DK147301B - Fremgangsmaade til fremstilling af 8beta-hydrazinomethylergolinderivater eller -ergolenderivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 8beta-hydrazinomethylergolinderivater eller -ergolenderivater eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK147301B DK147301B DK112579AA DK112579A DK147301B DK 147301 B DK147301 B DK 147301B DK 112579A A DK112579A A DK 112579AA DK 112579 A DK112579 A DK 112579A DK 147301 B DK147301 B DK 147301B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- methyl
- general formula
- derivatives
- lower alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
χ 147301 o
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af 8(3-hydrazinomethylergo-linderivater eller -ergolenderivater med den almene formel 5 CHo-NH-NH-R1 'h~\ X N-CH,
1° Å-J
I I
W
f
R
hvor betyder en -CH„-CH- eller -CH=C-gruppe, R bety- 10 4 *j der hydrogen eller en methylgruppe, og Rx betyder hydrogen, en lavere alkylcarbonylgruppe, en di-(lavere alkyl)-amino-carbonylgruppe, en gruppe med den almene formel.
Z1 - 2 -CO- (VI) z3 12 3 hvor Z , Z og Z hver betyder hydrogen, halogen eller en trifluormethylgruppe, eller R^ betyder en gruppe med den al-25 me formel -C - NH - Y (VII)
II
s 3Q hvor Y betyder en lavere alkylgruppe, allylgruppe eller phenylgruppe, eller syreadditionssalte deraf.
Som det er kendt, er adskillige semisyntetiske forbindelser med ergolen- eller ergolinskelet i de seneste få år blevet syntetiseret og indført i terapien ved siden af 35 de naturlige ergotalkaloider [H.G. Floss: Tetrahedron Z2_, 873-912 (1976)]. Eksempler på disse semisyntetiske forbindelser er 1-methyl-lysergsyre-butanolamid ("Deseryl"), o 2 147301 lysergsyre-butanolamid ("Metegrine"), 1, 6-dimethyl-8?-carbo-benzyloxyaminomethyl-lOa-ergolin ("Metergoline"), 1-methyl--10a-methoxy-dihydrolysergol-5'-brom-nicotinat ("Nicerg-oline"), 6-methyl-8|3-acetylaminomethyl-ergolin ("Uterdina") 5 og 2 - chlor- 6-me thy 1- 8 β-cyanome thy 1-er go lin ("Lergotril").
δβ-Hydrazinomethylergolinderivater har imidlertid hidtil ikke været beskrevet i litteraturen.
Ifølge opfindelsen fremstilles de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel (I) ved en kemisk egen-10 artet fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel CH--OR2
>K
x N-CH, £ " ao 11
VY
R
.__ 2
hvor x y og R har den ovenfor angivne betydning, og R
25 betyder en tosyl- eller mesylgruppe, omsættes med tørt (vandfrit) hydrazin, og, om ønsket, (a) den fremkomne forbindelse omsættes med et acyl-halogenid med den almene formel 30 Q - c ^ (III) ^ Hal hvor Hal betyder halogen, og Q betyder en lavere alkylgruppe 35 eller en di-(lavere alkyl)-aminogruppe, eller Q-CO betyder 12 3 en gruppe med den almene formel (VI), og Z , Z og Z i 3
O
147301 sidstnævnte formel har den ovenfor angivne betydning, eller med et syreanhydrid med den almene formel Q-C-O-C-Q (IV)
tf II
5 O O
hvor Q har den ovenfor angivne betydning til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvor R1 betyder en lavere alkylcarbonylgruppe, en di-(lavere alkyl)-amino-carbonylgruppe eller en gruppe med den almene formel (VI), 10 eller (b) den fremkomne forbindelse omsættes med et iso-thiocyanatderivat med den almene formel Y - NCS (V) 15 hvor Y betyder en lavere alkylgruppe, allylgruppe eller phenylgruppe, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (I), hvor betyder en gruppe med den almene formel (VII)/ og, om ønsket, de fremkomne forbindelser omdannes 20 til et syreadditionssalt deraf.
