JPH02124879A - チアゾリル酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、７−（２−アミノ−４−チアゾリル）アセト
アミドセファロスポラン酸から誘導される新規な置換ア
ルキルオキシム、その製造法、薬剤としての使用及びそ
れを含む組成物に関する。

本発明の主題は、次の一般式Ｉ ａｙｎ 〔ここで、ＲはＲａ（ここでＲ＆は基 −（（ＪＩｚ）　−８−Ｒｔ　（ここでＲ２は次の基（
これらの基はプロトン化された形であってよい） を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす）を表わす〕を表
わすか、或いは ＲはＲｈ（ここでＲｂは基−（ＣＨ２）　−８−ＣＮ　
（ここでｎけ１〜４の整数を表わす）か又は基−ＣＨＦ
２を表わす）を表わし、 Ｒ１は、水素原子か、 クロル若しくけメトキシ基か、 最大５個の炭素原子を有するアルキル基、シクロアルキ
ル基若しくはアルキルチオ基か、基−ＣＨ２−３−Ｒ’
　（ここでＲ′は窒素を含有する飽和若しくは不飽和の
複素環式基又は２〜４個の炭素原子を有するアシル基を
表わすンか、アセトキシメチル若しくはカル、バモイル
オキシメチル基か、 アジドメチル基 を表わし、 Ａは、水素原子又は容易に解裂できるエステル基を表わ
すか、或いはＲがＲａを表わすときは基Ｃ０２Ａは陰イ
オン−Ｃｏ１を表わすこともでき、或いはＲがＲｂを表
わすときはＡは等価のアルカリ金属、アルカリ士金属、
マグネシウム、アンモニウム又は有機アミノ塩基も表わ
すことができる〕の化合物、♂ｙｎ異性体及び式Ｉの化
合物の’ｆ［又は無機酸との付カロ塩にある。

Ｒ１の意味の中では、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、インブチル、ｔ−ブチル、ペンチル
、５ｅＣ−ペンチル、ｔ−ペンチル、シクロブロピル、
シクロプチル及びシクロヘンチル基をあげることができ
る。

まだ、Ｒ１の中でも、メチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチ
オ又はｔ−ブチルチオ基があげられる。

また、Ｒ，の意味として、置換基−ＣＨ２−３−Ｒ’（
ここでＲ′はＲ２，３−Ｒ２，５−ｔλ４−又はＲ３，
４−チアジアゾリル、１ｒ（−ｉトラゾリル、Ｒ５−チ
アゾリル、１．２．５−　　Ｒ２，４−又は１．３゜４
−トリアゾリル、ｉ、２．５−　　１．２．４−　　１
．２．５−又はＲ３，４−オキサジアゾリル基もあげら
れる。

これらの基は、非置換であるが、或いはメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、メトキン、エトキン、プロ
ピルオキシ、イソプロピルオキシ、アミン、ヒドロキン
カルボニルメチル、ジメチルアミノエチル及びジエチル
アミノエチル基よりなる詳から選ばれる１個又はそれ以
上の基で置喚されていてよい。また、Ｒ′はアセチル、
プロピオニル又はブチリル基を表わすこともできる。

また、ＲＩの基の中でも、アセトアミド、プロピオニル
アミド、ブチリルアミド、インブチリルアミド及びバレ
リルアミド基があげられる。

容易に解裂できるエステルとしては、メトキシメチル、
エトキシメチル、イソプロポキンメチル、α−エトキシ
エチル、α−エトキシエチル、メチルチオメチル、エチ
ルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ビバロイルオ
キンメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメ
チル、インブチリルオキシメチル、インバレリルオキシ
メチル、プロピオニルオキシメチル、イソバレリルオキ
シエチル、１−アセトキシエチル、１−アセトキシプロ
ピル、１−アセトキシブチル、１−アセトキシヘキシル
及び１−アセトキンへブチル基で形成はれたエステルが
あげられる。

塩基で形成でれた塩の中では、等価のす）　ＩＪウム、
カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム及びア
ンモニウムで形成されたものをあげることができる。ま
た、有機塩基で形成されたものもあげられる。有機塩基
としては、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエ
チルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキンメチル
）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ’、Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン、モルホリ／、ベンジルアミン、プロ
力イン、リジン、アルギニン、ヒスチジン及びＮ−メチ
ルグルカミンがあげられる。

上記の式ＩＯ化合物は、少なくとも１個の塩形成できる
アミン基を含有するので、有機又は無機酸の塩の形で提
供できる。

式■の化合物を塩形成できる飯としては、中でも、酢酸
、トリフルオル酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
、塩酸、臭化水素醒、よう化水素酸、硫酸及びシん酔が
あげられる。

ざらに詳しくは、本発明の主題は、 Ｒ，が水素原子か、 基−ＣＨ，−３−Ｒ”（ここでＲ“は１−メチル−１卸
−ｒトラゾリル又は２−メチル−Ｌ＆４−チアジアゾリ
ル基を表わす）か、 アセトキンメチル基か、又は アジドメチル基 を表わす上記の式ｌの化合物及びその有機又は無機酸と
の付加塩にある。

ゾリルチオメチル若しくは２−メチル−１３，４−チア
ジアゾリルチオメチル基、アセトキシメチル基又はアジ
ドメチル基を表わす式■の化合物にある。

さらに詳しくは、本発明は、実施例に記載の化合物、特
に、３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−Ｃ２−（アミノ−イミノ
メチルチオ）］エトキ／イミノ］アセトアミド〕七フー
３−エム−４−カルボ／酸（ｓｙｎ異性体）、その分子
内塩、その無機又は有機酸との塩及びその容易に解裂で
きる基を持つエステル：並びに３−アセトキシメチル−
７−［［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ジフルオルメトキシイミノ］アセトアミド〕セフ−６
−エム−４−カルボン酸（ｓｙｎ異性体）、そのアルカ
リ金属、アルカリ出金属、マグネシウム、アンモニウム
及び有機アミン塩基との塩、その容易に解裂できる基を
持つエステル並びにこれらの無機又は有機酸との塩に関
するっ なお、上述の式■の化合物は、この式Ｉによって示され
る形態か或いは次式１ の化合物の形態で存在できることを理解すべきである。

また本発明の主題は、式Ｉの化合物の製造法にあり、そ
してこの方法は次式■ 〔ここで、Ｒ′２は水素原子又はアミノ基の保護基を表
わし、 Ａ１は水素原子又は容易に解裂できるエステルを表わし
、 Ｒ，は上で示した意味を有し、 Ｒ，は水素原子か又はＲ′３（ここでＲ１３は基−（Ｃ
Ｈｚ）　　−Ｈａ　１　（ここでれは１〜４の整数を表
わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）を表わす〕を表
わす〕 の化合物を、 （ｉ）　　Ｒ３が水素原子を表わすときは、式％式％ （ここでＨａｌｌは塩素又は臭素原子を表わす）の化合
物で処理して次式■ （ここで、ＡＩ　、Ｒ１及びＲＪ、け上記の意味を有す
る）の生成物を得るか、或いは ０り　　ＲｓがＲＪ、を表わすときは、チオ尿素又は次
式（ここで、Ｒ４はアミノ基の保護基を表わす）の化合
物又は次式 ％式％ （ここで、Ｒｓはアンモニウム基又はアルカリ金属原子
を表わす） の化合物で処理して次式■′ （ここで、 Ｒ１＼ Ｒ′）及びＡＩ は上記の意味を有し、 Ｒｅけ基 を表わす） の生成物を得、 ここでＲＪ、及びＡ１がそれぞれ水素 原子を表わす弐■の生成物並びにＲ′、及びＡ、がそれ
ぞれ水素原子を表わし且つＲｅが基 と異なる弐■′ の生成物は、 Ａが水素原子を表わ し且つＲが基 を表わざない式■の化合物に相当するものであり、所望
ならばこれらをエステル什し或いは塩基又は酸で塩形成
し、置換基Ｒ′２又はＡ、の少なくとも１個が水素原子
と異なる式■又は■′の生成物並びにＲｅが基 を表わす式■′の生成物とし、これらを加水分解剤、水
添分解剤及びチオ尿素よりなる群から選ばれる１種又は
２種以上の試剤で処理して次の一飲代ビ （ここで、Ｒ及びＲ１は上で示した意味を有する）の生
成物〔これは、Ａが水素原子を表わす式ｌの化合物に相
当する〕を得、所望ならは式Ｉ′の生成物をエステル化
し、或いは塩基又は酸で塩形成することを特徴とするも
のである。

式■の化合物において、Ｒ′２が表わすことのできるア
ミン基の保護基は、例えば、１〜６個の炭素原子のアル
キル基、好ましくはｔ−ブチル又はｔ−アミルであって
よい。またＲＪ、は脂肪族アシル基、芳香族若しくは複
素環式アシル基又はカルバモイル基を表わすことができ
る。

