DK147795B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af xanthinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af xanthinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK147795B
DK147795B DK148580AA DK148580A DK147795B DK 147795 B DK147795 B DK 147795B DK 148580A A DK148580A A DK 148580AA DK 148580 A DK148580 A DK 148580A DK 147795 B DK147795 B DK 147795B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
compound
formula
carbon atoms
general formula
Prior art date
Application number
DK148580AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK148580A (da
DK147795C (da
Inventor
Joachim Ewald Goering
Original Assignee
Wuelfing J A Fa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuelfing J A Fa filed Critical Wuelfing J A Fa
Publication of DK148580A publication Critical patent/DK148580A/da
Publication of DK147795B publication Critical patent/DK147795B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK147795C publication Critical patent/DK147795C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/22—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/20—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

147795
I britisk patentskrift nr. 1.441.562 er det bl.a. angivet, at forbindelser med den almene formel I
0 A1 \ I A3.CO.CH3 N ΙΓΛ
o I
A2 hvor og A2 betegner alkyl, og A3 betegner alkylen, har gennemblødningsforbedrende egenskaber. I J. Chem. Soc., 1962, 1863-1868 er 7-acetylmethyl-1,3-di-methyl-6-thioxanthin og 7-acet-ylmethyl-3-isobuty!-1-methyl-6-thioxanthin nævnt som coronar- og bronchodilatatorer. I fransk patentskrift nr. 1.167.425 er visse 2-thioxanthiner beskrevet generisk, men kun som mellemprodukter.
Det har nu vist sig, at en forbindelsesklasse, som er yderligere fjernere liggende fra naturligt forekommende xanthiner, har en virkning af anden art, idet de fremkalder en forbedring i ischæmisk skeletmuskulaturs metaboliske tilstand ved at forøge oxygentensionen og/eller vævets kontraktilitet. Forbindelserne har således mulig anvendelse som midler til behandling af perifere vasculærsyg-domme såsom intermitterende halten.
Den foreliggende opfindelse bygger på denne erkendelse og angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af en klasse af forbindelser, som også adskiller sig strukturelt fra de tidligere beskrevne forbindelser, nemlig hidtil ukendte xanthinderivater med den almene formel II
P γ (CH0) -CO-CH
R1 I I 2 n C° C 3
XJO
r2 hvor 2 147795 X betegner svovl, og Y betegner oxygen eller svovl; R.j betegner alkyl med højst 6 carbonatomer; f*2 betegner alkyl med højst G carbonatomer; og n betegner 1; eller X betegner oxygen, og Y betegner svovl; det ene af symbolerne og R2 betegner alkyl med højst 6 carbonatomer; og det andet betegner alkyl med 2 eller 3 carbonatomer; og n betegner 1 eller 2;
hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et salt af en forbindelse med den almene formel VII
" ;ά> -
x I
R2
hvor R.j, R2, X og Y har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel VIII
CHCHJ -CO-CH, VIII
λ n 6 hvor n har den ovenfor anførte betydning, eller en kemisk ækvivalent deraf, eller, når n er 2 i forbindelsen med formlen il, med methy Ivi ny I keton.
Egnede kemiske ækvivalenter til chlor-forbindelsen med formlen VIII omfatter de tilsvarende brom- og iodforbindelser og analoge aktive estere såsom mesylater og tosylater.
Et salt af en forbindelse med formlen VII er normalt et alkalimetalsalt, f.eks. natrium- eller kaliumsaltet, som kan anvendes eller dannes in situ ved tilstedeværelse af en base, f.eks. et hydroxid eller et ethanolat.
147795 3
Et egnet opløsningsmiddel til anvendelse i sådanne fremgangsmåder omfatter lavere al kanoler såsom methanol og ethanol.
Reaktionen udføres generelt ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur, f.eks. mellem 20 og 80°C. Det er ofte bekvemt at udføre reaktionen i et opløsningsmiddel under tilbagesvaling.