Hovedprocessen ved den her omhandlede fremgangsmåde, nemlig hydrazinolyse af en mesyloxy- eller tosyl-oxvgruppe, er tidligere "beskrevet: i den kendte teknik, men ikke i sammenhæng med forbindelser indeholdende et ergolin-25 eller ergolenskelet. Ifølge den kendte teknik kræves undertiden kogning i 3-4 døgn, før hydrazinolysen er opnået.
Det må derfor betegnes som overraskende, at den her omhandlede fremgangsmåde bevirker hydrazinolyse i løbet af relativt kort tid (minutter, jfr. nedenstående eksempel 1), 30 og det er endvidere overraskende, at ergolin- og ergolen-skelettet bevares intakt under hydrazinolysen, da det er kendt, at netop disse skeletter er meget følsomme og labile, således at det ikke kunne forudses, at de ville kunne tåle den ved fremgangsmåden anvendte opvarmning.
35 Ved en foretrukken fremgangsmåde ifølge opfindelsen 147301 4
O
gås der frem på nedenstående måde:
Udgangsforbindelsen med den almene formel (II) suspenderes i tørt hydrazin, suspensionen koges på et oliebad, der er opvarmet til 150°C i 30 minutter under nitrogenatmo-5 sfære, hvorefter de fraskilte krystaller filtreres fra og tørres i vakuum. Den fremkomne forbindelse opløses i chloro-form, en tertiær base tilsættes, og acylchloridet med den almene formel (III) ledes til blandingen under afkøling. Acyleringens fremadskriden overvåges ved tyndtlagschromato-10 grafi. Det fremkomne produkt kan renses ved krystallisation eller ved søjlechromatografi. Om ønsket kan produktet omdannes til et syreadditionssalt deraf. Som saltdannende middel anvendes fortrinsvis maleinsyre eller saltsyre.
Ved en anden metode omsættes den hensigtsmæssige 15 syre med den almene formel Q-COOH først med isobutylchlor-formiat i nærværelse af N-methyl-morpholin, og det fremkomne blandede anhydrid med den almene formel (IV) omsættes dernæst med en dimethylformamidopløsning af en forbindelse med den almene formel (I), hvor betyder hydrogen.
nr\ 1
De forbindelser med den almene formel (I), hvor R betyder en gruppe med den almene formel (VII), fremstilles fortrinsvis på den måde, at en forbindelse med den almene formel (I), hvor R1 betyder hydrogen, opløses i tørt tetra-hydrofuran, og opløsningen behandles med et isothiocyanat 25 med den almene formel (V).
De forbindelser med den almene formel (II), der anvendes som udgangsforbindeiser ved den her omhandlede fremgangsmåde, kan fremstilles som beskrevet i HU-patentskrift nr. 170.271.
30
De ved den her omhandlede fremgangsmåde fremstillede forbindelser har som sådanne eller som farmaceutisk acceptable syreadditionssalte værdifulde, terapeutiske virkninger, idet repræsentanter for disse hidtil ukendte forbindelser modvirker serotonin-receptorerne.
Antiserotoninvirkningen af de hidtil ukendte forbindelser undersøges under in vitro- og in vivo-betingelser.
In vitro-forsøgene gennemføres på en isoleret rotte-uterus, 35 5 147301 o der er sensibiliseret med diethylstilboestrol (jvf. J.H.
Gaddum: Brit. J. Pharmacol. 9_, 240 (1954)]. In vivo-for-søgene gennemføres ved metoden ifølge I.L. Bonta (Arch.
Int. Pharmacodyn. 132, 147 (1961)] ved injektion af 50 jig 5 serotonin i rotters plantarregion og måling af de ødem-inhiberende virkninger af de forbindelser, der afprøves.
Ved disse forsøg anvendes "Methysergide" (1-methyl-lyserg-syre-butanolamid) som referenceforbindelse. Forsøgsresultaterne er opsummeret i tabel I.
