ml vand og 120 mg natriumwolframat-dihydrat, og der omrøres i 2 timer. Blandingen syrnes til pH-værdi 3 ved tilsæt= ning af 50 ml vand og 10$’s- saltsyre. Bundfaldet isoleres ved filtre= ring, vaskes med vand og tørres, Hvorved der fås 1,31 g rå kry= staller af 6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylsyre= -l-oxid; smeltepunkt 160 - 161°C.

Eksempel A 3.

1,0 g 6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylsyre suspen= deres i 3 ml iseddikesyre, og til denne suspension sættes 0,01 g natriummolybdat. Til den omrørte blanding sættes dråbevis 0,7 ml 30$’s hydrogenperoxid under afkøling i et isbad i løbet af 5 minut= ter. 1 Time senere isoleres bundfaldet ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved der fås 0,85 g farveløse krystaller af 6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylsyre-l-oxid; smel= tepunkt 166,5°C.

Eksempel A 4.

Ved at gå frem i analogi med de ovenfor anførte fremgangsmåder kan nedenstående forbindelse fremstilles: 2,2,2-trichlorethyl-6-[2-(thiophen-2-yl)-acetamido]-2,2-dimethyl= penam-3-carbo2ylat-l-oxid; smeltepunkt 167,5 - 168,5°C.

0 B· -p S - S - E2

Rln—r “yC* l Å 3

J_™3 —> E —O - f -E

</ I, Y ? = ^2 R* 0 Λ U CH, 5

Eksempel B 1.

14 147143

En blanding af 3,80 g methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam= -3-carboxylat-l-oxid og 1,32 g 5-methyl-l, 3,4-thiadiazol-2-thiol i 50 ml tert.butanol koges under tilbagesvaling i 24 timer. Reak= tionsblandingen inddampes til tørhed under reduceret tryk, og remanensen opløses i 100 ml ethylacetat. Opløsningen vaskes med 5$‘s vandig natriumcarbonatopløsning tre gange og derefter med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der fås 4,41 g remanens. Remanensen underkastes chromatografering på sili= cagel, hvorved der fås pulverformigt methyl-4-(5-methyl-l,3,4-thia= diazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-a-isopropenyl-2-oxazeti= din-l-acetat. IR-Spektrum (chloroform): 3430, 1779, 1742 og 1692 cm“^.

Eksempel B 2.

En blanding af 2,18 g 6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3= -carboxylsyre-l-oxid (fremstillet ifølge eksempel Al, 2 eller 3) og 1,00 g 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol i 100 ml tert.butanol opvarmes under tilbagesvaling i 25 timer. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed under reduceret tryk, og til remanensen sættes ethylacetat. Der udskilles krystaller, som isoleres ved filtrering og omkrystalliseres af ethylacetat, hvorved der fås 1,60 g krystaller af 4-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacet= amido)-a-isopropenyl-2-oxazetidin-l-eddikesyre; smeltepunkt 142-144°C.

Eksempel B 3.

En blanding af 3,80 g methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethyl= penam-3-carboxylat-l-oxid og 1,67 g benzothiazol-2-thiol i 25 ml me= thylisobutylketon opvarmes under tilbagesvaling i 80 minutter. Reak= tionsblandingen inddampes til tørhed under reduceret tryk, og remanensen opløses i 20 ml ethylacetat under opvarmning. Efter afkøling udskilles krystaller, og de isoleres ved filtrering, og filtratet vaskes med 5$’s vandig natriumcarbonatopløsning og vand, 15 147143 tørres og inddampes. Bundfaldet blandes med de tidligere vundne krystaller og omkrystalliseres af ethylacetat, hvorved der fås 3,92 g krystalformigt methyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2= -phenoxyacetamido)-oc-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat; smeltepunkt 146 - 147°C.

Eksempel B 4.