Når den ønskede forbindelse er dannet, kan den isoleres ved af-destillation af opløsningsmidlet, ved udfældning med et ikke-bland-bart opløsningsmiddel eller ved lignende metoder.
Rensning af forbindelsen med formlen II kan udføres på sædvanlig måde, f.eks. ved krystallisation, omkrystallisation eller chromato-grafi.
Forbindelser med formlen II, hvor n er 2, kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen VII med methylvinylketon.
Denne reaktion kan udføres under betingelser som ovenfor beskrevet for omsætning med en forbindelse med formlen VIII.
Forbindelser med formlen VII, hvor Y er svovl, og X er oxygen, kan fremstilles som beskrevet af K.R.H. Wooldrige og R. Slack i J. Chem. Soc. 1962, 1863 - 68.
De forbindelser med formlen VII, hvor X er svovl, og Y er oxygen, kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel IX
•-Å
λ A
S N NH
I z R2 hvor R.j og R2 har den i forbindelse med formlen II anførte betydning, med natriumcarbonat, formamid, myresyre og natriumdithio-nit. Denne reaktion startes generelt ved sænket temperatur, 147795 4 f.eks. 3 - 5°C, og der varmes gradvis op, indtil reaktionen er til ende ved forhøjet temperatur, f.eks. 1G0 - 190°C.
Forbindelserne med formlen IX kan fremstilles som beskrevet af Bredeneck et al., i Chem. Ber., 88, 1306 - 1312 (1955). Den dér beskrevne omdannelse af forbindelser med formlen VIII som beskrevet ovenfor kan betragtes i lyset af de af Papesch et al., i USA patentskrift nr. 2.615.020 angivne oplysninger.
Forbindelser med formlen VII, hvor X og Y begge er svovl, kan fremstilles ved omsætning af P^S-jq og en forbindelse med formlen VII, hvor det ene af symbolerne X og Y betegner svovl, og det andet betegner oxygen, eller begge symboler X og Y betegner oxygen; jfr. f.eks. USA patentskrift nr. 3.135.753, Chem. Zen-tralblatt 37 - 2695 (1966), Chem. Zentralblatt 27 - 1557 (1966) og Chem. Zentralblatt 40 - 0983 (1968).
Når n er 1 eller 2, er n fortrinsvis 1. Således har visse særlig velegnede forbindelser med formlen II den almene formel III
":ώ> - i *2 hvor R^, R2, X og Y har den i forbindelse med formlen II anførte betydning.
Alkylgrupper R^ og R£ i forbindelser med formlerne II og III er f.eks. methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl eller n-hexyl. 1 formlerne II og III indeholder R^ og R2 hensigtsmæssigt tilsammen 3-10 carbonatomer, navnlig 4, 5, 6, 7 eller 8 carbonatomer.
147795 5
Det er hensigtsmæssigt, at Y i forbindelserne med formlen II og III er et oxygenatom, og X er et svovlatom.
Visse foretrukne forbindelser er sådanne, som har den almene formel IV
O CH .CO.CH
'Yr> - N N iv
5 I
. E2 hvor R1 og R2 har den i forbindelse med formlen II anførte betydning. Alkylgruppen R1 og R2 og hensigtsmæssige antal carbonato-mer deri er som angivet ovenfor for forbindelsen III.
R.j i formlen IV er fortrinsvis n-butyl; ethyl er også en interessant betydning.
R2 i formlen IV er fortrinsvis n-butyl; ethyl er også en interessant betydning.
Af det ovenstående fremgår det, at en forbindelse med særlig velegnede egenskaber er en forbindelse med formlen CH«.CO.CH-
0 I
CH,(CH,), 11 1
''YjO
s I
(ch2)3ch3
Det er hensigtsmæssigt, at Y i forbindelserne med formlen II er et svovlatom, og X er et oxygenatom.
Således er visse yderligere foretrukne forbindelser med formlen II sådanne, som har formlen V
147795 6 I /(CH2)nCOCH3 ":ό;> · hvor n har den i forbindelse med formlen II anførte betydning; og det ene af symbolerne og betegner al kyl med højst 6 carbon-atomer, og det andet betegner alkyl med 2 eller 3 carbonatomer.