10
Tabel I
Antiserotonin-virkning
In vivo-forsøg 15 ED50 (50% inhibering af ødem)
Forbindelse In vitro-forsøg mg/kg (Eks. nr.) ED50 subcutant peroralt 1 35 10-6 til 10-9 0,3 3,0 20 6 10"6 til 10-9 0,05 3,0 7 10~6 til 10~9 0,03 3,0-10,0 8 10"9 0,160 3,0 9 10“9 0,055 0,780 "Methysergide" 5 x 10-9 0,026 0,640 25
De i tabel I angivne data indikerer, at alle de afprøvede forbindelser på konkurrencedygtig måde blokerer serotonins glatmuskel-kontraherende virkning på isolerede organer og udøver denne blokerende virkning i særdeles små 30 koncentrationer. Endvidere inhiberer forbindelserne stærkt de serotonin-inducerede ødemer efter såvel parenteral som oral indgift. Det konstateres, at 6-methyl-8&-[(Ν'-acetyl--hydrazino)-methyl]-ergol-9-en, den forbindelse, der fremstilles ifølge eksempel 9, har en fremragende virkning.
Ved terapi kan de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel (I) og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte anvendes enten som sådanne eller i form af
O
, 147301 6 farmaceutiske præparater, såsom tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, suppositorier og injicerbare opløsninger, der er egnede til enteral eller parenteral indgift. Af saltene foretrækkes de vandopløselige. De farmaceutiske præparater 5 fremstilles ved konventionelle metoder under anvendelse af konventionelle, indifferente, organiske eller mineralske bærere, såsom lactose, stivelse, talkum, stearinsyre, vand, alkoholer, naturlige og hærdede olier og voks, og/eller hjælpestoffer, såsom konserveringsmidler, stabiliserings-10 midler, fugtemidler, opløsningshjælpemidler, sødemidler, farvestoffer og smagsforbedrende midler.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses detaljeret ved nedenstående eksempler.
15 Eksempel 1 6-Methyl-83-hydrazinomethylergolin 5 g (0,0146 mol) 6-methyl-8|3-mesyloxymethylergolin 2o suspenderes i 25 ml tørt hydrazin, der er destilleret fra natriumhydroxid. Suspensionen tilbagesvales under nitrogenatmosfære på et oliebad, der er opvarmet til 150°C, i 20 minutter efter endt opløsning af faststofferne. Ved denne operation bør atmosfærisk fugt være omhyggeligt udelukket.
25 Blandingen afkøles og får lov at henstå i køleskab. De udskilte krystaller filtreres fra, vaskes med vand og tørres dernæst i vakuum. Der fås 2,8 g (71%) 6-methyl-8P-hydrazino-methylergolin, smp.: 171-172°C, [a]^ = -62,8° (c = 0,2, i tetrahydrofuran).
30 Eksempel 2 6-Methyl-88-hydrazinomethylergol-9-en
Der gås frem som beskrevet i eksempel 1 med den for-35 skel, at der anvendes 5 g 6-methyl-88-mesyloxymethylergol--9-en som udgangsforbindeIse. Der fås 2,7 g (68%) 6-methyl- o 7 147301 -8|3-hydrazinomethylergol-9-en, smp.: 162-163°C, [a]^ = 0° {c = 0,2, i tetrahydrofuran).
Eksempel 3 5 1,6-Dimethyl-8P-hydrazinomethylergolin
Der gås frem som beskrevet i eksempel 1 med den forskel, at der anvendes 5,4 g l,6-dimethyl-8p-tosyloxymethyl- ergolin som udgangsmateriale. Der fås 2,2 g (56%) 1,6-di-10 o methyl-8f3-hydrazinomethylergolin, smp.: 102-103 C, [a]^° = -60,4° (c = 0,2, i tetrahydrofuran).