En blanding af 0,18 g methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethyl= penam-3-carboxylat-l-oxid og 0,08 g benzothiazol-2-thiol i 4 ml toluen opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsblandingen lades henstå, hvorefter der udskilles krystaller, som isoleres ved filtrering. Filtratet inddampes til tørhed, og remanensen opløses i 3 ml ethylacetat under opvarmning. Eiltratet lades hen= stå, hvorved der udskilles krystaller, som isoleres ved filtrering og blandes med de tidligere fremstillede krystaller, hvorved der i alt fås 186 mg krystaller af methyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio= -3-(2-phenoxyacetamido)-a-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat; sinel= tepunkt 146 - 147°C.

Eksempel B 5.

En blanding af 0,180 g methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethyl= penam-3-carboxylat-l-oxid og 0,084 g benzothiazol-2-thiol i 4 ml benzen opvarmes under tilbagesvaling i 19 timer. Reaktionsblandingen behandles som beskrevet i eksempel B 4, hvorved der fås 185 mg kry= staller af methyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)= -a-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat; smeltepunkt 146 - 147°C.

Eksempel B 6.

En blanding af 10,9 g 6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3= -carboxylsyre-l-oxid og 5,01 g benzothiazol-2-thiol i 500 ml tert.bu= tanol koges under tilbagesvaling i 20 timer. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed under reduceret tryk, og remanensen vaskes 16 147143 med etlier, hvorved der fås 11,95 g krystaller af 4-(benzothiazol= -2-yl)dithio-3-(2-phénoxyacetamido)-a-isopropenyl-2-oxoazetidin--l-eddi= kesyre; smeltepunkt 146 - 148°C.

Eksempel B 7.

En blanding af 1,14 g methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpe= nam-3-carboxylat-l-oxid og 620 mg benzylthiol i 20 ml methylisobu= tylketon koges under tilbagesvaling i 15 timer. Reaktionsblandingen inddampes under reduceret tryk, og remanensen opløses i ether, hvorefter der tilsættes petroleumsether. Det olieagtige lag fraskil= les ved dekantering, underkastes chromatografering på silicagel og elueres med chloroform. Eluatet inddampes, hvorved der fås 180 mg olieformigt methyl-4-benzyldithio-3-(2-phenoxyacetamido)-a-isopro= penyl-2-oxoazetidin-l-acetat. IR-Spektrum (chloroform): 3400, 1780, 1750 og 1697 cm-1.

Eksempel b 8.

En blanding af 1,84 g methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethyl= penam-3-carboxylat-l-oxid og 0,552 g thiophenol i 80 ml benzen koges under tilbagesvaling i 30 timer. Reaktionsblandingen inddam= pes under reduceret tryk, og remanensen opløses i chloroform. Opløsningen vaskes tre gange med 5%*s vandig natriumcarbonatop= løsning og 1 gang med vand, tørres og inddampes. Remanensen under= kastes chromatografering på silicagel og elueres med 300 ml af en blanding af ether og petroleumsether i forholdet 1:3 og derpå med ether. Hver 50 ml af eluatet opsamles separat som fraktioner, og den femte fraktion inddampes, hvorved der fås 0,58 g methyl-4-phe= nyldithio-3-(2-phenoxyacetamido)-oc-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-ace= tat i form af en farveløs olie. IR-Spektrum (flydende film): 1780, 1747 og 1690 cm-^.

Eksempel B 9.

17 147143

En blanding af 0,368 g methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethyl= penam-3-carboxylat-l-oxid, 117 mg thiazol-2-thiol og 15 ml tert.bu= tanol opvarmes under tilbagesvaling i 30 timer. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen underkastes cbromatografering på silicagel og elueres med chloroform. Hver 50 ml af eluatet opsamles separat som fraktioner, og den første og anden fraktion inddampes, hvorved der fås 0,405 g methyl-4-(thiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)= -a-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat.i form af en farveløs olie. IR-Spektrum (flydende film): 1780, 1747 og 1687 cm-^.

Eksempel B 10.