脂肪族アシル基の中では、例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、イ
ンバレリル、オキサリル、スクシニル及びピバロイルの
ような低級アルカノイル基；そして例えばメトキシカル
ざニル、エトキシカルボニル、プロぎキシカルボニル、
１−シクロプロピルエトキシカルボニル、インプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカル
ボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔ−ペントキシカ
ルボニル及びヘキシルオキシカルボニルのような低級ア
ルコキシ又はシクロアルコキシカルボニル基、があげら
れる。

芳香族アシル基としては、ベンゾイル、トルオイル、ナ
フトイル、フタロイル及びメシル基並びにフェニルアセ
チル及びフェニルプロピオニル基及びベンジルオキシカ
ルボニルのようなアリールアルコキシカルボニル基があ
げられる。

アシル基は、例えば、塩素、臭素、よう素又はふっ素原
子で置換されていてよく、例えばクロルアセチル、ジク
ロルアセチル、トリクロルアセチル、トリフルオルアセ
チル又はブロムアセチルがあげられる。

また、置換基Ｒ１２は、ベンジル、４−メトキシベンジ
ル、フェニルエチル、トリチル、５．４−ジメトキシベ
ンジル又はベンズヒドリルのような低級アラールキル基
を表わすことができる。

畜らに、置換基Ｒｚ２は、トリクロルエチルのようなハ
ロアルキル基を表わすこともできる。

捷た、置換基Ｒ７２は、クロルベンゾイル、ｐ−二トロ
ベンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、フェノキシア
セチル、カプリリル、ｎ−デカノイル又はアクリロイル
基を表わすことができる。

さらに、置換基Ｒ′２は、メチルカルバモイル、フェニ
ルカルバモイル・又はナフチルカルバモイル基並びにこ
れらに対応するチオカルバモイル基を表わすこともでき
る。

上記の列挙は全てを網羅したものではない。ペプチドの
化学において特に知られたアミンの保護基も使用できる
ことは明らかである。

基−ＣＯ，Ａ、とじては、特にアルキル基で形成された
エステル、例えばブチル、インブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル及びヘキシルエステルをあげることができる。

また、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、
ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピパロ
イルオキシメチル、２−アセトキンエチル、２−プロピ
オニルオキシエチル及び２−ブチリルオキシエチルエス
テルがあげられる。

さらに、２−メシルエチル、２−ヨードエチル、β、β
、β−トリクロルエチル、ビニル、アリル、エチニル、
プロピニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニ
トロベンジル、フェニルエチル、トリチル、ジフェニル
メチル及び３．４−ジメトキシベンジルエステルもあげ
ることができる。

マタ、フェニル、４−クロルフェニル、トリル又はｔ−
ブチルフェニルエステルもあけることができる。

Ｈａｔが表わすハロゲン原子は、好ましくは臭素又はよ
う素である。

Ｒ３が水素原子を表わす式の化合物に対する式Ｈａ　１
１０ＨＦ！の化合物の作用は、好ましくは、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、ナトリウム又はカリウムの炭
酷塩又は酸性炭酸塩のような塩基の存在下に行なわれる
。

反応は、例えば、無水エタノール、ジオキサン、メタノ
ール、インプロパツール又はテトラヒドロフランのよう
な有機溶媒或いはこれらの溶媒の混合物中で行なわれる
。

Ｒ４で表わされるアミノ基の保護基は、置換基Ｂｌ、に
ついて前述した列挙の中から選ぶことができる。

Ｒ３が基−ＣＣＨｘ）　ｎ−Ｈａ　ｌを表わす式■の化
合物に対するチオ尿素又は式 の化合物の作用は、好ましくはへキサメチルホスホロト
リアミド、クロルホルム、゛ジメチルホルムアミド、ア
セトン又はジオキサンのような有機溶媒中で行なわれる
。

これは塩基の存在下で実施することもできる。

塩基の不存在下では、弐■′の化合物は、置換基Ｍａｌ
によって表わきれるハロゲンに対応する酸Ｈ−Ｈａ　１
のハロゲン化水素酸の形で得られる。

基Ｒ′！及びＡＩの少なくとも１個が除去可能な基を表
わす式■及び■′の化合物並びに基Ｒｅがを表わす弐■
′の化合物を変換する目的は、基Ｒ’！、Ａｌ及びＲ４
を除去することでるる。

基ＲＪ、及びＲ４の除去は、例えば加水分解によって行
なわれる。

加水分解は酸又な塩基加水分解であってよく、或いはヒ
ドラジンを用いることもできる。

好ましくは、酸加水分解は、ｔ−ペンチルオキシカルボ
ニル又はｔ−ブチルオキシカルビニルのような置換され
ていてもよいアルコキシカルボニル又はシクロアルコキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニルのような置
換されていてもよいアリールアルコキシカルボニル基、
トリチル、ｔ−ブチル又は４−メトキシベンジル基など
を除去するために用いられる。

用いられる酸は、好ましくは、塩酸、ベンゼンスルホン
酸又はｐ−）ルエンスルホン酸及びぎ酸又はトリフルオ
ル酢酸よシなる群から選ぶことができる。

しかし、その他の無機又は有機酸も用いることができる
。

塩基加水分解は、好ましくは、トリフルオルアセチルの
ようなアシル基を除去するために用いられる。

用いられる塩基は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ムのような水酸化アルカリ金属の如き無機塩基である。

マグネシア又はバリタ、或いはナトリウム又はカリウム
の炭酸塩及び酸性炭酸塩のようなアルカリ金属の炭酸塩
又は酸性炭酸塩も用いることができる。

また、酢酸ナトリウム又はカリウムも用いることができ
る。しかし、その他の塩基も用いることができる。

ヒドラジンを用いる加水分解は、ナフトイルのような基
を除去するために用いられる。

また、基Ｒ／２及びＲ４Ｖｉ、亜鉛／酢酸系によシ除去
することができる（例えば、トリクロルエチル基）。

ベンズヒドリル及びベンジルオキシカルボニル基は、好
ましくは、触謀の存在下に水素によシ除去でれる。

クロルアセチル基は、Ｍａａａｋｉ氏によｆｉ　ＪＡＣ
３゜９０．４５０Ｂ（１９６８）に記載のような反応に
従って中性又は酸性媒体中でチオ尿素を作用きせること
によって除去される。

文献から知られる、アミンの保護を解くためのその他の
手段も用いることができる。

さらに、本発明の主題は、Ｒ′２がトリチル、クロルア
セチル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル及びベンジルオキシカルボニル基よシな
る群から選ばれる化合物が用いられることを特徴とする
前述の製造法にある。

基Ａ、の除去は、これが水素原子と異なるときは、Ｒ′
２又はＲ４の除去について記載したのと類似の条件下で
行なわれる。中でも酸又は塩基加水分解を用いることが
できる。酸加水分解は、好オしくは、置換ぜれていても
よいアルヤル又は置換されていてもよいアラールキル基
のような基を除去するだめに用いられる。

好ましくは、塩酸、ぎ酸、トリフルオル酢酸又はｐ−）
ルエンスルホン醒よシなる群〃・ら選げれる酸が用いら
れる。基ＡＩのその他のものは、当業者に知られた方法
によって除去される。

この反応は、好ましくは温和な条件下で、即ち周囲温度
で又はわずかに加熱することによって行なわれる。

もちろん、例えばＲ’２　、Ｒ４及びＡ、が異なった種
類に属する除去可能な基であるときには、上記の列挙の
中で考慮したいくつかの薬剤を化合物■又は■′に作用
でせることかできる。

上述の反応中において、得られる生成物の一部は２−セ
フェム生成物である可能性がある。

この場合には、この生成物Δ鵞の部分は生成物自に変換
するための処理が行なわれる。これは、セフェム核を有
する化合物について文献で知られた方法に従って行なわ
れる。

この方法は次の通りである。Δ２の部分を含有する生成
物は、対応するスルホキシドを得るように酸化される。

好ましくはｍ−クロル過安息香酸のような過酸が用いら
れる。Δ２のスルホキシドからΔ８のスルホキシドへの
変換は、ヒドロキシル化溶媒又は水の存在下に起る。

スルホキシドΔ３の還元は、酸−・ロゲン化物又は三塩
化シんの存在下で行なわれる。

この種の生成物Δ、から生成物Δ３への変換は、例えば
、Ｋａｉａｅｎ氏他、Ｊ、　Ｏｒｇ、　５５．２４３０
（１９７０）、５ｐｒｙ氏他、Ｊ、　Ｏｒｇ、　４０．
２４１１（１９７５）。或いは米国特許第３．７０５．
８９７号又は独国特許第１９５７．０１６号に記載され
ている。

ＲがＲｈを表わす式！′の化合物の塩形成は、通常の方
法に従って行なうことができる。

塩形成は、例えば、これらの酸又はこの酸の溶媒和物（
例えばエタノール溶媒和物ン若しくは水和物に、水酸化
ナトリウム又はカリウム、酸性炭酸ナトリウム又はカリ
ウム、或いは炭酸ナトリウム又はカリウムを作用させる
ことによって達することができる。シん酸トリナトリウ
ムのような無磯階塩も用いることができる。また、有機
市塩も用いることができる。