Eksempel 4 15 6-Methyl-8P- [ (N1 -acetylhydrazino).-methyl] -ergolin
Under kraftig omrøring ledes 0,6 g (0,0021 mol) 6-methyl-8p-hydrazinomethylergolin, fremstillet som angivet 2Q i eksempel 1, til en opløsning af 0,28 ml (0,0025 mol) N-methylmorpholin i 60 ml tørt chloroform. Når faststoffet er fuldstændig opløst, sættes en opløsning af 0,184 g (0,0023 mol) acetylchlorid i 2 ml acetonitril dråbevis til blandingen i løbet af 5 minutter. Efter tilsætningen kontrolleres 25 blandingens pH-værdi, og når den er lavere end 6, tilledes N-methylmorphol±n^. Seaktionsblandingen, omrørea. ved stuetemperatur i 1 time, hvorefter den fortyndes med 30 ml vand, og blandingens pH-værdi indstilles på 8 med vandig ammoniak.
Blandingen omrystes, faserne skilles fra hinanden, og den organiske fase vaskes to gange med vand, tørres og inddampes til tørhed i vakuum. Den tørre remanens krystalliseres fra ethanol. De udskilte krystaller filtreres fra, vaskes med en ringe mængde kold (5°C) ethanol og tørres i vakuum.
Der fås 0,5 g (72,4%) 6-methyl-8|3-[ (N’-acetylhydrazino)--methyl]-ergolin, smp.: 213-215°C, [a]J° = -38,7° (c = 1, 35 u 96% ethanol).
8 147301 o
Eksempel 5 6-Methy 1-8(3- [ (Ν'-<4'-fluorbenzoyl>-hydrazino) -methyl] - -ergolin-hydrogenmaleat 5
Der gås frem som beskrevet i eksempel 4 med den forskel, at der anvendes 1,1 g (0,0039 mol) 6-methy l-8(3-hydra-zinomethylergolin, fremstillet som angivet i eksempel 1, og 0,68 g (0,0047 mol) 4-fluorbenzoylchlorid som udgangsforbindelser. Den fremkomne base behandles med en alkoholisk opløsning af maleinsyre til dannelse af saltet. Der fås 0,7 g (45,6%) 6-methyl-8(3-[ (Ν'-<4'-fluorbenzoyl>--hydrazino)-methyl]-ergolin-hydrogenmaleat, smp.: 215-217UC, [a]p° = -27,5° (c = 1, i 96% ethanol).
15 ^
Eksempel 6 6-Methyl-8β-[(Ν'-dimethylcarbamoyl-hydrazino)--methyl] -ergolin_;__
Der gås frem som beskrevet i eksempel 4 med den forskel, at der anvendes 0,6 g (0,00213 mol) 6-methy 1-8(3--hydrazinomethylergolin, fremstillet som angivet i eksempel 1, og 0,25 g (0,00234 mol) dimethylcarbamoylchlorid som udgangsforbindelser. Der fås 0,5 g (69%) 6-methy1--8β-[(Ν’-dimethylcarbamoyl-hydrazino)-methyl]-ergolin, smp.: 205-206°C, [<x]p° = -36,2° (c = 1, i 96% ethanol).
30 35 9 147301 o
Eksempel 7 l,6-Dimethyl-83-[(N'-acetyl-hydrazino)-methyl]-erg-5 olin __________ 0,6 g eddikesyre opløses i 25 ml acetonitril under omrøring. Opløsningen afkøles til -15°C, og 1,39 ml iso-butylchlorformiat og 1,1 ml N-methylmorpholin tilsættes.
10 Efter 5 minutters omrøring sættes en opløsning af 2,8 g 1,6-dimethyl-8|3-hydrazinomethylergolin, fremstillet som angivet i eksempel 3, i 10 ml acetonitril til blandingen. Blandingen opvarmes langsomt (i løbet af 30 minutter) til stuetemperatur, omrøres ved stuetemperatur i 2 timer 15 og inddampes dernæst i vakuum. Remanensen opløses i 200 ml chloroform, og 100 ml vand tilsættes. Den vandige fases pH-værdi indstilles på 8 med 10% vandig ammoniak, og blandingen omrystes. Den organiske fase fraskilles, og den vandige fase ekstraheres tre gange med 100 ml chloroform.
20 Chloroformfraktionerne kombineres og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen underkastes søjlechromatografi til fjernelse af de forekommende urenheder. Der anvendes 60 g silica-gel som adsorbent, og søjlen elueres med en blanding i forholdet 30:0,3:9 af chloroform, vand og methanol. Afgangs-25 strømmen analyseres ved tyndtlagschromatografi. Fraktionerne indeholdende en forbindelse med en R^-værdi på 0,75 kombineres, inddampes i vakuum, og remanensen krystalliseres fra alkohol. Der fås 1,9 g (60,4%) l,6-dimethyl-83-[(N'-acetyl--hydrazino)-methyl]-ergolin, smp.: 190-192°C, 30 [a]^0 = -29,7° (c = 1, i 96% ethanol).
Eksempel 8 6-Methyl-80-[(Ν'-dimethylcarbamoyl-hydrazino)-methyl]--erqol-9-en 35--
Der gås frem som beskrevet i eksempel 4 med den forskel, at der anvendes 1,2 g (0,0043 mol) 6-methyl-88~hydra- o 10 147301 zinomethylergol'9-en, fremstillet som angivet i eksempel 2, og 0,51 g (0,0047 mol) dimethylcarbamoylchlorid som udgangsforbindelser. Der fås 0,75 g (49,5%) 6-methyl-83--[(N'-dimethylcarbamoyl-hydrazino)-methyl]-ergol-9-en, 5 smp.: 185-187°C.
. Eksempel 9 6-Methyl-83-[(Ν'-acetyl-hydrazino)-methyl]-ergol-10 -
Der gås frem som beskrevet i eksempel 7 med den forskel, at der anvendes 1,2 g (0,0043 mol) 6-methyl-83-hydra-zinomethylergol-9-en, fremstillet som angivet i eksempel 2, 15 og 0,25 ml eddikesyre som udgangsforbindelser, og den chromatografiske rensning udelades. Den tørre remanens, der er fremkommet efter inddampning af chloroformopløs-ningen, krystalliseres fra alkohol. Der fås 0,6 g (43,4%) 6-methy 1-8(3-(N' -acetyl-hydrazino) -methyl]-ergol-9-en, 20 smp.: 158-160°C, [a]^° - +116° (c = 1, i 96% ethanol).
Eksempel 10 6-Methyl-83-[(Ν' -(3'-trifluormethyl-benzoyl)-hydra-25 zino) -methyl] -ergol-9-en-hydrogenmaleat________
Der gås frem som beskrevet i eksempel 4 med den forskel, at der anvendes 1,5 g (0,0054 mol) 6-methyl-8|3-hydra-zinomethylergol-9-en, fremstillet som angivet i eksempel 2, 30 og 1,13 g (0,0059 mol) 3-trifluormethyl-benzoylfluorid som udgangsforbindelser. Den fremkomne base behandles med en alkoholisk opløsning af maleinsyre til dannelse af saltet.
Der fås 1,3 g (53%) 6-methy 1-8(3- [ (Ν'-K 3 '-trifluormethyl--benzoyl> -hydrazino)-methyl]-ergol-9-en-hydrogenmaleat, 35 smp.: 159-160°C, [a]^ = +81° (c = 1, i 96% ethanol).
o n 147301
Eksempel 11 6-Methyl-80-[(Ν'-methylthlocarbamoyl-hydrazino)-5 -methyl] -ergolin_;_ 1,2 g (0,0043 mol) 6-methyl-80-hydrazinomethylerg-olin, fremstillet som angiyet i eksempel 1, opløses i 120 ml tørt tetrahydrofuran, opløsningen afkøles til 0,5°C, og 10 0,38 g (0,0052 mol) methylisothiocyanat tilsættes under omrøring. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time, og opløsningsmidlet sidestilleres i vakuum. Remanensen underkastes chromatografi på en søjle, der er pakket med 40 g silicagel. Der anvendes en blanding i forholdet 15 100:0,3:20 af chloroform, vand og methanol som eluerings- middel. Afgangsstrømmene indeholdende en enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,45 kombineres og inddampes, og den tørre remanens krystalliseres fra ethanol. Der fås 1,1 g (76,8%) 6-methyl-88-[(Ν'-methylthiocarbamoyl-hydrazino)-20 -methyl]-ergolin, smp.: 220-221°C, [a]^ - -45,7° (c = 1, i 96% ethanol).
Eksempel 12 25 6-Methyl-8p-[(Ν'-phenylthiocarbamoyl-hydrazino)- -methyl]-ergolin__
Der gås frem som beskrevet i eksempel 11 med den for- . skel, at der anvendes 0,7 g (0,0025 mol) 6-methyl-88-hydra-30 zinomethylergolin, fremstillet som angiyet i eksempel 1, og 0,38 g (0,0028 mol) phenylisothiocyanat som udgangsforbindelser. Fraktionerne indeholdende en enkelt forbindelse med en Rf-værdi på 0,60 kombineres og inddampes, og den tørre remanens krystalliseres fra ethanol. Der fås 0,85 g 35 (81,5%) 6-methyl-88-[(N'-phenylthiocarbamoyl-hydrazino)- -methyl]-ergolin, smp.: 205-206°C, [a]£° - - 54,5° (c = 1, i 96% ethanol).
o 12 147301
Eksempel 13 6-Methyl-88-[(N'-allylthiocarbamoyl-hydrazino)-5 -methyl] -ergolin___!_
Der gås frem som beskrevet i eksempel 11 med den forskel, at der anvendes 4 g (0,0142 mol) 6-methyl-8β-hydra-zinomethylergolin, fremstillet som angiyet i eksempel 1, 10 °9 1,68 g (0,0170 mol) allylisothiocyanat som udgangs forbindelser. De fraktioner, der indeholder en enkelt forbindelse med en R^-værdi på 0,70, kombineres og inddampes, og den tørre remanens krystalliseres fra alkohol.
Der fås 3,8 g (72,6%) 6-methyl-8|3- [ (Ν' -allylthiocarbamoyl-15 -hydrazino)-methyl]-ergolin, smp.: 207-208°C, [a]^° = -53,2° (c = 1, i 96% ethanol).
Eksempel 14 20 6-Methy1-8β-[(N'-methylthiocarbamoy1-hydrazino)- -methyl] -ergol-9-en_________
Der gås frem som beskrevet i eksempel 11 med den forskel, at der anvendes 1,0 g (0,0036 mol) 6-methyl-80-hydra- 25 zinomethyl-ergol-9-en, fremstillet som angivet i eksempel 2, og 0,31 g (0,0043 mol) methylisothiocyanat som udgangsforbindelser. Der fås 0,9 g· (70,7%) 6-methyl-8f3-[(N'-methyl-thiocarbamoy1-hydrazino)-methyl]-ergol-9-en, smp.: 218-220°C.
Claims (4)
- 0 t47301 Patentkrav . Fremgangsmåde til fremstilling af 8p-hydrazino-methylergolinderivater eller -ergolenderivater med den almene formel
- 5 CH^-NH-NH-R1 ')—v X N-CH- y—X (i) (X_/ I I w R 15 hvor y betyder en -CH,-CH- eller -CH=C-gruppe, R betyder ^ 7 hydrogen eller en methylgruppe, og R betyder hydrogen, en lavere alkylcarbonylgruppe, en di-(lavere alkyl}-aminocarbo-nylgruppe, en gruppe med den almene formel
- 20 Z1 z 3^—-^ _co~ (VI) 12 3 25 hvor Z , Z og Z hver betyder hydrogen, halogen eller en trifluormethylgruppe, eller R1 betyder en gruppe med den almene formel - C - NH - Y (VII) II
- 30 S hvor Y betyder en lavere alkylgruppe, allylgruppe eller phe-nylgruppe, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel 35 CH--OR2 o i4 U7aoi ')~Λ ,N"CH3 (II) w i R 10 ^ 2 hvor x y og R har den ovenfor angivne betydning, og R betyder en tosyl- eller mesylgruppe, omsættes med tørt hydrazin, og, om ønsket, (a) den fremkomne forbindelse omsættes med et acyl-halogenid med den almene formel 0 Q - (III) ^Hal 20 hvor Hal betyder halogen, og Q betyder en lavere alkyl- gruppe eller en di-(lavere alkyl)-aminogruppe, eller Q-CO 12 betyder en gruppe med den almene formel (VI), og Z , Z og Z i sidstnævnte formel har den ovenfor angivne betyd-25 ning, eller med et syreanhydrid med den almene formel Q-C-O-C-Q (IV) II II o o hvor Q har den ovenfor angivne betydning, til opnåelse af 30 1 en forbindelse med den almene formel (I), hvor R-*- betyder en lavere alkylcarbonylgruppe, en di-(lavere alkyl)-amino- carbonylgruppe eller en gruppe med den almene formel (VI), eller (b) den fremkomne forbindelse omsættes med et iso- thiocyanatderivat med den almene formel 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUGO001394 | 1978-03-20 | ||
| HU78GO1394A HU178396B (en) | 1978-03-20 | 1978-03-20 | Process for producing new 8-beta-hydrazion-methyl-ergoline-and -ergolene derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK112579A DK112579A (da) | 1979-09-21 |
| DK147301B true DK147301B (da) | 1984-06-12 |
| DK147301C DK147301C (da) | 1985-01-02 |
Family
ID=10996848
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK112579A DK147301C (da) | 1978-03-20 | 1979-03-19 | Fremgangsmaade til fremstilling af 8beta-hydrazinomethylergolinderivater eller -ergolenderivater eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4235912A (da) |
| JP (1) | JPS54141800A (da) |
| AU (1) | AU520004B2 (da) |
| BE (1) | BE874932A (da) |
| CA (1) | CA1120470A (da) |
| CH (1) | CH640235A5 (da) |
| DE (1) | DE2910734A1 (da) |
| DK (1) | DK147301C (da) |
| ES (1) | ES478812A1 (da) |
| FR (1) | FR2422661A1 (da) |
| GB (1) | GB2017096B (da) |
| HU (1) | HU178396B (da) |
| IL (1) | IL56817A (da) |
| IT (1) | IT1166711B (da) |
| NL (1) | NL7902148A (da) |
| SE (1) | SE439163B (da) |
| SU (1) | SU922108A1 (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2112382B (en) * | 1981-11-06 | 1985-03-06 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| HU190105B (en) * | 1983-06-03 | 1986-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of pirazolyl-methyl-ergolin- derivatives and their acid additional salts |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU170271B (da) | 1974-07-19 | 1977-05-28 |
-
1978
- 1978-03-20 HU HU78GO1394A patent/HU178396B/hu not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-03-07 IL IL56817A patent/IL56817A/xx unknown
- 1979-03-13 AU AU45025/79A patent/AU520004B2/en not_active Ceased
- 1979-03-16 SE SE7902393A patent/SE439163B/sv unknown
- 1979-03-19 GB GB7909607A patent/GB2017096B/en not_active Expired
- 1979-03-19 DK DK112579A patent/DK147301C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-03-19 CH CH254779A patent/CH640235A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-19 BE BE1/9318A patent/BE874932A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-03-19 NL NL7902148A patent/NL7902148A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-03-19 US US06/021,947 patent/US4235912A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-03-19 FR FR7906831A patent/FR2422661A1/fr active Granted
- 1979-03-19 DE DE19792910734 patent/DE2910734A1/de not_active Withdrawn
- 1979-03-19 IT IT21095/79A patent/IT1166711B/it active
- 1979-03-20 CA CA000323804A patent/CA1120470A/en not_active Expired
- 1979-03-20 JP JP3184179A patent/JPS54141800A/ja active Granted
- 1979-03-20 SU SU792742152A patent/SU922108A1/ru active
- 1979-03-20 ES ES478812A patent/ES478812A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU922108A1 (ru) | 1982-04-23 |
| SE439163B (sv) | 1985-06-03 |
| JPS575237B2 (da) | 1982-01-29 |
| NL7902148A (nl) | 1979-09-24 |
| CA1120470A (en) | 1982-03-23 |
| FR2422661B1 (da) | 1982-01-29 |
| GB2017096A (en) | 1979-10-03 |
| CH640235A5 (de) | 1983-12-30 |
| DK112579A (da) | 1979-09-21 |
| IT1166711B (it) | 1987-05-06 |
| IL56817A (en) | 1981-11-30 |
| BE874932A (fr) | 1979-09-19 |
| IL56817A0 (en) | 1979-05-31 |
| ES478812A1 (es) | 1979-08-01 |
| IT7921095A0 (it) | 1979-03-19 |
| SE7902393L (sv) | 1979-09-21 |
| AU4502579A (en) | 1979-09-27 |
| DK147301C (da) | 1985-01-02 |
| DE2910734A1 (de) | 1979-09-27 |
| AU520004B2 (en) | 1982-01-07 |
| FR2422661A1 (fr) | 1979-11-09 |
| US4235912A (en) | 1980-11-25 |
| HU178396B (en) | 1982-04-28 |
| GB2017096B (en) | 1982-09-02 |
| JPS54141800A (en) | 1979-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6504029B1 (en) | Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor | |
| US4031098A (en) | Camptothecin analogues | |
| JPH10501268A (ja) | ラパマイシンアミジノカルバメートおよびそれらを含有する医薬組成物 | |
| JP2002529467A (ja) | 勃起不全治療に効果を持つピラゾロピリミジノン化合物 | |
| SK145792A3 (en) | Rapamycin derivatives and pharmaceutical agents containing them | |
| JPH05504944A (ja) | 巨大環式化合物 | |
| EP1020469A2 (en) | Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| FR2701708A1 (fr) | Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament. | |
| WO1992018507A1 (en) | Anti-tumor and anti-psoriatic agents | |
| JPH0249788A (ja) | ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 | |
| JP2025513031A (ja) | オキサジアゾール化合物、それを含む医薬組成物及びその使用 | |
| DK147301B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 8beta-hydrazinomethylergolinderivater eller -ergolenderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| CA1062253A (en) | Process for preparing 6-methyl-8-(substituted) methylergolines | |
| KR880001284B1 (ko) | 아지노 리파마이신 화합물의 제조방법 | |
| US4299836A (en) | Novel ergol-8-ene and ergolin compounds and process for preparing same | |
| CS250248B2 (en) | Method of imidazole's tricyclic derivatives production | |
| JPH07503727A (ja) | ベンゾジアゼピン受容体結合剤として有用な４−オキソ−および４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン類 | |
| CA1300146C (en) | 12b-substituted 1-hydroxymethyl-octahydroindolo¬2,3-a|- quinolizine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0170549B1 (fr) | Dérivés de tétrahydro-4,5,6,7 furo ou 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine, leur préparation et leur application en therapeutique | |
| FI84605B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-halogennicergolinderivat och deras syraadditionssalter. | |
| EP0101633B1 (en) | Pyridinecarboxylic esters of dopamine and of its n-alkyl derivatives | |
| KR800000414B1 (ko) | 6-메티-8-(치환)메틸에르골린류의 제조방법 | |
| KR800000413B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환)메틸 에르골린류의 제조방법 | |
| AU646163C (en) | Anti-tumor and anti-psoriatic agents | |
| JP2773181B2 (ja) | ピラノベンゾオキサジアゾールアミノ誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |