DK147262B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4'-deoxy-4'-ioddaunorubicin - Google Patents

Description

i 147262

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt anthracyclin-glycosidantibioticum med formlen I

0 OH j OCH3 0 OH i.

i -37-0-7 \ NH2 i 1

Det omhandlede glycosid dvs. 4'-deoxy-4'-ioddaunorubicin 5 har vist sig at have udmærket antitumoral virkning.

Udgangsmaterialet til fremstillingen af den omhandlede forbindelse er 4'-deoxy-4'-iod-N-trifluoracetyldaunorubicin, et mellemprodukt, der allerede er beskrevet i EP nr. Q048967A1.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved 10 det i kravets kendetegnende del anførte, idet en mild alkalisk hydrolyse af mellemproduktet med en vandig opløsning af 0,1 N NaOH giver det omhandlede 4'-deoxy-4*-ioddaunorubicin.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere i 15 det følgende eksempel.

147262 2 EKSEMPEL· 1 41-deoxy-4*-ioddaunorubicin (I;) (xoo-0138)

En opløsning af 2,0 g 4'-iod-N-triflouracetyldaunorubicin i 10 ml acetone behandledes med 80 ml af en vandig opløsning 5 af 0,1 N NaOH. Efter tre timer ved 0°C indstilledes opløsningen til pH 4,5 -med 0,1 N vandig HC1, og der ekstraheredes med chloroform for at fjerne aglyconeme.

Herefter indstilledes den vandige opløsning til pH 8,6, og der ekstraheredes med chloroform.

10 De forenede ekstrakter tørredes over vandfrit natriumsulfat, koncentreredes til et ringe rumfang og symedes til pH 4,5 med 0,1 N methanolisk hydrogenchlorid for at muliggøre udkrystallisation af titelforbindelsen i form af hydrochlorid.

Udbytte 1,5 g med smeltepunkt 157°C (dekomponering); FD-MS: 15 637 (M+) TLC på Kieselgelplader F254 (Merck)under anvendelse af CHC13: MeOH: H20: AcOH (80:20:7:3) v/y) Rf = 0,72

Biologisk afprøvning af forbindelsen XOO-0138

Forbindelsen afprøvedes i sammenligning med daunorubicin (DNR) over for HeLa-celler in vitro. De i tabel 1 an-20 givne resultater viser, at XOO-0138 var mindre cytotoxisk end DNR. Den antitumorale virkning undersøgtes in vivo hos mus, der havde P388 ascites leukæmi. Resultaterne er angivet i tabel 2. Det omhandlede derivat er virksomt over for P388 leukæmi.

25 Forbindelsen XOO-138 undersøgtes også over for Gross leukæmi (behandling ved start på dag 1 efter tumor inoculum). Resultaterne i tabel 3 viser, at ved den optimale ikke-toxiske dosis på 11,8 mg/kg viste XOO-0138 en antitumoral virkning, der var bedre end virkningen af DNR og lig 30 med virkningen af doxorubicin.

3 147262

Tabel 1. .

Q

Virkning på HeLacellers kloningseffektivitet

Forbindelse Dosis % ID™ (ng/ml) (ng/ml)

Daunorubicin 12,5 7 7 6,25 53 3.1 110 X00-0138 100 - 0 15 41-deoxy-41-ioddauno- rubicin 25. 5 6.2 109 a Behandling i 24 timer Tabel 2

Virkning over for P 388 ascites leukæmi3

Forbindelse Dosis*5 T/Cc LTS^ Toxiske (mg/kg) % dødsfald

Daunorubicin 2,9 160, 165 0/10,0/10 0/10,0/10 4,4 160, 185 0/10,0/10 1/10,0/10 6.6 175, 135 0/10,0/10 7/10,7/10 X00-0138 4,4 140 0/10 0/10 6.6 155 1/10 0/10 10 185, 75 0/10,0/10 0/10,6/10 15 70 0/10 8/10 22,5 60 0/10 10/10 4 147262 aForsøgene udførtes i BDF 1 eller CDF 1 mus, der var podet med 10^ leukæmiceller intraperitonealt.

Behandling intraperitonealt på dag 1 efter tumorindpodning.

cMiddeloverlevelsestid af behandlede mus/middeloverlevelses-5 tid af kontroller, X100.

aLangtidsoverlevende (>60 dage).

eBedømt på basis af autopsifund.

Tabel 5

Virkning over for Gross leukæmi3

Forbindelse (Do^ I/C f LTS4 Jogg^,

Daunorubicin 15 191 ' 0/8 0/8 22,5 158 0/8 4/8

Doxorubicin 7 »7 150 0/10 0/10 10 175 0/10 0/10 15 200 0/10 0/10 16,9 233 0/10 0/10 22 266 0/10 1/10 X00-0138 11,8 208 0/10 0/10 15,4 208 0/10 2/10 41-deoxy-4'- 20 175,117 0/8,0/10 4/8,6/10 ioddaunorubiein 3Q 100 0/8 8/8 40 92 0/8 8/8 a 6 C3H mus injiceredes intravenøst med 2x10 leukæmiceller.

“Behandling intravenøst på dag 1 efter tumorindpodning.

10 c,d,e se tabel 2>