R'l og R^ er hensigtsmæssigt ethyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl og n-hexyl.
R'l og R'2 indeholder hensigtsmæssigt tilsammen 4, 5, 6, 7 eller 8 carbonatomer.
! » R.j er fortrinsvis butyl, og Rj er fortrinsvis ethyl.
Yderligere forbindelser med formlen II er sådanne, som har den almene formel VI
S CH-COCH-, ' .XX> vi i R2 hvor R.j og R3 har den i forbindelse med formlen II anførte betydning.
Alkylgrupper R^ og R2 og det foretrukne totale antal carbonatomer i disse grupper er som beskrevet i forbindelse med formlen III.
R.j og R2 er fortrinsvis begge n-butyl.
147795 7
Med de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser kan fremstilles farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og farmaceutisk tolerable bærestoffer.
De omhandlede præparater tildannes normalt til enhedsdosisformer, f.eks. tabletter, kapsler eller afmålte mængder af præparatet i en form, som er egnet til opløsning til dannelse af en injicerbar opløsning. Særlig velegnede præparatformer er sådanne, som er tildannet til oral administration, f.eks. tabletter eller kapsler.
Enhedsdosispræparater kan indeholde 1 - 500 mg aktivstof. De omhandlede forbindelser, hvor sidekæden i 7-stillingen er forskellig fra 2-oxopropyl, forekommer normalt i sådanne præparater i en dosis på 100 - 500 mg, f.eks. 200 - 400 mg. Forbindelser, hvor sidekæden i 7-stillingen er 2-oxopropyl, forekommer normalt i sådanne præparater i en dosis på 1 - 100 mg, navnlig 2,5 - 50 mg, f.eks. 5 - 25 mg. Enhedsdosispræparaterne skal normalt indtages 1 - 4 gange dagligt, så at den normale dosis for en voksen på 70 kg ligger på mellem 100 og 1000 mg for et præparat indeholdende en forbindelse, i hvilken substituenten i 7-stillingen er forskellig fra 2-oxopropyl, og på ca. 4 - 100 mg for et præparat indeholdende en forbindelse, hvor substituenten i 7-stillingen er en 2-oxopropylgruppe.
De omhandlede præparater kan formuleres på sædvanlig måde. Således kan orale enhedsdoser indeholde sådanne sædvanlige midler som fyldstoffer (fortyndingsmidler), smøremidler, bindemidler, des-integranter, farvestoffer, aromastoffer, overfladeaktive midler, konserveringsmidler og pufferstoffer. Egnede fyldmaterialer til anvendelse heri er f.eks. cellulose, mannitol og lactose. Egnede des-integranter er f.eks. stivelse, polyvinylpyrrolidon og stivelsesderivater såsom natriumstivelsesglycolat. Egnede smøremidler er f.eks. stearinsyre, magnesiumstearat og magnesiumlaurylsulfat. ln-jicerbare præparater kan i det væsentlige bestå af en steril, pyro-genfri forbindelse med formlen II forseglet i et hætteglas, eventu- 147795 8 e!t sammen med suspenderings- og konserveringsmidler. Sådanne præparater kan tildannes til administration med sterilt vand eller saltvand.
De omhandlede præparater kan fremstilles på sædvanlig måde ved blanding, påfyldning og tablettering.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler:
Eksempel 1.
1-n-Butyl-3-ethyl-7-(2-oxopropyl)-6-thioxanthin (1).
4 g 1-n-butyl-3-ethyl-6-thioxanthin opløses i 30 ml dimethylforma-mid, og der tilsættes en lille smule kaliumcarbonat. Til denne blanding sættes dråbevis under omrøring ved stuetemperatur 2,7 g l-brompropan-2-on. Reaktionsblandingen opvarmes til ca. 50°C i ca. 2 timer. Derefter ekstraheres reaktionsblandingen flere gange med chloroform, og chloroformfasen vaskes med 1N KOH og vand, tørres med natrrumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum, hvorved der fås en rød/brun olie, som ved krystallisation i en blanding af ethylacetat og benzin giver 1-n-butyl-3-ethyl-7-(2-oxo-propyl)-6-thioxanthin i form af et hvidt pulver, smeltepunkt 173 -174°C. Udbytte 1 g.
Analyse:
Beregnet: C 54,55 H 6,49 N 18,19 O 10,39 S 10,39 Fundet: C 55,14 H 6,34 N 17,89 O 10,60 S 10,01.
Eksempel 2.
l-n-Butyl-3-ethyl-7-(3-oxobutyl)-6-thioxanthin (2).
1-n-Butyl-3-ethyl-6-thioxanthin, methylvinylketon og 1 ml triethyl-amin opløses i 10 ml ethanol, og blandingen opvarmes langsomt under omrøring til 40 - 50°C i 1 time. Efter afkøling af den klare op- 147795 9 løsning udfældes 1-n-butyl-3-ethyl-7-(3-oxobutyl)-6-thioxanthin i form af gule nåle, smeltepunkt 127°C. Krystallisationsopløsningsmidlet er ethanol.
Analyse:
Beregnet: C 55,90 H .6,83 N 17,39 O 9,94 S 9,94
Fundet: C 56,08 H 6,91 N 16,91 O 10,23 S 9,87 C 55,95 H 6,92 N 17,03 O 10,35 S 9,85.
Eksempel 3.
1,3-Di-n-butyl-2-thioxanthin 8 g natriumcarbonat opløses i 200 ml formamid, og ved 3°C tilsættes under omrøring 32 g 1,3-di-n-butyl-2-thio-4-aminouracii. Blandingen afkøles i 1 time, og ved en temperatur på 3 - 5°C tildryp-pes 16 ml myresyre. Reaktionsblandingen lades henstå natten over i køleskab. Blandingen opvarmes derefter til 100°C, og ved denne temperatur tilsættes 5 g natriumdithionit. For at færdiggøre reaktionen opvarmes blandingen til 190°C i 1 time. Efter afkøling til stuetemperatur under omrøring størkner olien under krystallisation. Råproduktet sugefiiteres. Til fjernelse af farvede biprodukter opløses råproduktet i fortyndet natriumhydroxidopløsning, behandles med aktivkul og udfældes med eddikesyre, og forbindelsen omkrystalliseres af methanol/vand, hvorved der fås 1,3-di-n-butyl- 2-thioxanthin i form af et hvidt pulver, smeltepunkt 137°C. Udbytte 27,2 g.
Analyse:
Beregnet: C 55,69 H 7,19 N 19,98 0 5,77 S 11,43
Fundet: C 55,76 H 7,16 N 19,90 O 5,82 S 11,44.
147795 10
Eksempel 4.
1.3- Di-n-butyl-7-(2-oxopropyl)-2-thioxanthin (3).
12,6 g 1,3-di-n-butyl-2-thioxanthin behandles med 1,05 g natrium i 45 ml absolut ethanol, hvorved der ved opvarmning til kogning under tilbagesvaling i 1 time fås 1-3-di-n-butyl-2-thioxanthin-na-triumsalt. 5,7 ml 1-brompropan-2-on tilsættes dråbevis, og reaktionsblandingen opvarmes til kogning under tilbagesvaling i yderligere 1 time. Efter afkøling til stuetemperatur frafiltreres det udfældede natriumbromid, og opløsningen inddampes til tørhed. Remanensen opløses i chloroform og behandles med fortyndet natriumhydroxid til fjernelse af uomsat udgangsmateriale. Chloroform-fasen vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes til tørhed i vakuum. Denne remanens opløses i methanol og behandles med aktivkul til fjernelse af opløsningens farve. Efter henstand udfældes 1.3- di-n-butyl-7-(2-oxopropyl)-2-thioxanthin i form af et hvidt pulver, smeltepunkt 131 - 132°C. Udbytte 3,5 g.
Analyse:
Beregnet: C 57,12 H 7,19 N 16,65 O 9,51 S 9,53
Fundet: C 57,16 H 7,24 N 16,80 O 9,40 S 9,56.
Ved at gå frem på analog måde fremstilles følgende forbindelser: 1.3- Di-n-butyl-7-(2-oxopropyl)-2,6-di-thioxanthin (4), smeltepunkt 173°C. Udbytte 1,2 g. Krystallisationsopløsningsmiddel: ethanol.
Analyse:
Beregnet: C 54,52 H 6,86 N 15,89 O 4,54 S 18,19
Fundet: C 54,64 H 6,81 N 15,93 O 4,74 S 17,87.
Strukturen bekræftes ved NMR-spektroskopi.
1.3- Di-ethyl-7-(2-oxopropyl)-2-thioxanthin (5), smeltepunkt 202°C.
Udbytte 7,9 g ~41,9% af det teoretiske. Krystallisationsopløsningsmiddel: ethanol.
147795 11
Analyse:
Beregnet: C 51,41 H 5,75 N 19,98 N 11,41 S 11,44
Fundet: C 51,18 H 6,02 N 19,95 O 11,44 S 11,36.
Strukturen bekræftes ved NMR-spektroskopi.
Farmakologiske data:
Metodik:
Katte af begge køn anæstetiseres ved intraperitoneal injektion af urethan/chloralose (120/60 mg/kg). Den intraduodenale (i.d.) administration af forbindelserne blev udført ved hjælp af plastkatete-re, som var indsat i duodenum efter midtiinjeopskæring i abdomi-naihulen.
i) pC^-målinger.
Målinger af pC^ på muskeloverfladen. Huden over målestedet (3 -4 mm i diameter) blev fjernet, og en multiwire-overfladeelektrode (Eschweiler, Kiel) blev anbragt på gastrocnemius-musklen på hvert bagben. Den femorale arterie i det ene bagben blev ligeret for at inducere ischæmi. Muskeltemperaturen blev reguleret ved hjælp af en termokobling (Ellab, København). Elektrodestrømmen blev målt hvert 6. - 8. sekund og samlet i perioder på 4 minuttter (Hewlett-Packard-programmerbart dataloggersystem 3051 A). Efter hver periode blev middelværdi og standardafvigelse beregnet.
ii) KontraktiIitet i skeletmuskulatur.
Efter dissektion af huden på lægmusklen blev den sciatiske nerve overskåret ca. 3 cm fra knæet. Lægmusklens sene blev overskåret og forbundet med en isometrisk krafttransducer (SWEMA, SG 3).
For at holde en konstant forskel og en blivende tension på 100 p i 147795 12 katte og 25 p i rotter blev bagbenet fikseret ved tibia ved hjælp af en klemme. Direkte stimulering af musklerne i katte med 2 Hz-firkantimpulser med en varighed på 4 ms og en spænding på 50 V.
For at holde musklerne fugtige og ved normal temperatur blev musklerne konstant overskyllet med 0,9 vaegt/volumenprocent NaCI-opløsning ved 38°C. Den femorale blodstrøm blev begrænset ved en gradueret okklusion af arterien, hvilket førte til en reduktion af kontraktiliteten med ca. 30%. Efter at et konstant kontraktionsniveau var nået, blev det egnede bærestof (NaCI eller "Metho-cel" ® injiceret efterfulgt af teststoffet.
Resultaterne var følgende: i) pC^-målinger:
Forbin- Dosis n Hypoxivæv Normoxivæv delse (mg/kg) _ i.d.* _ _
Cs Δ ρ02 E Cs Δ p02 E
1 12,5 2 1 1,4 1,4 1 12,9 12,9 2 12,5 3 0,67 3,8 2,7 1 7,0 7,0 32,0 3 0,67 4,5 3,0 1 2,0 2,0 3 0,1 4 1 6,2 6,2 0,67 8,4 5,7 0,3 4 1 5,3 5,3 1 5,7 5,7 4 2,0 4 0,75 6,6 5,0 0,5 9,9 4,9 147795 13 ii) Kontraktilitet i skeletmuskulatur.
Forbindelse Dosis n Gennemsnitlig forøgelse (mg/kg) (%)° i.d.* 1 2,0 2 +22,2 5.0 2 +12,1 2 12,5 2 +10,4 3 0,3 2 + 5,3 0,8 3 + 7,5 2.0 4 +10,3 5.0 3 +17,1 5 32,0 2 + 9,4 n = antallet af dyr
Cg = signifikant koefficient = antallet af målepositioner med signifikant p02_forøgelse pr. totalantal målesteder.
Δ pC^ = middeltal af pC^-forøgelse i forsøg med signifikant pC^-forøgelse (mm Hg).
E = effektivitetsindeks = C x Δ p0o , u s s 2 (mm Hg).
Kontrolværdier: E mellem 0 og 1,4 mm Hg.
i.d.* = intraduodenal tilførsel af en suspension i "Methocel" (methylcellulose).
(%)° af startværdier.
Ingen toxisk effekt blev observeret ved testdoseringerne.

Claims (4)

    147795 Patentkrav.
  1. 01. U J Λ x y ii r2 hvor X betegner svovl, og Y betegner oxygen eller svovl; R.j betegner alkyl med højst 6 carbonatomer; R2 betegner alkyl med højst 6 carbonatomer; og n betegner 1; eller X betegner oxygen, og Y betegner svovl; det ene af symbolerne R^ og R2 betegner alkyl med højst 6 carbonatomer; og det andet betegner alkyl med 2 eller 3 carbonatomer; og n betegner 1 eller 2; kendetegnet ved, at et salt af en forbindelse med den almene formel VII Y H Rl R2 147795 hvor R^, R2/ X og Y har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel VIII CI'(CH2)n'CO"CH3 VIM hvor n har den ovenfor anførte betydning, eller en kemisk ækvivalent deraf, eller, når n er 2 i forbindelsen med formlen II, med methylvinylketon.
    1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af xanthinderivater med den almene formel II Y (CH0) -CO-CH3
  2. 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med den almene formel IV
    0 CH_.CO.CH, vaj’ Λ.ϊ .> E2 hvor og R2 har den i krav 1 anførte betydning, i fast form.
  3. 3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles 1,3-di-n-butyl-7-(2-oxopropyl)-2-thioxanthin.
  4. 4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med den almene formel V jj (CH2)nCOCH3 "‘ΓίόΟ i. R 2
DK148580A 1979-04-05 1980-04-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af xanthinderivater DK147795C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7912052 1979-04-05
GB7912052 1979-04-05
GB7919505 1979-06-05
GB7919505 1979-06-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK148580A DK148580A (da) 1980-10-06
DK147795B true DK147795B (da) 1984-12-10
DK147795C DK147795C (da) 1985-08-19

Family

ID=26271144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK148580A DK147795C (da) 1979-04-05 1980-04-02 Analogifremgangsmaade til fremstilling af xanthinderivater

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4454138A (da)
EP (1) EP0018136B1 (da)
AU (1) AU531481B2 (da)
CA (1) CA1128509A (da)
DE (1) DE3065580D1 (da)
DK (1) DK147795C (da)
ES (1) ES8200108A1 (da)
IE (1) IE49662B1 (da)
IL (1) IL59665A0 (da)
NZ (1) NZ193286A (da)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8418430D0 (en) * 1984-07-19 1984-08-22 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment
GB8621869D0 (en) * 1986-09-11 1986-10-15 Beecham Group Plc Treatment
US5096906A (en) * 1986-12-31 1992-03-17 University Of Virginia Alumni Patents Foundation Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines
US4965271A (en) * 1986-12-31 1990-10-23 Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines
US6420374B1 (en) 1990-11-30 2002-07-16 Fred Hutchinson Cancer Research Center Use of xanthines as immunosuppressants and to inhibit allograft reactions
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
DE69531506T2 (de) 1994-12-13 2004-06-24 Euroceltique S.A. Arylthioxanthine
EP0799040B1 (en) 1994-12-13 2003-08-20 Euroceltique S.A. Trisubstituted thioxanthines
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
US5864037A (en) 1996-06-06 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity
US5919474A (en) * 1997-10-28 1999-07-06 Vivus, Inc. Transurethral administration of vasoactive agents to treat peripheral vascular disease, related vascular diseases, and vascular impotence associated therewith

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2756229A (en) * 1956-07-24 Xanthine derivatives
GB759174A (en) * 1952-11-07 1956-10-17 Geigy Ag J R Improvements in diuretic acting xanthine derivatives
US3737433A (en) * 1964-09-05 1973-06-05 Albert Ag Chem Werke Certain oxoalkyldimethylxanthines
DE2330742C2 (de) * 1973-06-16 1982-07-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-(Oxoalkyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CH608236A5 (da) * 1974-01-22 1978-12-29 Wuelfing J A Fa
US4225607A (en) * 1979-05-14 1980-09-30 Johann A. Wulfing Pharmaceutical composition containing a xanthine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
DE3065580D1 (en) 1983-12-22
ES490290A0 (es) 1981-10-16
CA1128509A (en) 1982-07-27
AU5719080A (en) 1981-01-15
US4454138A (en) 1984-06-12
DK148580A (da) 1980-10-06
ES8200108A1 (es) 1981-10-16
AU531481B2 (en) 1983-08-25
DK147795C (da) 1985-08-19
EP0018136A1 (en) 1980-10-29
IE49662B1 (en) 1985-11-13
EP0018136B1 (en) 1983-11-16
IL59665A0 (en) 1980-06-30
IE800688L (en) 1980-10-05
NZ193286A (en) 1982-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK147795B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af xanthinderivater
RU2089550C1 (ru) Производное 1,4-бензотиазепина
FR2573075A1 (fr) Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0266949B1 (en) Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids as thromboxane a2 antagonists
IE47884B1 (en) Xanthine derivatives having antiallergic activity and pharmacological preparations containing them
DK148688B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer
DK159114B (da) Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser
SU1034606A3 (ru) Способ получени производных эрголина
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
US4129656A (en) Thiazolidine derivatives, salidiuretic compositions and methods of effecting salidiuresis employing them
US4372959A (en) 1-(5-Oxohexyl)-3-alkyl-7-(2-oxopropyl)xanthines
CA1125750A (en) Ketals of xanthine compounds
CS196357B2 (en) Process for preparing new basic substituted derivatives of xanthine
KR0139201B1 (ko) 아미노벤젠술폰산 유도체
DE3424586A1 (de) 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenyl-pyrazol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4942143A (en) Imidazothiadiazine derivatives, and their use as medicaments
CH634311A5 (fr) Derives du benzo(d)thiazole, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique.
SU1329620A3 (ru) Способ получени производных изохинолина или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей
EP0112252B1 (fr) Enantiomères lévogyres des dérivés de la tétrahydro-5,6,13,13a 8H-dibenzo(a, g)quinolizine, procédés d'obtention, compositions pharmaceutiques les contenant et application
KR900006745B1 (ko) 5-아미노-1,2-디티올-3-온 화합물 및 그의 제법
US4016284A (en) Derivatives of 1,3-benzodioxole, the preparation and use thereof
US3946018A (en) 1,4-Dihydro-3 (2H)-isoquinolinone derivatives
EP0096299B1 (en) Hydroxyimino and alkoxyimino derivatives of 1,4-dihydropyridine, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom
FI63569C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 6,11-dihydro-11-oxodibenz(b e)oxepinalkylkarboxylsyror och deas estrar
EP0197533B1 (en) Dioxolobenzisoxazole derivatives and process for preparing the same

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed