DK147727B - Fremgangsmaade til fremstilling af en solubiliseret og stabiliseret oploesning indeholdende 2-chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz(b,f)(1,4)oxazepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf - Google Patents

Description

χ 147727 o

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af en solubiliseret og stabiliseret opløsning indeholdende 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenz-(b,f)(1,4)oxazepin eller et farmaceutisk acceptabelt 5 salt deraf.

Forbindelsen 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)--dibenz(bff)(l,4)oxazepin er en kendt forbindelse med terapeutiske virkninger på centralnervesystemet. I USA--patentskrift nr. 3.546.226 findes der en direkte be-10 skrivelse af 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-di benz (b,f) (1,4) oxazepin, dens ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, disse forbindelsers pa-renterale indgivelse og deres anvendelighed som midler til påvirkning af centralnervesystemet. I USA-patent-15 skrift nr. 3.663.696 er der beskrevet en parenteral op løsning sammensat af 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)--dibenz(b,f)(1,4)oxazepin og visse syreadditionssalte deraf i en blanding af propylenglycol, vand og ascorbinsyre.

I USA-patentskrift nr. 3.412.193 beskrives den orale ind-20 givelse af 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenz- (b,f)(1,4)oxazepin i propylenglycol med det formål at afprøve den anti-fertile effektivitet.

Der har hidtil været problemer forbundet med præparater indeholdende 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-25 -dibenz(b,f)(1,4)oxazepin. På grund af forbindelsens ringe opløselighed i vand er den vanskelig at inkorporere i konventionelle farmaceutiske former såsom parenterale og orale flydende præparater under anvendelse af f.eks. vand til injektionsformål. Et andet problem, der gør det 30 vanskeligt at inkorporere forbindelsen i flydende dosis former, er dens ringe opløselighed i væsker med en basisk pH-værdi eller en pH-værdi nær ved neutralpunktet.

Et yderligere problem forbundet med forbindelsen er, at et af dens hydrolyseprodukter, nemlig 2-chlor-dibenz-35 (b,f)(l,4)oxazepin-ll(10H)-on, er yderst uopløseligt i o 2 147727 vand. Vandige opløsninger af 2-chlor-ll-(4-methyl-l--piperazinyl)-dibenz(b,f)(l,4)oxazepin har vist sig at være ustabile og uegnede, i første række på grund af udfældningen af det ovennævnte hydrolyseprodukt, 5 der fremkommer i spormængder, længe inden opløsningens styrke er faldet til under et acceptabelt niveau. Skønt hydrolyseproduktet ikke er toksisk, er dets udfældning naturligvis uacceptabel i en injektionsopløsning af den aktive oxazepin. Alle de ovenfor omtalte problemer kan 10 overvindes ved udnyttelse af fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.

Den her omhandlede oxazepin og dens syreadditionssalte kan fremstilles som beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.663.696.

15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man opløser den nævnte oxazepin eller et salt deraf i en 50-80%'s (rumfang/rumfang), fortrinsvis en 70%'s vandig opløsning af propylenglycol, hvorpå man indstiller pH-værdien på fra ca. 5,0 til ca. 7,0, fortrinsvis ca.

20 6,0, med fortyndet mineralsyre, f.eks. fortyndet salt syre eller svovlsyre, f.eks. 10%'s, og tilsætter vand til det ønskede rumfang (vand til injektionsformål i tilfælde af parenterale præparater).

Ifølge opfindelsen kan der om ønsket med fordel an-25 vendes et yderligere trin omfattende tilsætning af fra 2% til 10%, fortrinsvis ca. 5% polyoxyethylen(20)sorbi-tanmonooleat, jfr. nedenfor. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har det fortrin, at der tilvejebringes en stabil, farmaceutisk acceptabel opløsning af den aktive oxazepin, 30 idet opløsningen er fuldstændig og forbliver det i længere tidsrum. Endvidere medvirker pH-værdien til opretholdelse af opløsningen og er ikke uforenelig med hverken oral eller parenteral indgivelse. Stabiliteten er god, og spormængder af det omtalte hydrolyseprodukt forbliver i op-35 løsning.

o 3 147727

Tilsætningen af polyoxyethylen(20)sorbitanmono-oleat i en mængde på fra 2% til 10% bevirker, omend denne tilsætning som nævnt ikke er absolut nødvendig, en yderligere fordel i forbindelse med såvel den parente-5 rale opløsning som det orale koncentrat. Eftersom 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenz(b,f)(1,4)ox-azepin krystalliserer fra neutrale eller basiske medier, udviser oxazepinen en tendens til krystallisation ved parenteral indgivelse i legemsvæsker (pH-værdi ca. 7,0).