有威師の塩としては、例えば、１〜１８個、好ましくは
２〜１０個の炭素原子の直鎖又分岐鎖状の飽和又は不飽
和の脂肪族カルボン酸のナトリウム塩をあげることがで
きる。これらの脂肪族基は、酸素又は硫黄のような１個
又は２個以上のへテロ原子によって中断されていてもよ
く、或いは、例えばフェニル、チエニル又はフリルのよ
うなアリール基で、１個又はそれ以上のヒドロキシル基
で、ふつ素、塩素又は臭素、好ましくは塩素のような１
個又はそれ以上のハロゲン原子で、１個又はそれ以上の
低級カルボキシル又はアルコキシカルボニル基、好まし
くはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はプロ
ピルオキシカルボニル基で、或いは１個又はそれ以上の
アリールオキシ基、好咬しくはフェノキシ基で置換づれ
ていてもよい。

さらに、有機酸としては、例えば、好ましくは低級アル
キル基で置換された安息香酸のような十分に可溶性の芳
香族酸を用いることができる。

このような有機酸の例としては、ぎ酸、酢酸、アクリル
酸、酪酸、アジピン酸、イソ酪酸、ｎ−カプロン酸、イ
ンカプロン酸、クロルプロピオン酸、クロトン酸、フェ
ニル酢酸、２−チエニル酢酸、３−チ！ニル酢ｅ、４−
エチルフェニル酢酸、グルタル酸、アジピン酸モノエチ
ルエステル、ヘキサン議、ヘプタン酸、デカン酸、オレ
イン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、３−ヒドロキシ
プロピオン酸、３−メトキシプロピオン酸、３−メチル
チオ酪６Ｌ　　４−クロル酪酸、４−フェニル酪酸、３
−フェノキシ酪酸、４−エチル安息香酸及び１−プロピ
ル安息香酸があげられる。

しかし、ナトリウム塩としては、好ましくは酢酸ナトリ
ウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム又はジエチル酢
酸ナトリウムが用いられる。

また、塩形成は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、
トリメチルアミン、プロピルアミン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルエタノールアミン又はトリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタンのような有機塩基を作用式せるこ
とによって達することができる。また、これは、アルギ
ニン、リジン、メチルアミン、エタノールアミン、ピリ
ジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、プロ力イン
、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン及び
ベンジルアミンを作用はせて達することもできる。

この塩形成は、水、エチルエーテル、メタノール、エタ
ノール又はアセトンのような溶媒又は溶媒混合物中で行
なわれる。

塩は、使用する反応条件に従って無定形で又は結晶負形
帽で得られる。

結晶質の塩は、好ましくは、遊離酸を上述の脂肪族カル
ボン酷の塩の一つ、好ましくは酢酸ナトリウムと反応さ
せることによって製造場れる。

式ｉ′の化合物の無機又は有機酸による塩形成は、通常
の方法に従って行なうことができる。

このような無機又は有機酸は式１′の化合物と反応する
ことができる。

式Ｉ′の化合物のエステル化は、標準的条件下で行逢わ
れる。一般に、これは、式ｉ′の散を式Ｚ−Ｒ，（ここ
でｚはヒドロキシル基又はふっ素、塩素、臭素若しくは
よう素のようなハロゲン原子を表わし、Ｒｅｄ導入すべ
きエステル基を表わす。

この例は前述した通りである）の誘導体と反応させるこ
とによって行なわれる。

また、本発明の主題は、上で定義したような一飲代！の
化合物の製造法にあシ、この方法は次式（ここで、Ｒ’
、は水素原子又はアミノ基の保護基を表わし、Ｒ３は水
素原子か又ＦｉＲ’３（こζでＲＩ。

は基−（ＣＨ２）ｎ−Ｈａｌ　（ここでＨＪＬＩはハロ
ゲン原子を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす）を表わ
す）を表わす〕 の化合物を、 （り　　Ｒｓが水素原子を表わすときは、式％式％ （ここでＨａｌＢは塩素又は臭素原子を表わす）の化合
物で処理して次式■ （ここでＲ′２は上記の意味を有する）の生成物を得る
か、或いは （Ｉｆ）　　ＲｓがＲ１，を表わすときは、チオ尿素又
は次式（ここでＲ４はアミン基の保護基を表わす）の化
合物又は次式 ％式％ （ここでＲ，はアンモニウム基又はアルカリ金属原子を
表わす） の化合物で処理して次式ｖ′ ＼０−（ＣＨ，）　−８−Ｒ８ ここでＲ／。

は上記の意味を有し、 Ｒｅは基 を表わす） の生成物を得、式■及びｖ′の生成物をその１まで又は
官能性誘導体の形で次式■ （ここで、Ａ１は水素原子又は容易に解裂できるエステ
ルを表わし、ＲＩは上で示した意味を有する）の化合物
と反応させてそれぞれ弐Ｉ及び■′の生成物を得、所望
ならばこれらを前記の方法に従って処理する仁とを特徴
とする。

Ｒ３が水素原子を表わす式■の化合物に対する式Ｈａ　
１ｌ−ＣＨＦ２　　の化合物の作用並びにＲ３が基”’
（ＣＨｚ）　　−Ｈａｔを表わす弐■の化合物に対する
チオ尿素、次 の化合物又は弐Ｎ５Ｃ−Ｓ　−Ｒ，の化合物の作用は、
式■の相当化合物に対する同一化合物の作用について上
記したものと同じ条件下で行なわれる。

式■又はＶ′の化合物の官能性誘導体は、ハロゲン化物
、対称又は混成無水物、アミド或いは活性化エステルで
あってよい。

混成無水物としては、例えば、クロルぎ酸イソブチル又
は塩化トシルによシ形成されたものがあげられる。活性
化エステルの例としては、２．４−ジニトロフェノール
により形成されたエステル又は１−ヒドロキシベンゾ（
１））リアゾールにより形成されたエステルがあけられ
る。・・ロゲン化物の例としては塩化物又は臭化物をあ
げることができる。

また、酸アジド又は酸アミドもあげることができる。

無水物は、Ｎ、Ｎ−ジ置換カルボジイミド、例えばＮ、
Ｎ−ジシクロへキンル力ルポジイミドを作用させて現場
で形成させることができる。

アシル化反応は、好ましくは塩化メチレンのような有機
溶媒中で行なわれる。しかしながら、テトラヒドロフラ
ン、クロロホルム又はジメチルホルムアミドのようなそ
の他の溶媒も用いることができる。

酸ハロゲン化物又はクロルぎ酸イソブチルヲ作用？せて
形成された混成無水物が用いられるときは、アシル化反
応は、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、ナトリウム及びカリウムの炭酸塩及び酸性炭酸塩、酢
酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、モルホリ
ン又はＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下で行
なわれる。

反応温度は、一般に、周囲温度か又はこれよシも低い。

弐■及び■′の化合物から式Ｉの内応化合物への変換は
、前記した条件下で行なわれる。

嘔らに詳しくは、本発明の主題は、置換基Ｒ１゜がトリ
チル、クロルアセチル、ｔ−ペンチルオキンカルホ゛ニ
ル、ｔ−ブチルオキシカルボニル及びベンジルオキシカ
ルボニル基よシなる群から選ばれる化合物が用いらする
ことを特徴とする前記の方法にある。

一般式Ｉの化合物及びその無機又は有機酸との付加塩は
、ぶどう球菌や連鎖球菌のようなグラム陽性細菌に対し
て、特にペニシリン耐性ぶどう球菌属Ｉ！ｌＩ！菌に対
して非常に良好な抗生物質活性を持っている。また、ダ
ラム陰性細菌、特に大腸菌群、クレブシェラ属、サルモ
ネラ属及びプロテウス属細菌に対して特に顕著である。

これらの性質は、該化合物を、感応性微生物によシ引起
される感染症の治療、特に、例えばぶどう球菌性敗血症
、悪性顔面又は皮膚ぶどう球菌性感染症、化膿性皮膚炎
、腐敗性又は化膿性潰瘍、炭痘、蜂菓織炎、丹毎、急性
インフルエンザ初期又はインフルエンザ後ぶどう球菌性
感染症、気管支肺炎及び肺化膿のようなぶどう球菌性感
染症の治療に薬剤として使用するのを好適ならしめる。

また、これらの化合物は、大腸菌症及び関連感染症、プ
ロプウス属、クレブシェラ属及びサルモネラ属、プンイ
ドモナス属細菌により起された感染症、ダラム陰性細菌
によシ起されたその他の疾病の治療に薬剤として用いる
ことができる。

したがって、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質薬剤
としての上で定義した式■の化合物並びにそれらの製薬
上許容できる無機又は有機酸との塩にある。