En blanding af 0,736 g methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethyl= penam-3-carboxylat-l-oxid, 0,302 g benzoxazol-2-thiol og 20 ml benzen koges under tilbagesvaling i 19 timer. Reaktionsblandingen behandles på lignende måde som beskrevet i eksempel B 11, og den sjette fraktion inddampes, hvorved der fås methyl-4-(benzoxazol-2= -yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-cc-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat i form af en farveløs olie. IR-Spektrum (flydende film): 1780, 1742 og 1685 cm-^.

Eksempel B 11.

En blanding af 0,368 g methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethyl= penam-3-carboxylat-l-oxid, 0,161 g quinolin-2-thiol og 10 ml methyl= isobutylketon koges under tilbagesvaling i 6 timer. Reaktions= blandingen inddampes under reduceret tryk, og remanensen under= kastes chromatografering på silicagel og elueres med chloroform.

Hver 50 ml af eluatet opsamles separat som fraktioner, og den ottende og niende fraktion inddampes. Remanensen underkastes chromatografering på silicagel og elueres med chloroform. Hver 30 ml af eluatet opsamles separat som fraktioner. Ben ottende fraktion inddampes, hvorved der fås methyl-4-(quinolin-2-yl)dithio= -3-(2-phenoxyacetamido)-a-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat i form af en olie. IR-Spektrum (Hujol): 1775, 1745 og 1685 cm-1.

Eksempel B 12.

147143 18 4,39 g 2,2,2—trichlorethyl-6- [2- (thiophen-2-yl) acetamido] - 2,2-di= methylpenam-3-carboxylat-l-oxid (fremstillet ifølge eksempel A4) og 1,51 g benzothiazol-2-thiol opløses i 44 ml toluen, og blandin= gen koges under tilbagesvaling i 2 timer. Blandingen tørres, me= dens den stadig er varm, og lades henstå. Bundfaldet isoleres ved filtrering, og filtratet inddampes. Bundfaldet i remanensen isoleres ved filtrering. Bundfaldene forenes og omkrystalliseres af ben= zen, hvorved der fås 3,50 g krystaller af 2,2,2-trichlorethyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-[2-(thiophen-2-yl)acetamido]-a-isopro= penyl-2-oxoazetidin-l-acetat; smeltepunkt 136 - 137°C.

D.

/S·. x 0HoX S - S - R2 π—f Y l 1-li- 3 eller R1-/^* - CH - H3

E3 V K

0 OH., o

Eksempel D 1.

2,06 g 4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-a-iso= propenyl-2-oxoazetidin-l-eddikesyre (fremstillet ifølge eksempel B6) opløses i 20 ml tetrahydrofuran, og til den omrørte opløsning sættes dråbevis 3,2 g carbontetrachloridopløsning indeholdende 10 vægtprocent brom. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time, hvorefter bundfaldet fraskilles ved filtrering. Filtratet inddampes under re= duceret tryk, og til remanensen sættes en ringe mængde ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes med mættet vandig natriumchloridop-løsning, tørres og inddampes. Til remanensen sættes en ringe mæng= de ethylacetat, hvorefter bundfaldet isoleres ved filtrering, hvor= ved der fås 1,6 g krystaller af 6-(2-phenoxyacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylsyre; smeltepunkt 164,5 - 165,5°C. IR-Spektrum (Nujol): 1790, 1745 og 1650 cm "K

Eksempel D 2.

19 1A7U3 4-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-a-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-eddikesyre (fremstillet ifølge ek= sempel B2) omsættes på lignende måde som beskrevet i eksempel Dl, hvorved der fås krystaller af 6-(2-phenoxyacetamido)-2-methy1-2- brommethylpenam-3-carboxylsyre; smeltepunkt 164,5 - 165,5°C.

Eksempel D 3.

800 mg carbontetrachloridopløsning indeholdende 10 vægtprocent brom sættes dråbevis under afkøling i isbad til en omrørt opløsning af 530 mg methyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-a= -isopropenyl-2-oxozetidin-l-acetat (fremstillet ifølge eksempel B3-5) og 120 mg acetamid i 5 ml tetrahydrofuran. Blandingen filtre= res, og filtratet inddampes under reduceret tryk. Remanensen oplø= ses i ethylacetat, og opløsningen vaskes først med vand, derpå med en vandig opløsning af natriumcarbonat og igen med vand. Opløsnin= gen tørres og inddampes, hvorved der som remanens fås 430 mg olie= formigt methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam= -3-carboxylat. IR-Spektrum (CDC13) : 3350, 1785, 1748 og 1690 cm *".

Eksempel E 4.

Methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-car= boxylat, som er det samme slutprodukt, som fremstilles som beskre= vet i eksempel D 3, kan fremstilles som beskrevet i eksempel D 3 under anvendelse af hver af de nedenfor anførte forbindelser som udgangsforbindelse i stedet for methyl-4-(benzothiazol-2-yl)di= thio-3-(2-phenoxyacetamido)-a-isopropenyl-2-oxoazetidin~l-acetat: a) Methyl-4-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxy= acetamido)-a-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-aeetat (jfr. eksempel Bl) , b) methyl-4-benzyldithio-3-(2-phenoxyacetamido)-a-isopropenyl-2= -oxoazetidin-l-acetat (jfr. eksempel B7), 20 147143 c) me thyl- 4-phenyldithi o- 3- (2-phenoxyacetamido )-<x-isopropenyl-2= -oxoazetidin-l-acetat (jfr. eksempel B8), d) methyl-4-(thiazol-2-yl) dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-a-isopro= penyl-2-oxoazetidin-l-aeetat (jfr. eksempel B9), e) methyl-4-(benzoxazol-2-yl) dithio-3-( 2-phenoxyacetamido )-cc-iso= propenyl-2-oxoazetidin-l-acetat (jfr. eksempel Bil) og f) methyl-4- (quinolin-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-oc-iso= propenyl-2-oxoazetidin-l-acetat (jfr. eksempel B12).

Eksempel Ί) 5.

0,96 g 2,2,2-trichlorethyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-[2-(thio= phen-2-yl)acetamido]-cc-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat (frem= stillet ifølge eksempel B12) opløses i 15 ml methylenchlorid, og til denne opløsning sættes 0,09 g acetamid. Til den omrørte blanding sættes en carbontetrachloridopløsning indeholdende 10 vægtprocent brom under afkøling i isbad. Blandingen omrøres ved denne tempera= tur i 1 time, og bundfaldet isoleres ved filtrering. Filtratet vas= kes med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derefter med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der som remanens fås 0,85 g olieformigt 2,2,2-trichlorethyl-6-[2-(thiophen= -2-yl)acetamido]2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat. IR-Spektrum (flydende film): 3250, 1780, 1760 og 1655 cm \

Eksempel D 6.

800 mg carbontetrachloridopløsning indeholdende 10 vægtprocent brom sættes dråbevis til en blanding af 530 mg methyl-4-(benzothia= zol-2-yl)dithio-3~( 2-phenoxyacetamido )-oc-isopropenyl-2-oxoazetidin= -1-acetat, 120 mg acetamid og 5 ml tetrahydrofuran under afkøling i isbad. Efter 1 times forløb filtreres blandingen, og filtratet inddampes under reduceret tryk. Remanensen opløses i ethylacetat, og ethylacetatopløsningen vaskes med vand, natriumhydrogencarbo= 21 147143 natopløsning og vand i den anførte rækkefølge, tørres og inddampes, hvorved der som remanens fås 430 mg amorft methyl-6-(2-phenoxyacet= amido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat. IR-Spektrum: 3350, 1785, 1748 og 1690 cm-1.

E.

„ GE1 2. s.

II_Γ®5 —* i_I ir' R5

Eksempel E 1.

350 mg methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3= -carboxylat opløses i 10 ml chloroform, og blandingen lades hen= stå i 4 dage og renses derefter ved chromatografering på silicagel, hvorved der fås 200 mg amorft methyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3-brom= -3-methylcepham-4-carboxylat. IR-Spektrum (carbontetrachlorid): 3450, 1794, 1745 og 1703 cm-1.

Eksempel E 2.

De i nedenstående tabel i højre side anførte forbindelser fås ved omsætning af de i nedenstående tabel i venstre side anførte forbindelser som udgangsmateriale, under anvendelse af en frem= gangsmåde i lighed med den, der er beskrevet i eksempel E 1: 22 147143

Udgangsmateriale Slutprodukt

Methy1-6- ( 2-phenoxyace tamido )-2= Methyl-7- (2-phenoxyaeetamido) = -me thyl- i o dme thylp enam- 3-c ar bo xy= -3-me thyl- 3- i o d- c epham- 4- c ar= lat. boxylat. IR-Spektrum: 1780, 1740 og 1693 cm-1.

6-(2-Phenoxyacetamido)-2-methyl-2= 7-(2-phenoxyacetamido)-3-methyl= -brommethylpenam-3-carboxylsyre. -3-bromcepham-4-carboxylsyre.

IR-Spektrum: 3400, 1780, 1739 og 1690 cm-'1'.

2,2,2-Trichlorethyl-6-[2-(thio= 2,2,2-Irichlorethyl-7-[2-(thio= phen-2-yl)ace tamido]-2-methyl-2= phen-2-yl)ac e tamido]-3-me thyl= -brommethylpenam-3-carboxylat. -3-bromcepham-4-carboxylat.

IR-Spektrum (flydende film): 3300, 1775, 1760 og 1660 cm-1.

G.

1 ^ S.

ΈΓ——r N

I 1.x 0/~'1 J—-CH3

o^ T

R4

Eksempel G 1.

23 147143

En blanding af 210 mg methyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3-brom= cepham-4-carboxylat 1 5 ml acetonitril og 100 mg vandfrit natrium= acetat opvarmes under tilbagesvaling i 6 1/2 time. Reaktionsblan= dingen inddampes under reduceret tryk, og remanensen opløses i ethylacetat. Opløsningen vaskes med vand, tørres og inddampes. Remanensen krystalliseres af en blanding af ether og methanol, hvorved der fås 40 mg krystalformigt methyl-7-(2-phenoxyacetamido)= -3-methyl-3-cephem-4-carboxylat; smeltepunkt 124 - 125°C.

Eksempel G 2.

En blanding af 0,25 g methyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3= -iodcepham-4-carboxylat i 10 ml tørt acetonitril og 45 mg natrium= acetat opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer og inddampes. Rema= nensen blandes med vand og ekstraheres med chloroform. Chloroform= fasen vaskes med vandig natriumthiosulfatopløsning og derefter med vand, tørres og inddampes. Remanensen underkastes chromatografering på silicagel og elueres med chloroform, hvorved der fås 50 mg kry= stalformigt methyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-car= boxylat; smeltepunkt 124 - 125°C.

Eksempel G 3·

En opløsning af 860 mg 7-(2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3-bromcepham=» -4-carboxylsyre i 20 ml tørt dichlorethan afkøles til en temperatur mellem -40 og -50°C, hvorefter der tilsættes pyridin og 4,7 g 10#'s dichlormethanopløsning af thionylchlorid. Blandingen omrøres ved en temperatur mellem -40 og -50°C i 1 time og derefter ved stuetemperatur natten over, hvorefter den hældes ud i isvand og omrøres i 30 minutter. Dichlorethanfasen ekstraheres med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og den vandige fase syrnes ved tilsætning af phosphorsyre og ekstraheres med ethylacetat. Ethyl= acetatfasen vaskes med vand, tørres, behandles med aktivkul og inddampes, hvorved der fås 80 g krystaller af 7-(2-phenoxyacetami= do)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre; smeltepunkt 172 - 175°C.