10 Tilsætningen af polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat hæver opløselighedsgraden af oxazepinen i den 70%'s vandige propylenglycol og eliminerer krystallisation i forbindelse med intramuskulær indgivelse. Tilsætningen af polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat til det orale 15 koncentrat er fordelagtig, når det ønskes at sætte koncentratet til ikke-sure næringsmidler eller drikkevarer, fordi oxazepinen udfældes ved fortynding med sådanne næringsmidler, medmindre sorbitanmonooleatet er til stede.

Ifølge det allerede omtalte USA-patentskrift nr.

20 3.663.696 fremstilles der en parenteral opløsning af den omhandlede aktive oxazepin ved opløsning af forbindelsen i propylenglycol og vand, hvorefter der tilsættes ascor-binsyre i vand, og hvorpå man til slut tilsætter saltsyre til indstilling af opløsningens pH-værdi på 5,5. I 25 modsætning hertil indeholder den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede opløsning ingen ascor-binsyre, og det fremgår af de i det følgende refererede sammenligningsforsøg, at opløsningerne indeholdende as-corbinsyre er væsentligt underlegne i forhold til opløs-30 ninger fremstillet ifølge opfindelsen (på grund af for øget lactamdannelse, mørkfarvning af opløsningen og dannelse af fældninger).

o 4 147727

Sammenligningsforsøq

Der fremstilles opløsninger af 2-chlor-ll-(4-methyl-l-pipera-zinyl)-dibenz(b,f)(l,4)oxazepin som følger:

5 Opløsning nr. X II III ΙΑ IIA IIIA

mg aktivt stof pr. ml 20 20 20 50 50 50 2-Chlor-ll- 4-methyl-l- 2.1 2.1 2.1 5.25 5.25 5.25 -piperazinyl)--dibenz(b,f)-10 (l,4)oxazepin (% vægt/rumfang)

Propylenglycol 70.00 70.00 70.00 70.00 70.00 70.00 USP (% rumfang/- rumfang)

Polyoxyethylen(20)- - 5.00 - - 5.00 - 15 sorbitanmonooleat OSP (% vægt/rumfang)

Saltsyre q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.

(% vægt/rumfang)

Ascorbinsyre USP - - 0.250 - - 0.250 (% vægt/rumfang) 20 Vand til injektion til (% vægt/rumfang) 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00

Hver af opløsningerne fremstilles på følgende måde:

En portion på 21,5 g eller 52,5 g 2-chlor-ll-(4-25 -methyl-l-piperazinyl)-dibenz(b,f)(1,4)oxazepin opløses i en opløsning af 700 ml propylenglycol og 200 ml vand til injektion under omrøring ved en pH-vaerdi på 5,5. Efter at opløsningen er fuldstændig, sættes der en opløsning af 2,5 g ascorbinsyre i 20 ml vand til injektion til opløs-30 ningerne III og IIIA som beskrevet i eksempel 6 i USA- -patentskrift nr. 3.663.696, og en portion på 5,0 g po-lyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat USP sættes til opløsningerne II og IIA. Opløsningerne I og IA, der kun indeholder aktivt stof og propylenglycol, anvendes til kon-35 trolformål. Alle opløsningerne fyldes op o 5 147727 til 1000 ml med destilleret vand. Opløsningerne filtreres derpå gennem et 0,45 ^ι-sterilfilter og fyldes under nitrogen på 2 ml-ampuller, hvoraf nogle opbevares i en dampautoklav ved 121°C under et tryk på ca. 1,05 kg/cm2 5 i 30, 60 og 120 minutter. De stabilitetsdata, der fås ved bedømmelsen af opløsningerne, fremgår af den følgende tabel A: 6 147727

C

----1-,---i-1-1-1-1 ·Η i a g h r- ! m o o o o © (OS *;**'** n -P \ (Ό ri CO ri ri W te ϋ&» <T> CO CO CO Γ- ^ m ti O HHCNin<£)»£ Λ j s ,χ o ! CNJ ^ H -S h : d η, g w ui ro co ro n)\ ...... JT7 X tj> CNCNHCN^fro os ro co co in 10 m «· _if_______Λ

N

g ri S

B S σιοοοοοο (D

o t? r~~ m σι in o ro 73 (0 O 00 O CO CM Ol O J3 j g h ro m m in Ό

U I

0) o —- -P 10 rt < % -S I £|

.-i g Οί,-ΐΓ^ηοσισιιη C

(1) -H (OS ' ' ' ' s ' ή

Xi g X\CNCMCNO, -0,'0lN

(0 otnrococoinwin nr

Ét -H (3 S __. SJ

2----- l E-ι g i—I ·Η B S 0-,-10.-100 cl, o u tn ro c-- r- !m ", (0o 10 id eo r- <-t -o (7(

j S h ri co I

„ ; >i ° _ λ

ro C jJ

ft ro g (OS r- in co o o in b X \ ' - ' , - 1 O tu co ro co | tn in in _« JS co ro co ; in in in Γ~\ i—; — 1

i S S H

; 0) <ΰ *—I p—1 I4J-PS 000000 , ω o - ,, O O Di m O O CO to Η η

χίαο r-tr-tinrocoio O

S H

® _ Λ

Ex ® O -Η ΓΊ oj ft h ri r~ w σι ro ri ri (0 S ||

HJ X \ rtOrtmnrO

G O Ot co ro co in in in

H Ht s O

------i o.

5> i ni •h ' *

G i O

m . J

&P HHHsSfifid ri G HHHHH Λ ft H HH m

Cl H * o 7 147727

Den følgende tabel B viser det fysiske udseende af prøverne ved de ovennævnte stabilitetsforsøg:

5 Tabel B

f Tid i minutter

Opløsning nr. Indledende udseende 30 60 120 I Lysegul opløsning 1 1 1 II " 111 III .... 12 3 IA .... 111 IIA .... 111 IIIA .... 12 3 15 _____ hvor: 1 ingen ændring 2 =· mørkere opløsning og 3 =. mørkere opløsning med fældning.

Resultaterne af fysiske stabilitetsforsøg under mindre 20 strenge opbevaringsbetingelser fremgår af den følgende tabel D: 8 147727 ————I—i——— ’ i υ o · '

CM ri ri ' Η H (“i CM

tf i ---1--- i O |

O

MVØ Η H CN «-Ι *-l <S

<D m 1 Φ___._____ 3 i vo O !

O I

o ^ η 'a* cn

^ I

_____I-:----

CJ

o CN i—I i—{ i—I «—i c—i r-i <3*

M

<D U & O

J3 VO i—1 r—1 i—1 i—l r—I CN

in * ^___i--—.

o° ! O H r-l [ Γ0 , «-i Η Γ0 Γ*· | _

O

O

CN i—I i—1 1 i—1 i—! rH r—i •s* : u o <1> o ? ,

tp 10 r—1 c—1 H j H iH CN

3 m cn _____ —--- -? U .

0 s

O ι-ί Η ΓΟ Η H j CO

__^__J__I- i o ! o CN i—l >—1 r—I rH f*4 r—i O ^

i—I

0) ;

Q <B U

id & o l

B 3«5 r-| r—1 i—1 i—4 r-| CM

in I-1 ___ —► 0 i 5> o i c

Oc-iHcniH>-im Ή

f~ ! B

_____|----— Ό

; «—I

0) i Hi Ό 1 <4-4 B b> „ dl B i Ό

dl -H SJ

01 C E

•O 01 * 3 -&==;= = * did)

di o, [ ω ω -P

Ό O * X ^ g c3 C> M M c 0) rM B -g -S fi Ό 3 ; -H S S (0 0) &> ; H Ό r—I dJ i Ό G> tT> >d 01==i= = = B S B &>

B >t ' Μ -H -ri B

H Bl B B -rt

i B 01 01 C

--—---- dl Ol & Ό • S &> «”1 (—1 Γ—1 S i .s & & «8 CT> 11 11 “ 11 B *—1 cm m 'tf rt 4-4 Η H C < <

B Η Η Η Η H

01 Η Η H

S Η M

Ή O

Qi > 0>

ff___ Λ O

o 9 147727

Forbindelsen 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)--dibenz(b,f)(l,4)oxazepin kan anvendes i de her omhandlede opløsninger enten i form af den fri base eller i form af forbindelsens ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable syre-5 additionssalte, fortrinsvis succinatet. Andre ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, der er egnede ud over succinatet, omfatter hydrochloridet, sulfatet, phosphatet, citratet, tartratet, maleinatet, fu-maratet, heptanoatet og pamoatet.

10 En parenteral opløsning fremstillet ved fremgangs måden ifølge opfindelsen kan fås som følger:

Koncentrationerne af bestanddelene er baseret på slutrumfanget, medmindre andet er angivet. 2-Chlor-ll--(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenz(b,f)(l,4)oxazepin i en 15 mængde tilstrækkelig til opnåelse af en slutkoncentration 3 3 efter vægt pr. rumfang på 0,5-5% (5 mg/cm til 50 mg/cm ) opløses i 50%'s til 80%'s (rumfang pr. rumfang) propylen-glycol USP. Opløsningens pH-værdi indstilles på 5,0 til 7,0 med en fortyndet mineralsyre, fortyndes til 100% med 20 vand til injektionsformål (USP) og sterilfiltreres derpå.

Om ønsket kan der tilsættes polyoxyethylen(20)sorbitan-monooleat (USP) i en mængde på 2-10% til propylenglycol-opløsningen inden fortynding til slutrumfanget med vand til injektionsformål.

25 Et oralt koncentrat fremstillet ved fremgangs måden ifølge opfindelsen kan fås på samme måde som ovenfor, blot med den undtagelse, at sterilisering ikke er påkrævet, og at der kan anvendes destilleret vand i stedet for vand til injektionsformål.

30 Det orale koncentrat kan sættes til næringsmidler med det formål at frembringe en velsmagende form for oxaze-pinen eller at tilsløre forbindelsens tilstedeværelse, f.eks. ved indgivelse til patienter, der måtte nægte at indtage lægemidler, såfremt de vidste, at det var til stede i 35 det indgivne præparat. Sådanne patienter omfatter mentalt 10 147727 o forstyrrede personer, børn og senile personer. Skønt en række næringsmidler kan anvendes til dette formål, er flydende næringsmidler dog særligt velegnede, især frugtsafter, f.eks. appelsinjuice og lignende drikkevarer. Orale kon-5 centrater indeholdende ca. 10-50 mg lægemiddel pr. ml koncentrat kan anvendes, idet ca. 25 mg pr. ml foretrækkes.

Det orale koncentrat kan sættes til næringsmidler i mængder op til ca. 0,07 ml koncentrat pr. gram næringsmiddel, idet fra ca. 0,02 til ca. 0,04 ml pr. gram foretrækkes. Den to-10 tale mængde koncentrat vil naturligvis afhænge af sygdommens art og af patienten, men i almindelighed kan der pr. . dag anvendes fra en halv til 6 ml koncentrat, indeholdende f.eks. 25 mg/ml, idet det foretrukne område ligger fra 2 til 4 ml. En sådan mængde kan gives i én dosis eller deles i 2, 15 3 eller 4 doser, som gives med passende mellemrum.

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 20 Fremstilling afen parenteral opløsning af 2-chlor-ll-(4--methyl-l-piperazinyl)-dibenz(b,f)(l,4)oxazepin-base 63,0 g 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)--dibenz(b,f)(1,4)oxazepin-base sættes til 2100 ml pro-25 pylenglycol af USP-kvalitet, og der sammenblandes. Der tilsættes 800 ml vand til injektionsformål, hvorpå der blandes. pH-værdien indstilles på 6,2 med 10%'s saltsyre, og der blandes og opvarmes til 60°C i 30 minutter. pH-vær-dien indstilles på 6,0 med 10%'s saltsyre, hvorved det 30 samlede rumfang anvendt saltsyre bliver 51 ml. Blandingen fortyndes til 3000 ml med vand til injektionsformål og sterilfiltreres gennem et 293 mm Selas-filter eller et tilsvarende filter med en membran på 0,22 u. Den endelige opløsning har en styrke på 2,0% aktiv bestanddel.

35 u 147727 o

Præparatet fyldes på ampuller eller hætteglas hver indeholdende 2,0 ml, svarende til 40 mg lægemiddel.

Eksempel 2 5 Fremstilling af en parenteral opløsning af 2-chlor-ll-(4--methyl-l-piperazinyl)-dibenz(b,f)(l,4)oxazepin-base 105,63 g 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenz (b,f)(1,4)oxazepin-base sættes til en blanding af 10 1400 ml propylenglycol USP og 400 ml vand til injektions formål, og der blandes. pH-værdien indstilles på 6,0 med 10%'s saltsyre. Der tilsættes 100 g polyoxyethylen(20)-sorbitanmonooleat USP. pH-værdien genindstilles på 6,0 med 10%'s saltsyre, og opløsningen fortyndes til 2000 ml 15 med vand til injektionsformål. Opløsningen filtreres gennem en Millipore AP 20-pude og derpå gennem en Selas 0,2 μ sølvmembran eller tilsvarende. Den endelige opløsning har en styrke på 5,0% aktiv bestanddel.

Præparatet fyldes på ampuller eller hætteglas hver 20 indeholdende 0,2 ml svarende til 100 mg af lægemidlet.

Eksempel 3

Fremstilling af et oralt koncentrat af 2-chlor-ll-(4--methyl-l-piperazinyl)-dibenz(b,f)(1,4)oxazepin-base 25 12600 ml propylenglycol USP anbringes i en beholder af rustfrit stål med et rumfang på 25 liter. Der tilsættes 4 liter vand og blandes, hvorpå der tilsættes 474 g 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenz(b,f)(l,4)ox-30 azepin-base og blandes på ny. Opløsningens pH-værdi indstilles på 6,0 med 10%'s saltsyre. Opløsningen fortyndes til 18000 ml med vand, der blandes, pH-værdien genindstilles på 6,0, og der filtreres derefter gennem en Millipore AP 20-pude og en 0,45-1,2 μ membran, der er bestandig over for 35 opløsningsmiddel. Den endelige opløsning har en styrke på 2,5% aktiv bestanddel.

o 12 147727

Eksempel 4

Anvendelse af et oralt koncentrat af 2-chlor-ll-(4-methyl-l--piperazinyl)-dlbenz(b,f)(l,4)oxazepin-base_ 5 Et oralt koncentrat indeholdende 2,5% (vægt/rum- fang) 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenz(b, f) -(l,4)oxazepin-base i 70%'s vandig propylenglycol, fremstillet som beskrevet i eksempel 3, sættes til grapefrugt-, appelsin- eller ananasjuice, idet der tilsættes 0,83 mg 10 lægemiddel pr. ml drik. Smagen, udseendet og pH-værdien af drikkene er acceptable, og stabiliteten er tilfredsstillende i mindst 24 timer i de nævnte typer juice.

Eksempel 5 15 Typiske sammensætninger.er følgende:

Parenteral % vægt/rumfang 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl) -dibenz(b,f)(l,4)oxazepin-base 5,25

Polysorbat 80 USP (polyoxyethylen- (20) sorbitanmonoolea-φ af kvalitet 20 til næringsmiddeltilsætning 5,0

Saltsyre-reagens q.s. pH 6,0 q.s.

Propylenglycol USP 70,0 (rumfang)

Vand til injektionsformål USP

q,s. ad 100,0 (rumfang) 25 Oral 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl -dibenz (b,f) (l,4)ox- azepin-base 2,63

Saltsyre-reagens q.s. pH 6,0 q.s.

Propylenglycol USP 70,0 (rumfang) 30 Destilleret vand 100,0 (rumfang) o 13 147727

Andre bestanddele, der ikke har skadelig indflydelse på den parenterale opløsning eller på koncentratet, kan også tilsættes, f.eks. puffere, konserveringsmidler, aromastoffer, farvestoffer, sødemidler og suspenderings-5 midler. Der kan også tilsættes mindre mængder af andre aktive bestanddele, blot disse ikke øver skadelig indflydelse på opløsningen eller koncentratet.

Effektiviteten af opløsningerne af 2-chlor-ll--(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenz(b,f)(1,4)oxazepin, der 10 er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan illustreres ved en sammenligning af deres styrke med den indkapslede form for forbindelsen. Til denne afprøvning anvendes der hanrotter af Wistar-stammen. Kapselindhold omfattende 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-di-15 benz(b,f)(l,4)oxazepin-succinat og konventionelle fyldstoffer suspenderes i et 2%'.s stivelsesbærestof og indgives til rotter ved hjælp af en mavesonde i en mængde på 0,5 ml pr. 100 g legemsvægt. Der anvendes ni dosisniveauer varierende fra 0,06 til 12,0 mg pr. kg med 20 10-15 rotter pr. dosis. En parenteral opløsning indehold ende 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenz(b,f)-(l,4)oxazepin-base i en koncentration på 20 mg/ml i 70%'s propylenglycol injiceres ufortyndet i rotter, intramus-kulært i microliter-rumfang. Der anvendes otte dosisni-25 veauer fra 0,12 til 12,0 mg/kg med 10-40 rotter pr. dosis.

Hver rotte testes for katalepsi, et mål for lægemidlets neuroleptiske aktivitet, på forskellige tidspunkter op til 6 timer efter lægemiddelindgivelsen. Kriteriet for katalepsi er bibeholdelse af potestillingen på fire kork-30 propper i mere end 10 sekunder. De effektive middeldoser, dvs. de doser, ved hvilke 50% af dyrene viser katalepsi, beregnes på forskellige tidspunkter efter lægemiddelindgivelsen. Resultaterne fremgår af den følgende tabel I.

147727 14 tn β Ή β — ιη - Μ «. ^ οι — — β Η 111 Ό Ο <( Η 03 ft m *— - - 'S' OJ ΟΙ β Ο - 03 Η Ο - - - (Β β ο»ιιοοο p 03 Η (Ο LO ο | | | t n β ι ι ιο -φ ο ιη η 03 ^2 S Η » * (Μ ri Η β — * Ο Ο - - - β η οα ο ο ο Ό β ^ ^ ^ ^ w -Η Μ ο ο ίο σι ιη ιη β ο cd σι m η Η Η β 4J ν ^ — - - ο β f- OJ Ο Ο Ο Ο Ο « (1)

U

ύΡ β ιη (¾ σι Η Η Ο -Ρ Ο ιη β Λ Q β β Η -η £η — Ο ϋ m β πω —* — λ 03 — Η (Ν Η 0 σ\ ιη η ^ ο Ό β VO .»---- 01 03 Η ο - ο ο ο - - β -Η Η - I I I ο Ο Τ3 Μ οι η ιο ο ττ ι ι Ό β ι ι ro οα ι-ι σ\ ο- -Η β 0-^---00 g ft -- Ο Ο Ο - - 03 lOH'-''-^'-'ΟΟ

> β — w W

•πω γ— ν η ιη οι 4J Η Ο ΗΐηηοίΗΗ ^ Ο *. V V ^ ^ 0) ω cnojooooo m ft η m β Η «

U

β +>

IW

β

U

β β g 03 •Η ι—1 +> β ιη ιη > oo ιη ο~ ο m ο ο Η -ri — — — — — — — id t n ο ο ο Η Η η ο +J tJ β β (β ·Η o is 147727

De foranstående resultater viser, at der ikke er nogen virkelige forskelle i styrke mellem den orale (kapsel) form og den parenterale (intramuskulære) form på noget tidspunkt op til 6 timer efter indgivelsen.

5 Den favorable stabilitet af de orale og parente rale opløsninger fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er blevet påvist ved talrige forsøg, idet kriteriet for stabilitet er manglende udfældning af hydrolyseproduktet 2-chlor-dibenz(b,f)(1,4)oxazepin-11-10 (ΙΟΗ)-οη. I almindelighed foregår der ingen krystallisation af dette hydrolyseprodukt ved koncentrationer under 500 mcg/ml i de omhandlede nye opløsninger. I det følgende skal der gøres nærmere rede for tre forsøgsrækker.

I den første forsøgsrække fremstilles der et an-15 tal 10 mg/ml-opløsninger af 2-chlor-ll-(4-methyl-l-pipe-razinyl)-dibenz(b,f)(l,4)oxazepin-base i 50%'s, 60%'s og 70%'s vandig propylenglycol ved en pH-værdi på 6,01.

Ved en stabilitetsprøve over 15 måneder opnåedes de i den følgende tabel II angivne resultater: 16 1477 2 7 H 0) <U M Ό G Ό >i G -G (d to +i to tn 0) -H Λ H (1)

> 03 •H G •G -H Μ G

da cm m in O » »> - o-ι oo oo oo (dm σ\ o σι (d 0)

,¾ o'P

G

>1 g

G O

M 10

I—I

g \ tJi υ g.

Η -G

η λ: g Η Ό

<D O

ja g o o o id a n ri o

EH 0) rX Η H

to >i r—1

O

G

tJ

>(

K

i—I

o υ ίχ

rH

tP

G

<D

rH

>1 a o

G

a o¥> <SP <λ° m o o o (d t n vo r> t! r-1

O

Λ Ό

G

H

o 17 147727

Alle opløsningerne bibeholder acceptable styrkeniveauer, og ingen af dem udviser fældning af hydrolyseproduktet .

I den anden forsøgsrække fremstilles der en paren-5 teral opløsning af 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)--dibenz(b,f)(l,4)oxazepin i en koncentration på 15 mg/ml i 70%'s (rumfang/rumfang) propylenglycol i vand til injektionsformål USP ved en pH-værdi på 6,0. Der udføres stabilitetsforsøg ved forskellige temperaturer og i for-10 skellige tidsrum, som vist i tabel III til måling af den bibeholdte styrke af den aktive bestanddel samt forøgelsen i koncentrationen af hydrolyseproduktet.

18 147727 α> ^ ό ty β β Q) ·Η CD β 0) Ό rrt Η β w » rå ^

Λ rj S

CO t4=scs = = = = = = = = P = Ή co >f fe

pH

tn

O

8 +> β ' >d

O

5^ O, ΐΰ m n o ^c'jomooor·»

(D N in ID Ol 'f ® Olffl'ilDOICDhlD

03 Ηι-ICM ΗιΗΜι-ΙΠίηπ^· >1.

Γ“Ι o

Η M

Η Ό H >1 s <v % —__

!H

i—! s \ tn 8' o "S* '-o «3 h m ommooomoco ,¾ in in in in in in « ιο^ιηιηιο'ίΐη^ i—i i—I (—1 i—I i—1 i—! i—1 i—I i—1 i—1 i—I i—I 1 I I ! I f >1 +1

CO

M

CD

CO

Η M

CD CD

tn +> Ό β φ Φ s s s s s H rH β

4-1 i—) «ιβ M U

(D -H g (D CD

,Q 4-> 10¾¾¾

CO CO <N ^ VD H m 00 (DU): S4 (U CD M

cn g η η η β β <ϋββ(ϋ<ϋ ci q) · «ίο »ίο tn o« »Λ tn tn •Η M O. g g β g g β β Μ (Η ^

ro (1) HCM^CNHCSHOJ

κ» ,i4 +)

Q) to CD U U U

Λ -HU OOO

a p +) 01 vo o O fe co ** in t" 19 147727 o I den tredie forsøgsrække fremstilles der en pa-renteral opløsning af den aktive bestanddel i en koncentration på 20 mg/ml som beskrevet i forbindelse med den anden forsøgsrække. De opnåede resultater fremgår af den 5 efterfølgende tabel IV.

20 147727 © ^ © -Η α) β ω 5 rr< Ή d Μ » «3 |Η ΜΗ . S .

tQ Μββββββββββ.-Ο- Η

CO

>ι Éi r-ί o ε

’W

+1 Μ d Γζ) 0

C

CL, o r> © *» *.

01 mcNco'XJO'^’OvDiNvotn'tfC'joro

ώ mvor^HvooO'3*'icocooo[s'noocN

> ι-f c—ΙΗΗΓΟΗίΊΊ'ΗΜΓ^Ί'^Ο

H O

Η Π3 © >1 λ as Λ E-< ________________

iH

£

w LDrHrOOOr^'JDLnCOlOCMOVO'^’r^'XI

<0 ΗΗΓΜΟΟΟΟΗΟΟΗΟσίΟΟ

X MOIMMNMNNOIOIMMHMM

M

>1

P

W

H

© 03

iH 5-4 . Μ M

0)0) (Ud) 6i 4J t3 Ό Ό 'd 'd d © ffl b s s = = © © = H © © Jh •Η H C Cd ©CCdld) 4J h o(ri ord °<d tyi ord ord tn θ' ©•Hg gg dggdd Λ +> m ιιιμ^ιβπΙιίκιηοι^μηοιγΙμ

d1 g i—li—! i—I

c © · •H M ft U Ή g (0 ©

> Μ -M

© tn © o o u Λ -η d o o o

o, μ +) Cvj U3 O

O fe w m f* o 21 147727

Som det fremgår af resultaterne af den anden og tredie forsøgsrække (stabilitetsforsøg), viser de her om-handede opløsninger fortrinlig stabilitet, selv under forcerede betingelser.