特に、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物′１ｌｉｉ薬
剤としての、前記した式■の化合物及びそれらの製薬上
許容できる無機又は有機酸との付加塩、特に式ｌにおい
て、 Ｒ１が水素原子か、 基−ＣＨｔ−３−Ｒ’（ここでＲ＃は１−メチル−１（
）（）−テトラゾリル又は２−メチル−ｔ＆４−チアジ
アゾリル基を表わす）か、 アセトキシメチル基か、又は アジドメチル基 を表わす化合物及びその有機又は無機酸との付加塩；並
びに オメチル若しくは２−メチル−エム４−チアジアゾリル
チオメチル基、アセトキシメチル基又１１アジドメチル
基を表わす式１の化合物にある。

きらに詳しくは、本発明は、薬剤としての、５−アセト
キシメチル−７−Ｃ［：２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−（アミノ−イミノメチルチオ）
〕エトキシイミノ］アセトアミド〕セフ−３−エム−４
−カルボン酸（ａｙｎ異性体）、その分子内塩、その無
機又は有機酸との塩及びその容易に解裂できる基を持つ
エステル（全て製薬学的に許容できる）、並びに３−ア
セトキシメチル−７−（［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ジフルオルメトキシイミノ〕アセト
アミド〕セフ−５−エム−４−カルボン酸（ａｙｎ異性
体）、そのアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウ
ム、アンモニウム及び有機アミン塩基との塩、並びにそ
の容易に解裂できる基を待つエステル、並びにこれらの
製薬上許容できる無機又は有機酸との塩 にらる。

したがって、本発明は、上述の薬剤の少なくとも１種°
を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。

これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的に
又は皮膚及び粘膜への局部適用では局所的に投与するこ
とができる。

それらは固体又は液体であってよく、人の医薬に普通に
使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖衣錠、ゼラチン
カプセル、顆粒、生薬、注射用調合物、軟膏、クリーム
、ゲルの形で提供できる。

それらは通常の方法により製造されろう活性成分に、こ
れらの製薬組成物に一般に使用はれる補助剤、例えばメ
ルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン
酸マグネ／ウム、ココアバタ、水性又は非水性ビヒクル
、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘６体、グ
リコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化削及び（又は
）保存削中に配合することができる。

また、これらの組成物は、適当なベヒクル、例えば無発
熱原の無菌水に即座に溶解するように意図でれた粉末の
形傅で提供できる。

投与量は、治療すべき症状、患者、投与経路及び考察す
べき化合物により変わり得る。これは、例えば、例１又
は９に記載の化合物については男性で経口投与で１日当
り０．２５０ｒ〜４２０間、また筋肉内経路で１日３回
として０．５００　ｆ〜１ノの間である。

また、式Ｉの化合物及びそれらの塩は、外科用装置の消
貴剤として用いることもできる。

最後に、本発明の主題は、新規な工業用化合物として、
特に前述したような式ｌの化合物の製造に必要な中間体
化合物としての下記の化合物にある。

（ここでＲ，及びＡ１は先に示した意味を有し、Ｒ”２
はアミン基の保護基を表わす） の化合物、ｓｙｎ異性９ド； 次式■′ （ここで、ｎ、Ｒｅ、Ｒ１及びＡ１は先に示した意味を
有し、Ｒ′、は上記の意味を有する）の化合物、ｓｙｎ
異性体： 次式■ −ＣＨＦｚ （ここで、Ｒ′２は先に示した意味を有する）の化合物
、ａｙｎ異性体；及び 次式ｖ′ （ここで、ｎＸＲ’２及びＲｅｄ先に示した意味を有す
る） の化合物、ｇｙｎ異性体 出発物質として用いた式■の化合物は、例えば下記の方
法で得ることができる。

ａ）Ｒ３が水素原子を表わす式■の化合物。

こｎは、次式Ａ ９＼ Ｈ の化合物（例、ｔげフランス国特許第２．３８へ１８８
号に記載の化合ｖＪ）を２−メトキシプロペンで処理し
て次式 ＣＨ。

の生成物を得、これを例えば対称無水物のような官能性
誘導体の形で次式 の化合物と反応させて次式 の生成物を得、 ＣＨ３ これを希塩酸のような水性無機酸 で処理して次式 の生成物（これけＲ３が水素原子を表わす式■の化合物
に相当する）を得ることによりｉられる。

ｂ）Ｒ３が基−（ＣＨ２）　　−）ｉａｌを表わす式■
の化合物は、弐Ｈａ　１−　（ＣＨ２）　　−Ｈａ　ｌ
の化合物を上記の式「　の化合物と反応はせることによ
って得られる。

Ｒ３が基−（ＣＨ２）　　−Ｉ（ａ　ｌを表わす式■の
化合物に、式Ｈａ　ｌ　−（ＣＨ２）　−Ｈａ　ｌの化
合物を弐への化合物と反応させることによつ°Ｃ得られ
る。

本発明を例示する下記の例の他に、次式ここでＡＶｉ上
記の意味を有し、 Ｒは の化合物は、 本発明によって得ることのできる追 加的な物質である。

ト リ フルオル酢酸塩（ ＠ｙｎ異性体） ４．６ｖのジクロエタンが溶媒和した２−（２−ヨード
エトキシ）イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸、ｌ１ｙｎ異性体、１ｆのチオ尿素
及び２０ＣＣのヘキサメチルホスホロトリアミドを元を
断って周囲温度で２７時間かきまぜる。この混合物を３
２０ＣＣのイソプロピルエーテルに注加する。得られた
ガム質沈殿をイソプロピルエーテル、次いで水で溶解す
る。分離し、水洗し、乾燥し、５．５９９の生成物を得
る。ＭＰ＝２６０℃。

−ｃｌ、３−　五５７　ｐｐｍに中心かあるトリプレッ
ト、Ｊ＝６Ｈｚ −Ｎ−０−ＣＨ２４，７２ｐｐｎｓに中心のあるトリブ
レット、Ｊ＝６Ｈｚ １α６３２の上で得た生成物、４．１４ｒのピリジンよ
う化水素酸塩、８．２４９のジクロへキシル力ルボジイ
ミ′ド、７１の７−アミノ−３−アセトキシメチルセフ
−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル及び６０ｃ
ｃの無水ジメチルホルムアミドをかき寸ぜる。反応混合
物を１５℃で２５分、周囲温度で１０分後に分離し、不
溶性部分を塩化メチレンで洗う。減圧下に最高４５℃で
ｐ液から塩化メチレンを除去し、液状残留物を１ｔのイ
ソプロピルエーテルに圧加し、２０分間かきまぜる。

デカンテーションし、上澄液を取り除き、沈殿をイソフ
ロヒルエーテルで浴解し、この懸濁液を２０分間かきま
ぜる。デカングージョンした後、不溶性部分をメタノー
ルに溶解する。エチルエーテルで沈ｗｉツせ、７０分間
かきまぜ、分離し、エーテルで洗い、乾燥し、１８．２
１Ｆの生成物を得る。

ＭＰ（分解）さ１９４℃。

−（アミノ−イミノメチルチオ）エトキン〕イミノ〕ア
セトアミド〕七フー３−エム−４−カルボン酸トリフル
オル酢酸塩（ｍｙｏ異性体）７５？の上で得た生成物と
７５９のトリフルオル酢酸を周囲温度で３分間かきまぜ
、不溶性物質を分離し、炉液を１２ｔの冷エーテル中に
回収する。周囲温度で１５分後に、生じた沈殿を分離し
、メタノールに溶解し、エーテルを加えて再沈殿させ、
１５分間かきまぜ、分離し、エーテルで洗い、乾燥し、
１１９９の所期生成物を得る。ＭＰ（分解）＝２５６℃
。

一０Ａ（！　　：　２０２　ｐｐｍンングレットＮ−０
−ＣＨ２−：　４．２５　ｐｐｍＨ６チアゾール：　＆
　７８　ｐｐｍシングレットβラクタム：１７６８菌−
１ アミド１＋俵素壌：１５３８０−１ Ｕｖスペクトル（ＥｔＯＨ−ＨＣＩ　Ｎ／１０　）Ｍａ
ｘ　　２６２℃ｍ　　　Ｅ１＝２９１例１の開始時で用
いた２−（２−ヨードエトキンイミノ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イルン酢酸、ａｙｎ異性
体は、ベルギー国特許第８７５，２１７号に記載されて
いる。

工程Ａ：３−７セトキシメテールー７−（Ｃ２−一カル
ボン酸ベンズヒドリルよう化水素酸塩８７０１１９の３
−アセトキシメチル−７−［［２−（２−）リチルアミ
ノチアゾールー４−イル）−２−（（２−ヨードエトキ
シ）イミノ〕アセトアミド〕セフー３−エム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル、１３１ηのチオ尿素及びｔ７ｃ
ｃの無水へキサメチルホスホロトリアミドを３２時間か
きまぜる。かきまぜながら７５ＣＣのイソプロピルエー
テルを加え、次いでデカンテーションした後４５ＣＣの
エチルエーテルを加え、分離してｔ２２９？の溶媒和生
成物を得る。ＭＰ！１００℃。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ５） ＯＡｃ　　：　　２．Ｏｐｐｍ　　シングレットＣＨ２
５：　　３．５３〜５．８　Ｓ　ｐｐｒｎＯＣＨＩ　：
　　４．５　ｐｐｍ ＣＨｌｏＡｅ　　：　　４．８８−４．９８ｐｐｍ６位
Ｈ：　ダブレット　５．１４　ｐｐｍ　Ｊ＝５Ｈｚ７位
Ｈ：　　５．８３−１０８　ｐｐｍ５位Ｈ：　（チアゾ
ール：　ｇｙｎ　）　６．７８　ｐｐｍシングレット ４５０１１９の上で得た生成物と４．５　ＣＣのトリフ
ルオＩ・酢酸を周囲温度で３分間かき壕ぜ、不溶性物質
を分離し、炉液を４５ＣＣの冷エチルエーテル中に回収
し、１５分間かきまぜる。沈殿を分離し、エーテルで洗
い、ｏ−８ＣＣのメタノールで溶解し、８ＣＣのエーテ
ルを加え、１５分間かきまぜ、分離し、エーテルで洗い
、乾燥し、１ｏｏηの生成物を得る。ＭＰ（分解）：２
５６〜２５８℃。

ＮＭＲスペク）　ル（（ＣＤｓ）ｚｓｏ　）ＯＡｃ　　
：　　２．Ｏ２ｐｐｍ　　シングレットチアゾールの５
位プロトン：　６．７７　ｐｐｍシングレット ＩＲスペクトル（ヌジョール） β−ラクタム：　１７６９ｅｙｎ−１ アミド■十複素３Ｊｌ：１５３４０−１ＵＶスペクトル
（ＥｔＯＨ−ＨＣＩ　　Ｎ／１０）Ｍａｘ　　２５９ｎ
ｍ　　　Ｅ”＝３２７！ ６−アセドキシメチルー７−［（２−（２−）リカルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−Ｃ（２−ヨードエト
キシ）イミノ］アセチル〕アミン〕セフ−３−エム−４
−カルボン酸のベンジルエステル、ｓｙｎ異性体は、ベ
ルギー国呑許第８７５．２１７号に記載されている。

例３：３−アセトキンメチル−７−Ｃ（２−（２１３０
ＭＩｇの３−アセトキシメチル−７−ＣＣ２−〔２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ヨードエトキ
シ）イミノ〕アセトアミド〕七フー３−エム−４−カル
ボン酸トリフルオル酢Ｍ塩、２ａηのチオ尿素及びα５
７ＣＣのジメチルホルムアミドを周囲温度で３６時間半
かき１ぜる。

この溶液を３ＣＣのイソプロピルエーテルで沈殿すせ、
デカンテーションし、生じたガム状物をインプロピルエ
ーテル、次いでエチルエーテル、最後に酢酸エチルで溶
解する、分離し、酢酸エチルで洗い、乾燥し、１３３ｗ
ｆの生成物を得、これを酢酸エチル中で精製して８５９
の所期生成物を得る。

ＭＰ２２５０℃。

ＯＡｃ、：　　２．Ｏ２ｐｐｍ　　シングレットＮ−０
−ＣＨ２−：　　　）　　リ　ブ　し　ッ　ト　４．　
２　８　　ｐｐｍ　　Ｊ　　＝６Ｈｚ６位Ｈ：ダプレッ
ト５．１６　ｐｐｍ　　Ｊ　＝　５　Ｈｚ７位Ｈ：　５
．６８〜５．８８　ｐｐｍチアソールの５位Ｈ：　＆　
８２　ｐｐｍシングレットＵＶ７ベクトル（ＥｔＯＨ−
ＨＣＩ　Ｎ／　１０　）ＭＩＸ　　２２０　ｎｍ　　Ｅ
　　＝４４４　　ａ　：２９，８００１ｎｆｌ　　２５
５ｎｍ　　Ｅ　＝２６２　　ｇ＝１７，６００３−アセ
トキシメチル−７−［（２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ＣＣ２−ヨードニドキシン〕イミノ〕
アセトアミド〕七フー３−エムー４−カルボン酸トリフ
ルオル酢酸塩、ｍｙｎ異性体は、ベルギー国特許第８７
５．２１７号に記載されている。

ルー５−イル）チオメチルＥ−７−ＣＣ２−Ｃ２６６０
岬の７−アミノ−５−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル〕セフー３−エムー４−カ
ルボン酸とｌ０ＣＣの無水ジメチルホルムアミドを混合
し、１０分間かき１ぜ、＋１５℃に冷却し、かきまぜな
がら２６０■のトリエチレンジアミンを５分間少量づつ
加える。３分間後にｔ６８ｆのピリジンよう化水素酸塩
を素早く加え、２分間かきまぜ、１．０６　ｆの２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−〔（
２−アミノ−イミノメチルチオフェトキシイミノ）酢酸
を加え、５分間かきまぜ、１５℃で８４０ｑのシンクロ
ヘキシルカルボジイミドを一度に加える。混合物を４５
分後に分離し、炉液を２５０　ＣＣの氷冷水に圧加する
。半時間かきまぜ、分離し・、水洗し、乾燥し、ｔ５５
Ｂｔの無定形生酸物を得る。この１２３ｆを１０ＣＣの
塩化メチレンと半時間かきまぜ、不溶性物質を分離し、
炉液を活性炭で処理し、分離し、炉液を濃縮乾固し、８
５７岬の生成物を得る。

ＮＭＲスペクトル（（ＣＤＩ）ｚｓｏ　）−Ｎ　−ＣＨ
，：　　五９　ｐｐｍ トリチルのプロトン：　７．５　ｐｐｍＩＲＸベクトル
（ＣＨＣＩｓ　） β−ラクタム：１７６９α″″１ アミド：　１６７４ｔｙｐｔ−’ ｃｏ、−十芳香族：　１６００ｔｓｍ　　　１４９５ｔ
ｙｍ−１アミドＤ十複素環：　１５２５ｍ−’ Ｕｖスペクトｙ（ＥｔＯＨ，ＨＣＩ　　Ｎ／１ｏ）Ｍａ
ｘ　２７１　ａｍ　　　Ｅ１＝２３０工程Ｂ：５−［（
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルンチオメチ
ル］−７−（［２−（２−アミツチアゾールー４−イル
）−２−［（２−アミノ−イミノメチルチオ）エトキシ
］イミノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸（分子内塩の形で） ｓｏｏ＋！ｌ？の上で得られた生成物をＦ３　ＣＣの９
２チ酢酸水溶液に４８〜５０℃に加熱することによつて
溶解し、この温度を２７時間保つ。不溶性物質を分離し
、炉液に１５０ｃｃのイソプロピルエーテルを加え、半
時間が自まぜ、１時間放置し、分離し、インプロピルエ
ーテル、次いでエチルエーテルで洗い、乾燥し、５３７
′Ｈｉの生成物を得る。これを２　ｃｃのエタノール、
次いで２．５ｃｃの水とともに半時間かきまぜる。最後
に、得られ九３２５Ｔｑを２　ＣＣの酢酸で溶解し、２
０ＣＣのメタノールと４ｃｃの水を滴下する。半時間か
きまぜた後、分離し、炉液を活性炭で処理し、分離し、
蒸発？せ、得られた残留物をエタノールで数回溶解する
。１７５ηの白色生成物を得る。ＭＰ’：２５８℃。

ＮＭＲスペクトル（（ＣＤｓ）ｔｓｏ　）チアゾール（
ｓｙｎ　）の５位プロトン：４２８ｐｐｍシングレット Ｎ−Ｃ旦３　　：　　５．９２　ｐｐｍＮ−０ＣＩ（２
及びＣＨ２−８−：　４．５３　ｐｐｍ６及び７位Ｈ： βラクタムのＨ：　’：：　５〜５．５８　ｐｐｍｒＲ
スペクトル（ヌジョール） βラクタム：　１７６６℃９ｍ−１ Ｃアミド：１６６７α−１ １： ８０・Ｏ：　　１５９７　ｃｍ−１ アミド■：　１５３３ｍ−’ Ｕｖスペク）　ルＣＥｔＯＨ−ＨＣＩ　　Ｎ／１　（１
）Ｉｎｆｌ　　２２３ｎｍ　　　Ｅ：３３８Ｍ＆Ｘ　　
２６３℃ｍ　　　Ｅ：＝＝２９５　　　ｇ＝１スフ００
Ｉｎｆｌ　　２８０ｎｍ　　　Ｅ１＝２５５２５５Ｎｉ
の７−アミノ−６−アジドメチルセフ−３−エム−４−
カルボン酸を３　ＣＣの無水ホルムアミドとともに１５
分間かきまぜ、１６８■のトリエチレンジアミンを少量
づつ加える。得られた溶液に４１２岬のピリジンよう化
水素酸を加え、この混合物を＋１５℃に冷却し、５３２
Ｗの２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（（２−アミノ−イミノメチルチオ）エトキシイ
ミノ〕酢酸、２０７〜のピリジンよう化水累酸塩及び！
ｌ　ＣＣのジメチルホルムアミドよりなる溶液を一度に
加える。直ちに４１２？のジシクロへキシルカルボジイ
ミドを加え、１５℃で２０分間、次いで２０℃で４０分
間かきまぜ、分離する。炉液に１００ＣＣの水を加え、
半時間かきまぜ、半時間放置し、分離し、水洗し、乾燥
し、４３７ｗｑの粗生成物を得る。この４３２２を８．
６　ＣＣのクロロホルムとともに半時間かき１ぜて精製
する。分離し、炉液を活性炭で処理し、分離し、溶媒を
蒸発させ、ｓｓｏｗｉの生成物を碍る。

アジド　：　２１６０６Ｒ−１ β−ラクタム：１７６９α−１ アミド　：　　１６７０α−１ ０。

Ｃ（ｈ　　　　、　　　１　６００ｃｌｎ−’アミドＩ
ｆ：　　１５２１ｃＭ−’ ３４４ｗ１の上で得た生成物と３．５　ＣＣの９２チ酢
陽を４６〜５０℃に２時間１５分加熱する。活性炭で処
理し、さらに３０分間加熱し、加熱しながら分離し、炉
液に８０ＣＣのエチルエーテルを加える。１５分間放置
した後、分離し、エーテルで洗い、１５９ｎ５＋の生成
物を回収する。ＭＰ’：：２５℃℃。

ＮＭＲスペクトル（（ＣＤ３）ｚｓｏ　）チアゾールの
５位プロトン：　６８　ｐｐｍ　　シングレット ６位Ｈ：ダブレット　５．０６　ｐｐｍ　　Ｊ＝５Ｈｚ
７位Ｈ：　２Ｈ２０で処理した後、ダブレット５．６７
　ｐｐｍ　　Ｊ＝５Ｈｚ ＩＲスペクトル（ヌジョール） β−ラクタム：１７７０α−１ Ｃアミド　：　　１６６７ｔｓ−１ Ｃ＝Ｃ：　　　１６００−１５５５国−１１ｎｆｌ　　
　２２２ｎｍ　　　　Ｅ、＝３２５Ｍａｘ　　　２６１
　　ｎｍ　　　　Ｅｌ　＝３１９Ｉｎｆｌ　　　２８０
ｎｍ　　　　Ｅ”＝２７１例ｂ　：　３−［（２−メチ
ル−１５，４−チアジアゾル−５−イル）チオメチル）
−７−［Ｃ２（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−１：（２−アミノ−イミノメチルチオ）エトキシ］イ
ミ／〕アセトアミド〕七フー３−エム−４−カルボン酸
（分子内塩の形で） ２０７岬の７−アミノ−３−（：（２−メチル−ｔ３．
４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル〕セフー３
−エムー４−カルボン酸とｔａｃｃのジメチルホルムア
ミドを半時間かきまぜ、１５℃で９０ｗｑのトリエチレ
ンジアミン、次いで２５２岬のピリジンよう化水素酸塩
を分けて加える。この混合物に、３１８ｓＦの２−　（
２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（（
２−アミノ−イミノメチルチオ）エトキシイミノ〕酢酸
、２５２ηのピリジンよう化水素酸塩及びｔａｃｃのジ
メチルホルムアミドをかきまぜて優られた溶液を素早く
加え、次いで直ちに２５２３１９のジシクロへキシルカ
ルざジイミドを加える。１５℃で１５分間、２０℃で３
０分間かきまぜ、次いで不溶性物質を分離する。この炉
液に１２０ｃｃの水を加え、これを１５分間かきまぜ、
分離し、水洗し、乾燥する。

３６１１ＩＩＰの粗生成物を得、これを２０ｃｃの塩化
メチレンとともに半時間かき捷ぜ、分離し、炉液を濃縮
乾固する。その残留物をクロロホルムで溶解し、活性炭
で処理し、分＠するつ？額をアルゴン雰囲気下に乾固ぜ
せ、１７１１１ｖの生成物を得る。

ＩＲスペクトル（ヌジョール） β−ラクタム：　１７６４ｃｍ−１ アミド　：　　１６６７ｅｙｔ−’ 芳香族及びＣｏ、○：　　１５９９ｃｍ　　、１４９７
ｏｎ−’アミドＩｆ十複素１３　：　１５２６ｃｍ　　
、　１５１１ｔＭ−１ＵＶスペクトル（ＥｔＯＨ−ＨＣ
Ｉ　　Ｎ／１０）Ｍａｘ　　２７１ｎｍ　　Ｅ：＝２２
７　　ｇ＝１９．５００アセトアミド〕セフ−３−エム
−４−カルボン師（分子内塩の形で） １７１ＮｉＯ上で得た生成物とｔ　７１　ＣＣの９２チ
酢酸をかきまぜながら２５時間４８〜５０℃に加熱する
。この溶液を濾過し、このｐ液に３０ｃｃのイソプロピ
ルエーテルを加え、１５分間かきまぜ、１５分間放置し
た後発離し、イソプロピルエーテル、次いでエチルエー
テルで洗い、乾燥し、９３■の生成物を得る。ＭＰた２
６０℃。

ＮＭＲスペクトル（（ＣＤｓ）ｚｓｏ　）ＣＨ３−Ｃ：
　２．６７　ｐｐｍ　　シングレットＮ　−ＯＣＨ２及
びＣＨｔＳ（３位）　：　４．３３　ｐｐｍ６及び７位
Ｈ：　ｓ、ｏ〜ｓ、ａ　３　ｐｐｍチアゾールのＨ６：
　６−７８　ｐｐｍ　　ンングレットβ−ラクタム：　
１７６０ｃｍ−１ ア　ミ　　ト’　　　　　　　　　　：１　　６６０（
７＋１−１ＣＯ２０：　１６１３−１５９５＞−’アミ
ド■十複素環：　１５３１ｃｍ−’ＵＶスペクトル（Ｅ
ｔＯＨ−ＨＣＩ　　Ｎ／１０）Ｉｎｆｌ　　　２３０ｎ
ｍ　　　Ｅ、＝５１　２ＭＩＬＸ　　　２６５ｎｍ　　
Ｅ：　＝５０７Ｉｎｆ１　　２８０ｎｍ　　　Ｅ’　　
＝２７８一アミノチアゾールー４−イル）−２−（２−
アミノ）酢酸 ＆８３２の、ジクロルエタンが溶媒和した２−（２−ヨ
ードエトキシ）イミノ−２−（２−）グチルアミノチア
ゾール−４−イル）酢酸、ｓｙｎ異性体、Ｚ６１ｆのチ
オシアン酸アンモニウム及び３５ＣＣのジメチルアセト
アミドを光を断って＋１５℃で１３９時間かきまぜる。

この溶液を氷水の浴中で冷却し、４００ＣＣの蒸留水、
次いで１５０ＣＣの塩化す）　ＩＪウム飽和溶液を加え
る。２時間かきまぜ、分離し、水洗し、乾燥し、４．５
５　Ｆの粗生成物を得る。酢酸エチルから２回再結晶し
た後、３、４４　Ｆの所期生成物を得る。ＭＰ＝１９４
℃。

セトアミド〕七フー６−エムー４−カルボン酸べｔ６９
２の上で得た生成物、［１，６８５ｔのピリジンよう化
水素酸塩、ｔ１６ｓ’の７−アミノ−３−アセトキシメ
チルセフ−３−エム−４−カルボン酸ヘンズヒドリル及
びｔ３６２のジシクロへキシルカルボジイミドを混合す
る。直ちに１７ＣＣのジメチルホルムアミドを加え、１
６℃に５０分間冷却し、不溶性物質を分離し、ｐ液に４
００ｃｃのエチルエーテルを加え、５分間かきまぜ、１
時間放置する。デカンテーションした後、得られたガム
状物をエーテルで洗い、次いで５ｏｃｃのエーテルを加
え、固化するまで混合する。分離、エーテルで洗い、乾
燥し、１９２ｆの粗生成物を得、これをシリカでクロマ
トグラフィーし、クロロボルム／アセトニトリル混合物
（９１：９）で溶離して精製する。

７９０ＴＩｑの無定形生成物を回収する。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３　） ＯＡｃ　　：２．０ｐｐｒｎ　　シングレットＣＨ２−
３：　　ｉｌ　　７〜１６５　　ｐｐｍＮ−０−ＣＨ，
：　）リブレット　４．５８　ｐｐｍ　Ｊ＝６ＨｚＣＨ
２−ＯＡｃ　：　４．６５−４．８７　ｐｐｍ及び４．
９８−５．２ｐｐｍチアゾール（ｓｙｎ）のＨ８：　＆
７７　ｐｐｍ　　シングレットＣ＝Ｎ　：　２１５６ｃ
ｍ−１ β−ラクタム：１７９３国−１ エステル＋ＯＡｃ：１７５９− アミド：　１６８９ｃｍ−１ ５ｔｓ−１ ＭａＸ　　２６７ｎｍ　　　Ｅ、＝２０９慮＝１９，５
４０ ４４５ｊ９の上で得た生成物と４．４　ＣＣのトリフル
オル酢酸を周囲温度で３分間かきまぜ、４４ＣＣの冷イ
ンプロピルエーテルを加え、５分間かきまぜ、分離し、
イソプロピルエーテル／エチルエーテル混合物（１：１
）、次いでエチルエーテルで洗う。

生成物をα８　ＣＣのメタノールに溶解し、その溶液を
８ＣＣのエチルエーテルで沈＃でせ、１０分間かきまぜ
、分離し、エーテルで洗い、乾燥し、１９９岬の生成物
を得る。ＭＰ（分解）さ２００℃。

ＯＡｃ　　：　２．０３　ｐｐｍ　　シングレットＣＨ
２−８：　３．１７〜五８３ｐｐｍチアゾール（ｍｙｎ
　）のＨ５：　６．．８２　ｐｐｍレット シンク ５−ＣＥＮ　　　　：２ β−ラクタム： ５３−′″１ ７８１−″１ Ｍ息　Ｘ ２６４ｎｎＩ ε　＝１８．９００ 一アミノチアゾールー４−イル）−２−（２−イ４−イ
ルンー２−（２−（）リチルヒドラジノー塩の形で） ７５ｆの、ジクロルエタンが溶媒和した２−（２−ヨー
ドエトキシ）イミノ−２−（２−）ジチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢ｍ、ａｙｎ異性体及び１五５２のＮ
−）リチルチオセミカルＩくシトを４５ＣＣの無水ジメ
チルホルムアミドに瀦解する。この溶液を光を断って３
０〜３２℃に６５時間加熱し、９００ＣＣの水に圧加し
、１０分間かｇｌぜ、６０ＣＣの塩化ナトリウム飽和溶
液を加え、半時間後に分離し、水洗し、乾燥し、１８．
１４Ｆの粗生成物を得る。この５２をシリカでクロ１ト
クラフイーシ、クロロホルム／メタノール混合物（８５
：１５）で溶離して精製し、イソプロピルエーテルで浴
解し、乾燥し、１４４ｔの生成物を得る。ＭＰ’：２０
０℃。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣｌ、） チアゾールのＨ５：　５．８７　ｐｐｍ　　シングレッ
トＮ−（）−ＣＨｚ　：　４．３３　ｐｐｍトリチルの
Ｈ：　７．１８−７．５５　ｐｐｍ不安定Ｈ：　５．４
２　ｐｐｍ ＮＨ：　　３３９２ｃｎ＜−’ Ｕｖスペク）　ル（ＥｔＯＨ−ＨＣＩ　　Ｎ／１０）Ｍ
ａｘ　　　２７８ｔｍ　　　Ｅ、＝１　８０酸塩 ５１３■の上で得た生成物、１３４１９のピリジンよう
化水素酸塩、２６Ｂ”９のジシクロへキシルカルボジイ
ミド、２２７Ｗの７−アミノ−３−アセトキンメチルセ
フ−３−エム−４−カルピン酸ベンズヒドリル及び３　
ＣＣの無水ジメチルホルムアミドを周囲温度で２０分間
かきまぜる。１０ＣＣの塩化メチレンを加え、生じたジ
シクロヘキシル尿素を分離し、ア液を減圧下にｍｍし、
その残留物を４０ＣＣのイソプロピルエーテルとともに
５分間かきまぜ、デカンテーションする。得られた樹脂
状物を４ｏｃｃのイソプロピルエーテル／工５−ｆｉ、
エーテル混合物（１：１）で溶解し、すシ砕き、２０分
間かきまぜ、分離し、−ｆソプロピルエーテルで洗い、
次いで乾燥する。６８０＋＋ｖの生成物を得る。ＭＰ（
分解）＝１６２℃。

ＮＨ：　　　３５９１　ｔｙｍ−’ Ｃ＝Ｏ：　１７８２ｔｘ−１ エステル及びＯＡｃ：１７３６−１７５０ｃｒＲ−’芳
香族：１５９４６Ｉｌ　　１５７６国　、１４９６ｔｙ
＊−１α９４２の上で得た生成物、９．４　ＣＣのぎ酸
及び４、７　ｃｃの水を５０℃に４５分間かきまぜる。

周囲温度ｉ’ｃ玲却し、分離し、ア液を濃縮乾固する。

その残留物を９　ＣＣのトリフルオル酢酸で溶解し、４
分間かきまぜる。不溶性物質を分離し、炉液に９０ｃｃ
のイノプロピルエーテルを加え、５分間かきまぜ、沈殿
を分離し、イソプロピルエーテルで洗い、最少量のメタ
ノールで溶解し、エチルニーオルで沈殿させる。２８２
岬の粗生成物を得る。

５５８岬の上記のようにして製造した生成物を７ＣＣの
水に懸濁させ、ピリジンをｐＨ／ｈ６となるまで加える
。＠量の不溶性物質をＰ遇し、ア液を減圧下に濃縮乾固
する。この残留物を５　ＣＣのエチルエーテルで溶解し
、すり砕く。

得られた沈殿を分離し、エーテルで洗い、５００■の生
成物を得、これを５　ＣＣのメタノール中で１０分曲か
き１ぜ、不溶性物質を分離し、エチルニー１ルでペース
ト状にして９６Ｍ９の生成物を得る。ＭＰ（分解）＝２
１０℃。

母液から６６〜の同一生成物を回収する。

ＯＡｃ　　：　　２．Ｏ３ｐｐｍ　　シングレットＮ−
０−ＣＨ２：　　　４．２　５　　ｐｐｍチアゾールの
［５：　６．７８　ｐｐｍ　　シングレットＭａｘ　　
２６２ｎｍ　　　　Ｅｌ−３０１ｇ＝１６，８００この
例の出発時で用いたトリチルチオセミカルバジドは、次
のように製造した。

１０ＱＣＣのジメチルアセトアミドを９１１１のチオセ
ミカルバジドと２７．９９の塩化トリチルにかきまぜな
がら素早く加える。温度を＋１５℃に保ち、１３ＣＣの
トリエチルアミンを滴下し、この溶液を１５℃で１時間
放置し、トリエチルアミンによりｐＨを約７に調節し、
次いで２ｔの水と氷の混合物上に注ぐ。半時間かきまぜ
た後、分離し、水洗し、５０℃で減圧下に乾燥し、３ｔ
３ｒの生成物を得る。ＭＰ＝１９４℃。

２９３ｔの上記生成物を９０Ｃｃの酢酸エチルとともに
半時間かきまぜ、分離し、酢酸エチルで洗い、次いで乾
燥する。２５．０５　ｆの生成物を得る。

ＭＰ＝２０８℃。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣｌ５　）不安定Ｈ：　５
．０８　ｐｐｍ、＆９２ｐｐｍＸＡ３５　ｐｐｒｎトリ
チルのＨ：よ７．３　ｐｐｍ ＩＲスペクトル（ＣＨＣ１３） ＝Ｃ＝ＮＨ１：　３５０５　ｃｒｓ−’Ｕｖスー！’）
ル（ＥｔＱＨ−ＨＣＩ　　Ｎ／１０）Ｍａｘ　　２４５
ｎｍ　　　’Ｅ１＝４０５例９：３−アセトキシメチル
−７−［：（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ジフルオルメトキシイミノ］アセトアミド〕セフ
−３−エム−４−カルボン酸、ｓｙｎ異性体 ３ｔの２−ヒドロキンイミノ−２−（２−）ジチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸エチル塩酸塩、５ｙｎＪ
４ｎ体、２０ＣＣの２Ｎ水酸化ナトリウム及び２０ＣＣ
の１００°エタノールを５分間かきまぜる。ナトリウム
塩が沈殿する。６０ＣＣのジオキサンを添加して溶解し
、良く゛かきまぜながらモノクロルジフルオルメタンを
１）０分間にわたって吹き込む。次いで２０ＣＣの２　
Ｎ７［９化ナトリウム、２０ｃｃの１００°エタノール
及び６０ＣＣのジオキサンを加え、吹き込みをさらに３
０分間続ける。次いで＆７ｔの重炭酸ナトリウムを加え
、周囲温度で１５分間かきまぜる。微量の不溶性物質を
分離し、炉液を４０℃を超えない温度で且つシロップ状
の粘稠度となるまで減圧下に濃縮する。クロロホルムで
希釈し、デカンテーションし、水洗し、次いで塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗い、乾燥し、蒸発乾固し、ベンゼ
ンを溶離液としてシリカでクロマトグラフィーする。６
５２キの白色樹脂状物を回収する。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ、） ＣＨＦ２：５．５５−＆７５−７．９５ｐｐｍチアゾー
ル（ａｙｎ　）のＨｓ　：６７７　ｐｐｍ　　シングレ
ット［Ｖスペク）ル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ　　５０８ｎｍ　　Ｅ１＝８０　　ｇ＝４１００
ＩＲスペクトル Ｃ＝ＮＯＲ：　　１１４１の一１ ＣＨＦ２　　　：　　１１４５ｃｍ　　　　　１１１７
ｃｍ−’４−イル）−２−（ジフルオルメトキシイミノ
）５１■の上で得た生成物を（Ｌ　Ｏ５ＣＣのジオキサ
ン、（Ｌ５５ＣＣの１００°エタノール及びα１　ｃｃ
の１Ｎ水酸化ナトリウムをかきまぜる。微量のガム状物
が生成するが、これを０．１　ＣＣの１００°エタノー
ルで溶解する。密封し、４０℃に２．５時間加熱し、良
くかきまぜながら周囲温度で一液放置する。生じた沈殿
を分離し、数滴のジオキサン／エタノール混合物（１ニ
ア）Ｎ次いでエーテルで洗い、２５′ｌｑのＮａ塩を得
、これをＩ　ＣＣのクロロホルムとＩ　ＣＣの水で溶解
し、１Ｎ塩酸をｐＨ２まで加える。激しくかきまぜ、ク
ロロホルムをデカンテーションし、水洗し、乾燥し、蒸
発乾固し、１６Ｍ？の白色樹脂状物を得る。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ、ン ＣＨＦ２　：　５．４−１ｈ６−７．８　ｐｐｍチアゾ
ール（ｓｙｎ　）のＨ５：　ｆ−７２ｐｐｍ　　シング
レットＯＨ及びＮｌ（：９．５３及び１α２５　ｐｐｍ
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−ｓｙロ
異性体 水浴中で８２０ηの工程Ｂにおけるようにして得た生成
物、４９２ηの５−アセトキシメチル−７−アミノセフ
−３−エム−４−カルゲンｍｔ−ブチル及び１６ｃｃの
クロロホルムをかきまぜる。

５９ＯＮｉのシンクロヘキシルカルボジイミドを含有す
る２　ｃｃのクロロホルム溶液を滴下する。周囲温度で
１時間半放置し、次いで生じたジシクロヘキンル尿素を
分店する。戸液を減圧下に蒸１発し、ンリカでクロマト
グラフイーシ、塩化メチレン／酢酸エチル混合物（９４
：６）で溶離する。５７４ηの白色樹脂状物を？斗る。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクト＃　（ＣＤＣ１３）ｔ−ブチル：　
１．５４　ｐｐｍ　　シングレットＯＡｃ　　　　：　
２．　Ｏｐｐｍ　　シングレットＣＨＦ２　　　：　５
．６−６．８−８．０　ｐｐｒｎチアゾ、−ル（ｇｙｎ
　）のＨ５：　６．９２　ｐｐｍ　　シングレットＵＶ
スペクトル（Ｅ　ｔＯＨ−ＨＣＩ　　Ｎ／　１０　）Ｍ
ａｘ　　　２　６２ｎｍ　　　　　Ｅ　　　：’２１７
０、３２　ｆの上で得た生成物と１．６　ＣＣの純トリ
フルオル酢酸を周囲温度で５分間がきまぜる。１６ＣＣ
のイソプロピルエーテルとエチルエーテルとの冷混合物
（１：１）上に江別し、１５分間かきまぜる。分離し、
エーテル混合物、次いで純エチルエーテルで洗い、１３
０岬の白色生成物を得る。

ＭＰ（分解）χ１７６℃。

ＯＡｃ　　：２．Ｏ５ｐｐｍ　　シングレットＣＨＦ２
：５．９５−７．１３−８．２３ｐｐｍチアゾール（ａ
ｙｎ）のＨｌ　：　７．０５ｐｐｍンングレノトＵｖス
ペク）ル（ＥｔＯＩ（−ＨＣＩ　　Ｎ／１０）ＭＪＬＸ
　　２７８ｎｍ　　Ｅ　　＝２６５β−ラクタム：１７
７７α−１ ０Ａｃ　　：　　　１　７２６ｃｍ−’−Ｃ−ＮＯＲ：
　１０５１ｃｒＲ−１ 例１０ 下記の処方の注射用調合物を調製した。

Ａ）　　ｓ−アセトキシメチル−７−（（２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−［２−（アミノ−イ
ミノメチルチオ）エトキシ］イミノ〕アセトアミド〕セ
フ−６−エム−４−カルボン酵（ａｙｎ異性体）−・φ
・・・　５００９無菌水性補助剤・・・・・５　ＣＣと
するに要する量Ｂ）　　３−アセトキシメチル−７−（
（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ジフ
ルオルメトキシイミノ〕アセトアミド〕七フー６−エム
ー４−カルボン酸（ｓｙｎ異性体）”””ｌｌ１Ｉａ・
・・−５００ｔｑ 無菌水性補助剤・・・・・５　ＣＣとするに要する１例
１１ 下記の処方に相当するゼラチンカプセルを調製した。

Ａ） Ｂ） ６−アセドキシメチルー７−（：（：２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−［２−（アミノ−イミノ
メチルチオ）エトキシ］イミノ〕アセトアミド〕セフ−
３−エム−４−カルボン酸（ｓｙｎ異性体）・・・・・
・　＞ｓｏｑ補助補助剤中φ−１個４００岬までのカプ
セルとするに要する量 ３−アセトキシメチル−７−［（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ジフルオルメトキシイミノ］
アセトアミド〕セフ−５−エム−４−カルボン酸（ｓｙ
ｎ異性体）・魯・・・・＃拳・ｌｌ１１・１ＩＩｌ・・
　２５０１ＮｉＭ　助Ａｌｌ・・・・・１個４００ｔｌ
ｉまでのカプセルとするに委する量 同−量の無菌栄養媒質を配分しである一組の試＞、Ｈを
用意する。各試験管に量を増加させて研究化合物を分配
し、次いで各試験管に菌株を接種する。インキュベータ
ーで５７℃において２４時間（２４Ｈ）又に′ｉ４８時
間（４８Ｈ）インキュベーションした後、増殖の抑止を
光線透過により評価する。これは最小抑止渉ＨＭ、　Ｌ
　Ｃ，（μｆ／ｃｍ３で表わされる）を決定せしめる。

下記の結果が得られた。

■、インビボでの活性 例１の化合物の活性をマウスにおける Ｅａｃｈｅｒｉｅｈｉａ　Ｃｏ１ｔの実験的感染につい
て研究しま た。蒸留水で百まで希釈した、パスツール研究所からの
Ｅｓｅｈｅｒｅｈｉａ　Ｃｏ１１　ＴＯｚｓＢ＠株の栄
養肉汁中の２２時時間待培養物Ｑ、　ｓ　ｃｃを平均体
重２１．５１の１０匹を一群とするマウス群に腹腔内注
射することにより感染させた。

注射してから１時間、５時間及び２４時間後に所定量の
化合物を皮下注射によ勺投与した。

死亡数を８日間記録した。

結果は次の通りであった。

Ｂ）　　Ｐｒｏｔ＠ｕｓ　Ｍｉｒａｂｉｌｌｇによる実
験的感染例１の化合物の活性をマウスでのＰｒｏｔｅｕ
ｇＭｉｒａｂｉｌｉｓによる実験的感染について研究し
た。

平均体重２１５２の１０匹を一群とするマウス群に、１
／１０まで希釈したＰｒｏｔｅｕｓ　Ｍｉｒａｂｉｌｉ
ｇ　Ａ２３５株のオキソイド肉汁の２２時間培養物α５
ＣＣを腹腔内注射によシ感染させた。

注射してから１時間、４時間及び２４時間後に所定量の
化合物を皮下注射によシ投与した。

結果は次の通りであった。

Ｃ）　　Ｐｒｏｔｅｕｓ　Ｍｏｒｇａｎｌｉ　Ａ　２５
６による実験的感染例１の化合物の活性をマウスでのＰ
ｒｏｔｅｕｓＭｏｒいｎｉｉ　Ａ　２３６の実験的感染
で研究した。平均体重２　［１５ｆの１０匹を一群とす
るマウスのバッチに、１／１０４で希釈したｐＨ７の培
地での培養物α５　ＣＣを腹腔内注射で投与した。

注射してから１時間、５時間及び２４時間後に所定量の
化合物を皮下注射により投与した。

下記の結果が得られた。

例１の化合物の活性をマウスでのＫｌｅｂｓｉｅｌ１ｍ
Ｐｎｅｕｍｏｔ＋ｉａｅ　Ａ　５２１４５の実験的感染
について研究した。平均体重２１？の１０匹を一群とす
るマウスのパッチに、１／１ｓｏｏ−！ｚで希釈したｐ
Ｈ６の培地での培養物［１，５ＣＣを腹腔内注射によシ
感染させた。

注射してから１時間、５時間及び２４時間後に所定量の
化合物を皮下注射により投与した。

下記の結果が得られた。

手続補正書 平成元年９月２０日

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）新規な工業用化合物としての次式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （ここで、Ｒ′＿２は水素原子又はアミノ基の保護基を
   表わす） の化合物、ｓｙｎ異性体、及び次式Ｖ′ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ′ （ここで、Ｒ′＿２は水素原子又はアミノ基の保護基を
   表わしＲｃは基 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼又は ニトリルを表わす） の化合物、ｓｙｎ異性体。