DK147855B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-dihydro-quinazolinderivatereller salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-dihydro-quinazolinderivatereller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK147855B DK147855B DK546776AA DK546776A DK147855B DK 147855 B DK147855 B DK 147855B DK 546776A A DK546776A A DK 546776AA DK 546776 A DK546776 A DK 546776A DK 147855 B DK147855 B DK 147855B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- carboxy
- general formula
- dihydro
- oxo
- Prior art date
Links
- -1 3,4-DIHYDRO-QUINAZOLINE DERIVATIVES SALTS Chemical class 0.000 title claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 112
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 1,4$l^{2}-oxazinane Chemical compound C1COCC[N]1 CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 31
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 12
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 12
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 9
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- PEVAIZIFXLHRJX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-3-methoxyphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=C(OC)C=CC=C1C1=NC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2N1 PEVAIZIFXLHRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRTZVAGRLSVETB-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C(=O)NC(CCCC)=NC2=C1 JRTZVAGRLSVETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 3
- QWENMFNFBJHLTE-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-aminobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(C(=O)OC)=C1 QWENMFNFBJHLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVAHIUQNAMUQKY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethoxyphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2NC3=CC=C(C=C3C(=O)N=2)C(O)=O)=C1OC KVAHIUQNAMUQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEIAFUYILCEEAR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-3-methylphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=C(C)C=CC=C1C1=NC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2N1 OEIAFUYILCEEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIVIKOUNIUHIRV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C(O)=O)C=C2C(=O)N1 DIVIKOUNIUHIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLBUYSAHMBTYAF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-2-propan-2-yloxyphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC(C)C)C(C=2NC(=O)C3=CC(=CC=C3N=2)C(O)=O)=C1 LLBUYSAHMBTYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTPJODKZNVUVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)COC1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C(O)=O)C=C2C(=O)N1 VTPJODKZNVUVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPVURATXQOTBCJ-UHFFFAOYSA-N 2-heptyl-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C(=O)NC(CCCCCCC)=NC2=C1 YPVURATXQOTBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDBLLWHZWCBDAR-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O BDBLLWHZWCBDAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAACJQYGGWXTFM-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-(2-propan-2-yloxyphenyl)-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C(O)=O)C=C2C(=O)N1 VAACJQYGGWXTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- MCQOVGJGDSIYRI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-carbamoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(C(N)=O)=C1 MCQOVGJGDSIYRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AVGQTJUPLKNPQP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloropropane Chemical compound CCC(Cl)(Cl)Cl AVGQTJUPLKNPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGACUMPRRMLUFZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinazoline Chemical class C1=CC=C2CN=CNC2=C1 LGACUMPRRMLUFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XGYFVDSEJARAEA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-diethoxyphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2NC(=O)C3=CC(=CC=C3N=2)C(O)=O)=C1OCC XGYFVDSEJARAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQELNKOVNOAFBP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=2NC(=O)C3=CC(=CC=C3N=2)C(O)=O)=C1 MQELNKOVNOAFBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBJXNGQQOBLKCA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butoxy-5-methoxyphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(OC)C=C1C1=NC2=CC=C(C(O)=O)C=C2C(=O)N1 LBJXNGQQOBLKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBJGXLGXTOGYOG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butoxyphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C(O)=O)C=C2C(=O)N1 XBJGXLGXTOGYOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHGIEFBQANMQEL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-5-ethylphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(CC)C=C1C1=NC2=CC=C(C(O)=O)C=C2C(=O)N1 DHGIEFBQANMQEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKBAPDCFZRVMEI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-5-methoxyphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(OC)C=C1C1=NC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2N1 FKBAPDCFZRVMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QENHIOMOXFNYDD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-5-methoxyphenyl)-4-oxo-3H-quinazoline-6-carbonitrile Chemical compound C(#N)C=1C=C2C(NC(=NC2=CC=1)C1=C(C=CC(=C1)OC)OCC)=O QENHIOMOXFNYDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXZHIQRYNBGNDU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-5-propoxyphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound CCCOC1=CC=C(OCC)C(C=2NC(=O)C3=CC(=CC=C3N=2)C(O)=O)=C1 OXZHIQRYNBGNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFFDEIWRPLFUNI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-5-propylphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=CC=C(OCC)C(C=2NC(=O)C3=CC(=CC=C3N=2)C(O)=O)=C1 XFFDEIWRPLFUNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRHNVRUNYKAHJB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hexoxyphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound CCCCCCOC1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C(O)=O)C=C2C(=O)N1 JRHNVRUNYKAHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDFXREXLEZEPQK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-3-methylphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(C)C=CC=C1C1=NC2=CC=C(C(O)=O)C=C2C(=O)N1 UDFXREXLEZEPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTOFVUHSDGCCPH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1C1=NC2=CC=C(C(O)=O)C=C2C(=O)N1 RTOFVUHSDGCCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBSJRTSWRUGRRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-propoxyphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound CCCOC1=CC=C(OC)C(C=2NC(=O)C3=CC(=CC=C3N=2)C(O)=O)=C1 PBSJRTSWRUGRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWMWFLPOXYGDND-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=CC=CC=C2N1 DWMWFLPOXYGDND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONAPCUGRZZXDBX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C(O)=O)C=C2C(=O)N1 ONAPCUGRZZXDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPNTYXIGGFYKOP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C2=CC(C(=O)O)=CC=C2N=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 FPNTYXIGGFYKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICZJHHJACYYAKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2NC(=O)C3=CC(=CC=C3N=2)C(O)=O)=C1 ICZJHHJACYYAKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFNZCAHJMCYSDH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C2=CC(C(=O)O)=CC=C2N=C1C1=CC=C(F)C=C1 IFNZCAHJMCYSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUIYIYCOQLXWCJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C(O)=O)C=C2C(=O)N1 HUIYIYCOQLXWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIYDHZHLJXOLSK-UHFFFAOYSA-N 2-(5-butyl-2-ethoxyphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=CC=C(OCC)C(C=2NC(=O)C3=CC(=CC=C3N=2)C(O)=O)=C1 BIYDHZHLJXOLSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYPDRDMPLQFNLT-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-(2-ethoxy-3-methoxyphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylate Chemical compound CCOC1=C(OC)C=CC=C1C1=NC2=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C2C(=O)N1 RYPDRDMPLQFNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZGWJJHKHJYNJD-UHFFFAOYSA-N 2-[2,5-di(propan-2-yloxy)phenyl]-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(OC(C)C)C(C=2NC(=O)C3=CC(=CC=C3N=2)C(O)=O)=C1 TZGWJJHKHJYNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIJHZVFKMUONLW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-ethoxyethoxy)-3-methoxyphenyl]-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound CCOCCOC1=C(OC)C=CC=C1C1=NC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2N1 VIJHZVFKMUONLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAFUYVFWDFFMGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-oxo-1h-quinazoline-6-carbonitrile Chemical compound CC(C)COC1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C#N)C=C2C(=O)N1 SAFUYVFWDFFMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTRFQUNWGWYATP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-ethoxyethoxy)-2-methoxyphenyl]-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound CCOCCOC1=CC=C(OC)C(C=2NC3=CC=C(C=C3C(=O)N=2)C(O)=O)=C1 LTRFQUNWGWYATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIGSLVIYSSSYNA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 XIGSLVIYSSSYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMPUNCUVRGJYGL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=C(OC)C=CC=C1C=O DMPUNCUVRGJYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNWBKBUDIBNWER-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=C(OC)C=CC=C1C(Cl)=O QNWBKBUDIBNWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKYHQOLHXLHCHT-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-methylbenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=C(C)C=CC=C1C(Cl)=O ZKYHQOLHXLHCHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHHNHCVYWNRVBO-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-ethyl-3-methylbenzoyl chloride Chemical compound C(C)OC1=C(C(=O)Cl)C=C(C=C1C)CC NHHNHCVYWNRVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIYMDTDRZWFTTL-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxybenzoyl chloride Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O CIYMDTDRZWFTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VGGLNYKZQCSGRC-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethyl 2-(2-ethoxy-3-methoxyphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylate Chemical compound CCOC1=C(OC)C=CC=C1C1=NC2=CC=C(C(=O)OCCN3CCCC3)C=C2C(=O)N1 VGGLNYKZQCSGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIGLTBQABFONJH-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-propan-2-yloxybenzoyl)amino]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O FIGLTBQABFONJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPQAAYPAJOWDH-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-(2-propan-2-yloxyphenyl)-3,1-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C(O)=O)C=C2C(=O)O1 BEPQAAYPAJOWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVBBTCLWVCPTBQ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-pentyl-1h-quinazoline-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C(=O)NC(CCCCC)=NC2=C1 LVBBTCLWVCPTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPRONLYGZNQXIK-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-pentyl-3,1-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C(=O)OC(CCCCC)=NC2=C1 IPRONLYGZNQXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087373 calcium oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010281 constant-current constant-voltage charging Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWRMTVJWLDBUGR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-[(2-propan-2-yloxybenzoyl)amino]benzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1OC(C)C SWRMTVJWLDBUGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- IPGJIGAJLXPFNH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxy-3-methoxyphenyl)-4-oxo-1h-quinazoline-6-carboxylate Chemical compound N1C(=O)C2=CC(C(=O)OCC)=CC=C2N=C1C1=CC=CC(OC)=C1OCC IPGJIGAJLXPFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASVYHYOTVNOKB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-hexanoylbenzoate Chemical compound CCCCCC(=O)C1=CC=C(C(=O)OCC)C(N)=C1 XASVYHYOTVNOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDVTWPQQLXONOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-2-pentyl-1h-quinazoline-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C=C2C(=O)NC(CCCCC)=NC2=C1 RDVTWPQQLXONOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BOIOQKZGNQUNLG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-ethoxy-3-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1H-quinazoline-6-carboxylate Chemical compound C(=O)(OC)C=1C=C2C(NC(NC2=CC1)C1=C(C(=CC=C1)OC)OCC)=O BOIOQKZGNQUNLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYEWDFPRSDHAKD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1h-quinazoline-6-carboxylate Chemical compound N1C(=O)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2NC1C1=CC=CC=C1OC FYEWDFPRSDHAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYXVNUQEMATCLH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-carbamoyl-4-[(2-ethoxy-3-methylbenzoyl)amino]benzoate Chemical compound CCOC1=C(C)C=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1C(N)=O YYXVNUQEMATCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/93—Sulfur atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3,4-dihydro-quinazolinderiva-ter, eller salte deraf.
De omhandlede forbindelser har den følgende almene formel (I ): 'Wn„ T f u ^ hvori R er esterificeret eller ikke-esterificeret carboxy eller radikalet N .
✓ '»
-c II
\ N
XNH ^ 9 9 hvor esterificeret carboxy er en gruppe -COOR , hvo R er C^--C 2-alkyl eller c3-C12-alkenyl, hvor alkyl- eller alkenylgruppen er usubstitueret eller substitueret med én eller to substituenter i form af halogen, carboxy, C2-C6~carbalkoxy, hydroxy, C^-C^--alkoxy, C_-C1 Q-«. cyloxy, phenyl, som er usubsti tueret eller sub- Z lo stitueret med én eller to substituenter i form af acetyl, hydroxy, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy eller halogen; eller -N<^ 4 5 hvori R og R uafhængigt af hinanden er hydrogen eller C-^-C^q-alkyl, eller R~* kan også være (a1) radikalet N.
✓ "n
-c II
\ N
XNH ^ 2 eller (b1) gruppen
-CH-COOH
i2 2 4 hvori R er hydrogen eller C.-C,-alkyl, når R er hydrogen, eller 4 5 . ° R og R danner sammen med nitrogenatomet et N-pyrrolidinyl-, pi-peridino- eller morpholino-radikal, R1 er: a') C2-C2Q-alkyl eller C2-C2Q-alkenyl, hvor alkyl- eller alkenyl-gruppen er usubstitueret eller substitueret med én eller to sub-stituenter i form af halogen, hydroxy, C1-C&-alkoxy, C^-C^-acyl-oxy eller 4 5 hvori R cg R har den ovenfor anførte bet: ning, eller b") radikalet tSti 6 7 Θ hvori R , R og R , som kan være ens eller forskellige, hver er en gruppe i form af hydrogen, halogen, hydroxy, R4 -<s02>m-N<r , 4 5 hvori m er 0 eller 1, og K og R har den ovenfor anførte betyd- 9 9 ning, eller -(Y) -R , hvori m og R har den ovenfor anførte be-
m β V
tydning, og Y er et oxygen- eller svovlatom, eller R og R kan tilsammen betegne en methylendioxy-, ethylendioxy- eller propy- lendioxy-gruppe, når de sidder på nabostillede carbonatomer, og 3 hvori X radikalet er phenyl eller en fematomig eller seksatomig heteromonocyklisk ring, som indeholder et eller to heteroatomer i form af nitrogen, oxygen eller svovl, og W er ^tC=0 eller3^C=S.
Opfindelsen omfatter også fremstillingen af salte af forbindelserne med formel (I), enten med farmaceutisk acceptable baser eller med farmaceutisk acceptable syrer.
Det skal også bemærkes, at ovennævnte definition af de omhandlede forbindelser omfatter alle de mulige isomere (f.eks. de cis- og trans-isomere) og stereoisomere, såvel som blandingerne deraf.
Alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, acyloxy- og carbalkoxy-grupperne kan være forgrenede eller ligekædede. Den til identifikation af substituenternes stilling i X-radikalet anvendte nummerering er den konventionelle, således som det fremgår af de følgende eksempler: a) når X er phenyl:
?' V
"O- b) når X er et fematomigt heteromonocyklisk radikal: %r/'· Koi · κρ! - Kø)· V 4' .;· y y ΐ< Χ·, hvori E og Γ er heteroatomer, c) når X er et seksatomigt heteromonocyklisk radikal: jh^)5' . ^gy- -Kq>· . -<pv U J ^ I » » . , t | vi— / - 4 - 1 . · P ' * / 1 ’ hvori E og F er heteroatomer.
BAD ORIGINAL
147855 4 4 5 Når den ene af R og R er C^-C^Q-alkyl, er den fortrinsvis C,-C -alkyl, især methyl, ethyl, isopropyl eller t-butyl.
Når R er alkyl, er den fortrinsvis methyl eller ethyl.
Når R1 er alkyl, er den fortrinsvis C^-C^-alkyl, især ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 2'-methyl-propy1, pentyl, 2',2'--dimethyl-propyl, hexyl, heptyl, 2 *-ethyl-pentyl, nonyl eller un-decyl, eller tridecyl, pentadecyl eller heptadecyl, hvor C2-Cn~ -alkylgruppen er usubstitueret eller substitueret med én eller flere, fortrinsvis én, substituenter i form af brom, chlor, hy-droxy, methoxy, ethoxy, acetoxy, amino, dimethylamino eller di-ethylamino.
Når R1 er alkenyl, er den fortrinsvis 1'-trans-propenyl eller 8'-cis-heptadecenyl.
En C2-C&-carbalkoxygruppe er fortrinsvis carbomethoxy eller carbethoxy, en C^-C^-alkoxygruppe er fortrinsvis methoxy eller ethoxy, en C2-C18~acyloxygruppe er fortrinsvis en alifatisk acyl-oxygruppe, som kan være forgrenet eller ligekædet, især acetoxy, propionyloxy, stearoyloxy, pivaloyloxy eller oleoyloxy.
9 R er fortrinsvis en C^-C-^-alkylgruppe, især methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, octyl eller undecyl, som eventuelt kan være substitueret som ovenfor anført, fortrinsvis med
Q
-'ethoxy, ethoxy, dimethylamino eller diethylamino. Når R er en C3-Ci2-alkenylgruppe, er den fortrinsvis allyl eller 2-butenyl.
Når disse alkyl- eller alkenylgrupper er substitueret med en phenylgruppe, kan phenylgruppen atter være substitueret med én eller to substituenter i form af acetyl, hydroxy, C^-C^-alkyl, fortrinsvis methyl, C^-C^-alkoxy, fortrinsvis methoxy, eller halogen, fortrinsvis chlor.
Når X er en heteromonocyklisk ring, er den fortrinsvis fu-ryl, thienyl, pyridyl eller pyrazinyl.
Særligt foretrukne forbindelser er de, som har formel (I), hvori R er saltomdannet eller ikke-saltomdannet carboxy eller radikalet
y-N
-c II
\ ,n
NH
147855 5 W erHr= C=0, R4 er: (1) phenyl, som eventuelt kan være substitueret med én eller 9 flere substituenter i form af (a'") -(O) -R , hvori m har den 9 m ovenfor anførte betydning, og R er C^-Cg-alkyl, fortrinsvis me-thyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl eller sek.butyl, hvor denne C^-Cg-alkyl kan være usubstitueret eller substitueret med en hy-droxygruppe eller med en C^-C^-alkoxygruppe, især methoxy eller ethoxy, (b"') et halogenatom, især fluor eller chlor, eller (c"') en gruppe -(S°2)m-N<^ \ Rb 4 5 hvori m har den ovenfor anførte betydning, og R og R , som kan være ens eller forskellige, hver er hydrogen eller C^-C^-alkyl, fortrinsvis ethyl, methyl, isopropyl, sek.butyl eller t-butyl, eller (2) pyridyl, som kan være usubstitueret eller substitueret med en C1-C4-alkoxygruppe, fortrinsvis methoxy, ethoxy, isopropoxy eller n-butoxy, eller (3) C4-Cg-alkyl, især butyl, 2'-methyl-propyl, pentyl, 2',2'-di-methyl-propyl, hexyl, heptyl, 2'-ethyl-pentyl eller nonyl.
Når R4 er mono-substitueret phenyl, er substituenten fortrinsvis i 2'-stillingen.
Når R4 er phenyl, som er substitueret med to eller flere substituenter, er fortrinsvis mindst én substituent i 2'-stil-li ngen.
Når R4 er 2’-pyridyl, som er substitueret med en C^-C^-alkoxygruppe, er alkoxygruppen fortrinsvis i 3'-stillingen.
Eksempler på farmaceutisk acceptable salte er saltene med baser, enten med uorganiske baser, såsom natrium-, kalium-, calcium- eller aluminiumhydroxid, eller med organiske baser, såsom lysin, triethylamin, procain, dibenzylamin, N-benzyl^-phenethyl-amin, N,N'-dibenzylethylendiamin, dehydroabiethylamin, N-ethyl-piperidin eller andre organiske aminer, såvel som saltene med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre og svovl- 147855 6 syre, og med organiske syrer, f.eks. citronsyre, vinsyre, malein-syre, fumarsyre og methansulfonsyre. Foretrukne salte er natrium-og kaliumsaltene, såvel som hydrochloriderne af de basiske estere, f.eks. diethylaminoethanolesteren, morpholinoethanolesteren og N-pyrrolidinylethanolesteren.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) ringslutter en forbindelse, som har den almene formel (II): 0
II
R (II) T 2 hvori R og R^ har de ovenfor anførte betydninger, til opnåelse af forbindelser, som har den almene formel (I), hvori W er ~Z^C-0, eller b) oxiderer en forbindelse, som nar den almene formel (III): 0 (III>
1 I
H
hvori R og R1 har de ovenfor anførte betydninger, til opnåelse af forbindelser, som har den almene formel (i) hvori W er^HZ^C=0, elle'" c) ringslutter er. ..delse, som ar den almene formel (iv)*
CCCV
R i (iv)
BAD ORIGINAL
7 hvori R' er en alkylgruppe, og R og R1 har de ovenfor anførte betydninger, til opnåelse af forbindelser, som har den almene formel (I), hvori W er^It^C=0, og derefter om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I), hvori W er^H^C^O, til en anden forbindelse med formel (I), hvori W erHTt:C=S, og/eller om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I), hvori R er esterificeret carboxy, på i og for sig kendt måde til en anden forbindelse med formel (I), hvori R er ikke-esterificeret carboxy, og/eller om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I), hvori R er ikke-esterificeret carboxy, til en anden forbindelse med formel (I), hvori R er esterificeret carboxy, ved esterificering på i og for sig kendt måde, og/eller om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I), som indeholder frie hydroxygrupper, til en anden forbindelse med formel (I), som indeholder etherificerede hydroxygrupper, ved etherificering på i og for sig kendt måde, og/eller om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I), som indeholder etherificerede hydroxygrupper, til en anden forbindelse med formel (I), som indeholder frie hydroxygrupper, ved deetherificering på i og for sig kendt måde, og/eller om ønrket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I), hv ri R er carboxy, til en anden forbindelse med formel (I), hvori R er radikalet -c^ il på i og for sig kendt måde, og/eller om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf på i og for sig kendt måde.
8 og/eller om ønsket omdanner et opnået salt af en forbindelse med den almene formel (I) til en fri forbindelse med formel (I) på i og for sig kendt måde, og/eller om ønsket opspalter en opnået blanding af isomere med den almene formel (I) til de enkelte isomere på i og for sig kendt måde.
Ringslutningen af forbindelsen med formel (II) kan f.eks. udføres ved en temperatur, som ligger i intervallet fra stuetemperaturen til omkring 300°C, enten i fraværelse af opløsningsmidler eller i nærvæielse af opløsningsmidler, som f.eks. alifatiske lavalkoholer, især methanol eller ethanol, fortyndet ammonium-, natrium- eller kaliumhydroxid, benzen, toluen, xylen, pyridin, tetrahydrofuran, dioxan, dimeth' 1 formamid, ethyl-orthoformiat, myresyre, eddikesyre eller blanuinger deraf, om nødvendigt under anvendelse som dehydratiseringsmiddel af eddikesyreanhydrid, PCl^, P0C13, polyphosphorsyre eller dicyclohexylcarbodiimid.
Oxidationen af forbindelsen med formel (III) kan f.eks. udføres med kaliumpermanganat i acetone eller med chromtrioxid i eddikesyre ved en temperatur, som ligger fra omkring 0°C til omkring 30°C.
Ringslutningen af forbindelsen med formel (IV) kan f.eks. udføres i et inert opløsningsmiddel, såsom toluen eller xylen, ved temperaturer, som ligger fra omkring ?0°C til omkring 150°C i nærværelse af et syrekondenseringsmiddel som f.eks. P-Oc- eller h3po4.
I forbindelsen med formel (IV) er R1 fortrinsvis en lavalkyl-gruppe, f.eks. en -C&-alkylgruppe, fortrinsvis methyl eller ethyl.
En forbindelse med formel (I), hvori W erHt=C=0, kan omdannes til en forbindelse med formel (I), hvori W erI3t=C=S, f.eks. ved omsætning med P2S5 i inert opløsningsmiddel, såsom benzen, oluen, xylen, pyridin, ved en temperatur, som ligger fra stuetemperatur til omkring 150°C.
Som ovenfor anført kan viss af forbindelserne med formel (I) omdannes til andre forbindel ?r med formel (I) ved velkendte fremgangsmåder.
9 F.eks. kan en forbindelse med formel (I), hvori R er en esterifi-ceret carboxygruppe, omdannes til en forbindelse med formel (I), hvori R er carboxy, ved basisk hydrolyse, f.eks. ved anvendelse af natriumeller kaliumhydroxid, i et opløsningsmiddel, såsom vand eller en ali-fatisk lavalkohol, og ved udførelse ved en temperatur, der ligger fra stuetemperaturen til omkring 150°C; den samme omsætning kan udføres ved behandling med lithiumbromid i dimethy1 formamid ved en temperatur, som er højere end 50°C.
En forbindelse med formel (I), hvori R er carboxy, kan omdannes til en forbindelse med formel (I), hvori R er en esterificeret carboxy— gruppe, f.eks. en carbalkoxygruppe, ved esterificering, f.eks. ved omsætning af syrens alkaliske salt med det passende a lkylhalogenid i et inert opløsningsmiddel, såsom acetone, dioxan, dimethylformamid, hexa-methylphosphortriamid ved en temperatur, som ligger fra omkring 0°C til omkring 100°C.
Frie hydroxygrupper kan etherificeres ved behandling med alky'-halogenider og en base, såsom natriumhydrid eller ka1 iumcarbonat, i et opløsningsmiddel, såsom acetone, dioxan eller dimethy1 formamid, ved en temperatur, der varierer mellem omkring 0°C og omkring 100°C; etheri-ficerede hydroxygrupper kan omdannes til frie hydroxygrupper, f.eks. ved benandling med pyrid inchlorid eller hydrogenbromidsyre, saltsyre eller hydrogeniodidsyre i et opløsningsmiddel, såsom eddikesyre, vod en temperatur, der ligger fra omkring 30°C til tilbagesvalingstcmpera-turen.
En forbindelse med formel (I), hvori R er carboxy, kan omdannes N.
til en forbindelse med formel (I) , hvori R er radikalet -C II
\ N
ved velkendte fremgangsmåder, f.eks. ved omdannelse af carboxygruppen til det tilsvarende halogenid, fortrinsvis chloridet, f.eks. ved omsætning med thionylchlorid i benzen eller dioxan eller dichlorethan ved en temperatur, der ligger fra stuetemperaturen til omkring 100°C, derefter omsætning af halogenidet med ammoniak ved stuetemperatur i et af de ovennævnte opløsningsmidler til dannelse ai det tilsvarende amid og ved Jehydratisering af amidet til dannelse af nitrilet, f.eks.
10 ved hjælp af p-toluensulfonylchlorid i pyridin og dimethylformamid, ved en temperatur, der ligger fra omkring 30°C til omkring 100°C, og til sidst omsætning af nitrilet med natriumazid og ammoniumchlorid i dimethy 1 formamid ved en temperatur, der ligger fra stuetemperaturen til omkring 100°C.
Også den eventuelle saltomdannelse af forbindelsen med formel (I), savel som omdannelsen af saltet til den frie forbindelse og opspaltningen af en blanding af isomere til de enkelte isomere, kan udføres ved konventionelle fremgangsmåder.
Forbindelserne med formel (II) kan f.eks, fremstilles: a') ved omsætning af en forbindelse, som har den almene formel (V) f (v) hvori R og R1 har de ovenfor anførte betydninge , med ammoniumhydroxid; denne omsætning udføres fortrinsvis ved en temperatur, som ligger fra stuetemperaturen til 200°C, enten i fraværelse af opløsningsmidler eller i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom alifatiske lavalkoholer, dioxan eller dimethylformamid; b') ved omsætning af en forbindelse, som har den almene formel (VI) 0 li w ,C—N]· YY * (VI)
NH
C
hvori R har den ovenfor anførte betydning, med anhydridet eller chloridet af en syre, som har formlen R^-COOH, hvori R1 har den ovenfor anførte betydning; denne omsætning udføres fortrinsvis ved en temperatur, som ligger fra stuetemperaturen til 150°C, enten i nærværelse af et opløsningsmiddel, som f.eks. benzen, -L ± toluen, xylen, pyridin, dioxan, dimethy1formamid, eller i fraværelse af opløsningsmidler og ved anvendelse af en base, som f.eks. natrium-hydrogencarbonat, natriumcarbonat, pyridin, triethylamin, som syreaccc tor .
Forbindelserne med formel (III) kan f.eks. fremstilles ved omsæt ning af forbindelsen, som har formel (VI) , med et aldehyd, som har fc mel R^-CHO, hvori R^ har den ovenfor anførte betydning, i et inert op løsningsmiddel, såsom benzen, toluen, xylen, dioxan, ethanol, dimeth-oxyethan, bis(2-methoxyethy1)ether eller dimethy1 formamid, og i nærvæ relse af en base eiler syrekatalysator, såsom piperidin, saltsyre, svovlsyre, p-toluensu1 fonsyre, ved en temperatur, som ligger fra stue temp^· aturen til 150°C.
Forbindelserne med formel (IV) kan f.eks. fremstilles ved omsætning af en forbindelse, som har den almene formel (VII) hvori R og R^ har de ovenfor anførte betydninger, med et alkylcarbamat, fortrinsvis et lavalkvlcarbanr ", f.eks. methyl-carbamat eller ethylcarbamat, i et inert opløsningsmiddel, såsom tolue eller xylen, ved temperaturer, der ligger fra omkring 0°C til omk'ing 150 C, fortrinsvis i nærværelse af et dehydratiseringsmidde1, som f eks. P2®5 *
Forbindelserne med formel (V) kan f.eks. atter fremstilles ved ot varmning af en forbindelse, som har den almene formel (Vlii)
r. ^ CO OH
; !i , vil j ) "X. "XNn.X-r.' B*0 OftlG'NW' 147855 12 hvori R og har de ovenfor anførte betydninger, i eddikesyreanhydrid ved en temperatur, som ligger fra 50°C til tilbagesval ing s tempera turen.
Forbindelserne med formel (VIII) kan f.eks. fremstilles ved omsætning af en forbindelse, som har den almene formel (IX) ccoa,e il °x) hvor. R har den ovenfor anførte betydning, og R^^ er hydrogen eller alkyl, især C^-C^-alkyl, med anhydridet eller chloridet af en syre, som har formel R^-COOH, hvori R^" har den ovenfor anførte betydning, ved en temperatur, som ligger fra stuetemperaturen til 150°C, enten i nærværelse af opløsningsmidler, såsom benzen, toluen, dioxan, pyridin, eller i fraværelse af opløsningsmidler og ved anvendelse af en base, såsom natriumhydrogencarbonat, natriumcarbonat, pyridin, triethylamin, som syreacceptor og ved efterfølgende basehydro^ ’se af estergruppen, dvs. med natrium- eller kaliumhydroxid, når R 0 er alkyl, i et opløsningsmiddel, såsom vand, alifatiske lavalkoholer, især ethanol, dioxan eller blandinger deraf, ved en temperatur, som ligger fra 10°C til 100°C.
Forbindelserne med formel (VI) kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder, f.eks. reduktion af de tilsvarende nitroderivater eller ved omsætning af en forbindelse, som har den almene formel (X) x^jl N Jl (x) i hvori R har den ovenfor anførte betydning, med ammoniumhydroxid, enten i fraværelse af opløsningsmidler eller i nærværelse af organiske opløsningsmidler, såsom methanol, ethanol, dioxan, dimethylformamid, pyridin, ved en temperatur, som ligger fra -30°C til 200°C.
Forbindelserne med formel (X) kan atter fremstilles ud fra en forbindel se med formel (IX), hvori R10 er hydrogen, ved en af de følgende frem- mnncmåHor · bad or\g\nm_ 147855 13 a") ved omsætninq med phosqen ved stuetemperatur i et surt vandigt medium; b”) ved omsætning med e Lhylchlor f orm i a t ved en temperatur, som ligger fra 50°C til 120°C, enten i frav.frelse eller i nærværelse af opløsningsmidler, såsom dioxan, benzen, toluen, xylen, til opnåelse al det tilsvarende N-carbethoxyderivat og ved efterfølgende ringslutning, som kan udføres ved anvendelse af et overskud af ethylchlorformiat eller med acetylchlorid eller med PBr^ ved en temperatur, som ligger fra 50°C til 150°C.
Forbindelserne med formel (IX) er velkendte forbindelser jg kan fremstilles ved velkendte fremgangsmåder, f.eks. ved reduktion på konventionel måde af de tilsvarende ni troderivater ,
Også forbindelserne med formel (VII) er velkendte forbindelser .
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser besidder anti-allergisk aktivitet, hvilket fremgår af, at de er aktive i den passive kutane anafylaksi (PCA) test i rotter i overensstemmelse med Y. Goose og A.M.Y.N. Biair (Immuno-logy, 1969, 16:749).
De kan derfor anvendes i forebyggelse og behandling af bron-kial astma, allergisk rhinitis, høfeber, urticaria og dermatosis.
En vigtig egenskab ved forbindelserne er, at de også udviser anti-allergisk aktivitet ved oral administrering.
Forbindelsernes anti-allergiske aktivitet blev bestemt ved hjælp af den ovennævnte PCA-test under anvendelse af homocytotro-piske antistoffer dyrket i rotter under anvendelse af metoden ifølge I. Mota., Immunology, 7, 681, (1964). De testede forbin delser administreredes per os 15 minutter før administrering af antigenet og mindst 6 rotter anvendtes til hver bestemmelse.
Aktiviteterne udtrykkes i den følgende tabel som K„, der de-fineres som den dosis (mg/kg) af den aktive forbindelse, som er i stand til at reducere aktiviteten af den til sensibiliseringen anvendte serum til det halve:
B
χ = - B DR-1 14 I 4 / o o o hvori B = dosis af antagonistforbindelse udtrykt i mg/kg, DR = dosisforhold: antilogaritmen til afstanden mellem serumkurven med og uden antagonist (J.H. Gaddum et al-, Exp. Physiol., 1955, 40, 49), idet KD, som er lig antilog 1 , er uafhængig både af dosis af D - PA2 den aktive forbindelse og af den til sensibilis en anvendte reagin-koncentration. Jo lavere K -værdi, desto .løjere anti-aller- o gisk aktivitet. I den efterfølgende tabel er den anti-allergiske aktivitet for en række af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser sammenlignet med dinatrium-cromoglycat (DSCG), der er et velkendt anti-allergisk lægemiddel.
De omhandlede forbindelser er defineret ved følgende koder: K 13926 : 6-carboxy-2-butyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, K 13286 : 6-carboxy-2-(31-ethoxy-2'-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo--quinazolin, K 11695 : 6-carboxy-2-(2'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quina-zolin, K 11967 : 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-5,-ethyl-pheny])-3,4-dihydro-4--oxo-quinazolin, K 11944 : 6-carbcxy-2-(2'-ethoxy-5'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4--oxo-quinazolin, K 13301 : 6-carboxy-2-(2'-isopropoxy-5'-methoxy-phenyl)-3,4-di-hydro-4-oxo-quinazolin, K 13330 : 6-carboxy-2-(2'-methoxy-5' <y-phenyl)-3,4-dihydro-4- -oxo-quinazolin, K 11998 : 6-carboxy-2-(2',5'-diethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-0x0- -quinazolin, K 13257 : 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-5'-propoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4 -oxo-quinazolin, K 13251 : 6-carboxy-2-(2’-ethoxy-5'-isopropoxy-phenyl)-3t hydro-4-oxo-quinazolin, K 13323 : 6-carboxy-2-(2'-methoxy-5'-allyloxy-phenyl)-3,4-di-hydro-4-oxo-quinazolin,
BAD ORIGINAL
15 K 13311 : 6-carboxy-2- ( 2 ' -methoxy-3 ' -methy1-pheny1 ) - 3 ,4-dihydro-4--oxo-quinazolin, K 11966 : 6-carboxy-2-( 2 '-ethoxy-3 '-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4--oxo-quinazolin, K 13300 : 6-carboxy-2-( 2 ' , 3 ' -dimethoxy-phenyl )-3,4-dihydro-4-oxo--quinazolin, K 13261 : 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-3,-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4--oxo-quinazolin, K 13297 : 6-carboxy-2-(2'-isopropoxv-3'-methoxy-phenyl )-3,4-di-hydro-4-oxo-quinazolin, K 13304 : 6-carboxy-2-(2'-butoxy-3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4--oxo-quinazolin, K 13336 : 6-carboxy-2-(21,3'-diethoxy-pheny1)-3,4-dihydro-4-oxo--quinazolin, K 13349 : 6-(2-(N,N-diethylamino)ethoxycarbonylj-2-(2,-ethoxy-3'--methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, K 13309 : 6-(5-tetrazoly1)-2-(2'-ethoxy-5'-methoxy-pheny1)-3,4-di-hydro-4-oxo-quinazolin, K 13284 : 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-3'-methyl-5'-ethyl-phenyl)-3,4--dihydro-4-oxo-quinazolin, K 13429 : 6-carboxy-2-(2'-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quina-zolin, K 11797 : 6-carboxv-2-penty1-3,4-dihydro-4-oxo-quinazo1 in, K 13264 : 6-carboxy-2-heptyl-3,4-dihydro-4-oxo-qninazolin, K 13362 : 6-[2-(N,N-dimethy1amino)-ethoxy-carbonyl]-2-(2'-ethoxy--3 ' -me ‘‘hoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, K 13363 : 6-[2-(1-pyrrolidinyl)-eohoxy-carbonyl,-2-(2’-ethoxy-3'--methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin .
TABEL
Antiallergisk aktivitet
Forbindelse po. - (mq/kq) DSCG > 200 K 13926 33,10 K 13286 29,87 K 11695 31,50 K 11967 4,01 16
Tabel (fortsat)
Antiallergisk aktivitet
Forbindelse p.o. - (mq/kq) K 11944 3,02 K 13301 8,32 K 13330 6,53 K 11998 8,06 K 13257 5,75 K 13251 4,22 K 13323 3,54 K 13311 8 , 17 K 11966 6,76 K 13300 5, 12 K 13261 1,06 K 13297 7,24 K 13304 5,79 K 13336 7,90 K 13349 1,15 K 13309 16,93 K 13284 8,44 K 13429 40,11 K 11797 32,10 K 13264 29,65 K 13362 4,39 K 13363 4,39
Endvi<. re bestemtes den akutte toxicitet syv dage efter oral administrering og eksempelvis opnåedes følgende LD^-værdier: K 13261 : LD^q > 400 mg/kg i rotter, K 11944 : LD^0 > 800 mg/kg i rotter, K 11967 : LD^0 > 800 mg/kg i mus, K 13300 : LDl,q > 800 mg/kg i mus, K 11966 : LD^-q > 800 mg/kg i mus.
De omhandlede forbindelse- kan administreres på sædvanlig made, f.eks. oralt eller parer. *ralt ved en daglig dosering, fortrinsvis på 0,5 til 15 mg/kg, eller ved inhalation, fortrinsvis ved en daglig dosering pa 0,5-100 mg, og især fortrinsvis 0,5 til 25 mg, eller ved topisk applikation.
17
Naturen af de farmaceutiske præparater, som indeholder de omhandlede forbindelser sammen med farmaceutisk acceptable bærere eller fortyndere, vil naturligvis afhænge af den ønskede administreringsmåde .
Præparaterne kan formuleres på sædvanlig måde med de sædvanlige bestanddele. F.eks. kan de omhandlede forbindelser administreres i form af opløsninger eller suspensioner på vand- eller oliebasis, aerosoler, såvel som pulvere, tabletter, piller, gelatinekapsler, siruper, eller cremer eller lotioner til topisk brug.
Således er de farmaceutiske præparater, som .indeholder de omhandlede forbindelser, til oral administrering fortrinsvis tabletter, piller eller gelatinekapsler, som indeholder det aktive stof sammen med fortyndere, som f.eks. lactose, dextrose, saccharose, mannitol, sorbitol, cellulose; smøremidler, f.eks. siliciumoxid, talkum, stearinsyre, magnesium- eller calciumsrearat cg/eller polyethylenglycoler; eller de kan også indeholde bindemidler, som f.eks. stivelser, gelatine, methylcel1ulose, carboxymethylcellu-lose, gummi arabicum, traganth, polyvinylpyrrolidon; desintegreringsmidler, som f.eks. stivelser, alginsyre, alginater, natriumst ivelse-glycolat; bruseblandinger; farvestoffer; sødemidler; be-fugt.iingsmidler, som f.eks. lecithin, polysorbater, laurylsulfater; og sædvanligvis ikke-toxiske og farmakologisk inaktive stoffer, som anvendes i farmaceutiske præparater. Disse farmaceutiske præparater kan fren.stilles på sædvanlig måde, f.eks. ved hjælp af blandings-, granulerings-, tabletterings-, sukkerovertræknings-eller filmovertræknings-processer.
Til behandling af allergisk astma administreres de omhandlede forbandelser egså ved inhalation. Til sådant brug kan passende præparater indeholde en suspension eller opløsning af den aktive bestanddel, fortrinsvis i form af et salt, såsom natriumsaltet, i vand, til administrering ved hjælp af en konventionel forstøver. Alternativt kan præparaterne indeholde en suspension eller en opløsning af den aktive bestanddel i et konventionelt fortættet drivmiddel, såsom dichlordxfluorme-than eller dichlortetrafluorethan, til administrering fra en beholder under tryk, dvs. en aerosol-dispensor. Når medikamentet ikke er opløseligt i drivmidlet, kan det være nødvendigt at sætte et co-opløsnings-niddel, såsom ethanol, dipropy1 englyeol, isopropylmyristat, og/eller 18 et overfladeaktivt middel til præparatet til opslæmning af medikamentet i drivmiddelmediet, og sådanne overfladeaktive midler kan være ethvert a de til dette formål sædvanligvis anvendte, såsom ikke-ioniske overfladea tive midler, f.eks lecithin. De omhandlede forbindelser kan også admini streres i form af pulvere ved hiælp af et passende insufflator-apparat, og i dette tilfælde kan de af fine partikler bestående pulvere af den aktive bestanddel blandes med et fortynderstof, såsom lactose.
Yderligere kan de omhandlede forbindelser også administreres ved intradermal eller intravenøs injektion på konventionel måde.
Foruden til intern administrering kan de af opfindelsen omhandlede forbindelser finde brug i præparater til topisk applikation, f.eks. som cremer, lotioner eller pastaer til brug i dermatologiske behandlinger. For disse præparaters vedkommende kan den aktive bestanddel blandes med konventionelle olieholdige eller emulgerende excipienser.
De følgende eksempler belyser nærmere fremgangsmåden ifølge op- f inde 1 sen.
Eksempel 1
Dimethyl-4-amino-isophthalat (10 g) i 10 ml dioxan og 20 ml vandfri pyridin behandles med 20 g 2-isopropoxy-benzoylchlorid ved stuetemperatur natten over. Efter fortynding med vand samles bundfaldet, opløses i ethylacetat og udvaskes med 5% NaHCO^ og derpå med vand.
Efter inddampning til tørhed under vakuum udkrystalliseres stoffet fra isopropylether til dannelse af dimethyl-4-(2'-isopropoxybenzoylamino)--isophthalat (12,3 g, smeltepunkt 107-110°C), som opløses i 80 ml dioxan og behandles med 80 ml IN NaOH med stuetemperatur én nat over.
Efter surgørelse med fortyndet HCl samles bundfaldet under vakuum og udvaskes med vand indtil neutralitet. Udbyttet er 10,9 g 4-(2'-iso-propoxybenzoylamino)-isophtha1 syre, som behandles med 60 ml eddikesyre-anhydrid ved 90-100°C i 15 minutter. Efter afkøling fortyndes med 60 ml isopropylether og filtreres. Udbyttet 9 g 6-carboxy-2-(2'-iso-propoxyphenyl)-4H-3,1-benzoxazin-4-on (smeltepunkt 246-250°C), som omsættes ved stuetemperatur først med 90 ml 32% ammoniumhydroxid og derpå med 45 ml 2N NaOH i 120 minutter. Efter surgørelse med 4N HCl fra-filtreres bundfaldet, som derpå udkrystalliseres fra ethanol-chloro-forra til dannelse af 6-carboxy-2-(2'-isopropoxyphenvl)-3,4-dihydro-4--oxo-quinazolin (6,6 g, smeltepunkt 316 — 318°C) .
bad original 19
Analogt opnåedes de følgende forbindelser: 6-carboxy-2- ( 2 ' -methoxy-pheny 1-3,4-dihydro-4-oxo-quinazol in, smeltepunkt 295-297°C, 6-carboxy-2- ( 2 ’ -ethoxy-phenyl) -3,4-dihydro-4-oxo-quinazol in, smeltepunkt 305-308°C, 6-carboxy-2- ( 2 ’ - al lyloxy-phenyl ) -3 ,4-dihydro-4-oxo-quinazol in, smeltepunkt > 300°C (dekomponering), 6-carboxy-2-(4'-( 2-ethoxy-ethoxy ) -phenyl | — 3,4-dihydro-4-oxo-qu i -nazolin, smletepunkt 303-306°C, 6-carboxv-2- ( 2 ' -propoxy-pheny 1 ) - 3,4-dihydro-4-oxo-quinazol in, smeltepunkt 285-286°C, 6 -carboxy-2- ( 2 ' -butoxy-phenyl )-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 2S8-260°C, 6-carboxv-2- | 2 ’ - ( 2-methyl-propoxy )-phenyl | — 3,4-dihydro-4-oxo-qui-nazolin, smeltepunkt 299-301°C, 6-carboxy-2 - | 2 ' - ( 2-ethoxy-ethoxy ) -phenyl | — 3,4-dihydro-4-oxo-qui -nazolin, smeltepunkt 242-244°C, 6-carboxy-2-(2'-methoxy-5 ' -methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-qui-nazolin, smeltepunkt 304-306°C, 6-carboxy-2-(21 - isopropoxy-5'-methyl-phenyl)—3,4-dihydro-4-oxo--qumazolin, smeltepunkt 298-300°C, 6-car.ioxy-2- ( 2 1 , 4 ' - dime thoxy-phenyl ) -3,4-di hydro-4-oxo-qu i nazolin, smeltepunkt 346-349°C, 6-carboxy-2-(2',5'-dimethoxy-phenyl )-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 280-283°C, 6-carboxy-2-(2',6’-dimethoxy-phenyl)-3,4-di hydro ,-oxo-quinazo-lin, smeltepunkt 279-281°C,
Eksempel 2 4-amino-isophthalsyre (17 g) holdes opvarmet under tilbagesvaling i 800 ml methanol og 39 ml Br'3-etherat i 18 timer. Efter koncentrering under vakuum fortyndes med vand oc; filtreres. Bundfaldet faseadskilles mellem 250 ml ethylacetat og 250 ml 5% NaHCO^. Den vandige fase fraskilles og gøres sur, og bundfaldet frafiltreres og udvaskes med vand indtil neutralitet. Derved opnås 12 g 2-amino-5-carbomethoxybenzoesyre, som derpå omsættes med 60 ml ethylchlorcarbonat i 80 ml dioxan under opvarmning til til- 20 U7855 bagesvaling i 20 timer. Der tilsættes 48 ml acetylchlorid og opvarmes under tilbagesvaling i 72 timer. Den opnåede opslæmning koncentreres under vakuum, fortyndes med ethylether og filtreres. Herved opnås 10 g 5-carbomethoxy-isatonsyreanhydrid (smeltepunkt 275-278°C), som behandles med 25 ml 32% ammoniumhydroxid i 25 ml dimethyl formamid ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter fortynding med vand frafiltreres bundfaldet, som derpå udvaskes indtil neutralitet. 2-amino-5-carbomethoxybenzamid (8,1 g) opnås, hvilket opløses i 80 ml dioxan og 10 ml pyridin og omsættes med 8 g ; -fluorbenzoylchlorid ved stuetemperatur i 16 timer. Efter fortynding med vand frafiltreredes bundfaldet, som derpå udvaskes indtil neutralitet. Der udkrystalliseres fra methanol til opnåelse af 8,5 g 2-(4'-fluorbenzoylamino)-5-carbomethoxybenzamid, som behandles med 40 ml 2N natriumhydroxid i 40 ml dioxan ved stuetemperatur i 8 timer. Efter fortynding med vand og surgørelse frafiltreres bundfaldet, som derpå udvaskes med varm ethanol til dannelse af 7,1 g 6-carboxy-2-(4'-fluor-phenyl)-3,4-dihydro-4--oxo-quinazolin, smeltepunkt 397-399°C.
Analogt opnåedes 6-carboxy-2-(3'-chlor-phenyl)-3,4-dihydro--4-oxo-quinazolin, smeltepunkt > 300°C (dekomponering).
Eksempel 3 6-carboxy-2-(21-pyrazinyl)-4H-3,l-benzoxazin-4-on (7 g), opnået ved fremgangsmåden i eksempel 1, behandles med 70 ml 32% ammoniumhydr -xid og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Efter afkøling og surgørelse med eddikesyre filtreres og udvaskes med ethanol til dannelse af 5,1 g 6-carboxy-2-(2'-pyrazinyl ) -3 , 4-dihydro-4-oxo-quinazolin , smeltepunkt > 300°C.
Analogt opnåedes de følgende forbindelser: 6-carboxy-2-(3'-methoxy-2'-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 273-276°C, 6-carboxy-2-(3'-ethoxy-2'-pyridyl)-3,4-dihydro-4-oxo-qumazolin, smeltepunkt 291-294°C.
Eksempel 4
Ved den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde fremstilledes 6-carboxy-2-(2'-methoxy-5'-N-tert.butylaminosulfonyl-phenyl)-3,4--dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 291-294°C.
147855 21
Eksempel 5 2-amino-5-carbomethoxybenzamid (4 g), opnået som beskrevet i eksempel 2, omsættes med 3,4 g 2-methoxy-benzaldehyd i nærværelse af 0,2 ml piperidin i 150 ml xylen og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling frafiltreres bundfaldet, som derpå udvaskes med benzen. Udbyttet er 3,3 g 6-carbomethoxy-2-{2'-methoxypheny1)--1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-quinazolin, som opløses i 250 ml acetone og oxideres ved 0-5°C i 3 timer ved hjælp af en gradvis tilsætning af 1.8 g fint pulveriseret kaliumpermanganat. Et overskud af natriumhy-drogensulfit tilsættes, og efter 1 times forløb frafiltreres det uorganiske bundfald, og acetoneopløsningen inddampes til tørhed til dannelse af en remanens, som udkrystalliseres fra dioxan. Udbyttet er 1.8 g 6-carbomethoxy-2-(21-methoxyphenv1) · 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, som behandles med 10 ml IN NaOH i 20 ml dioxan ved stuetemperatur i 16 timer. Efter fortynding med vand og surgørelse opnås 6-carboxy-2--(2'-methoxypheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin (1,4 g, smeltepunkt 295-297°C).
Analogt opnåedes de følgende forbindelser: 6-carboxy-2-(2'-isopropoxy-pheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smo1-tepunkt 316-318°C, 6-carboxy-2-(2'-hexyloxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 198-200°C, 6-carboxy-2-(4'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt >300°C, 6-carboxy-2-(3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt >300°C.
Eksempel 6 6-car boxy-2-[2'-(2-methyl-propoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo--quinazolin (23 g), opnået som beskrevet i eksempel 1, opslæmmes i 200 ml dioxan og holdes opvarmet under tilbagesvaling med 12 ml thio-nylchlorid i 6 timer. Efter afkøling behandles reaktionsblandingen ved stuetemperatur under kraftig omrøring og ydre afkøling med langsomt gennemstrømmende tør ammoniakgas i 2 timer. Bundfaldet frafiltreres og udvaskes indtil neutralitet med vand. Udbyttet er 22,2 g 6-carboxamido--2-[2’-(2-methylpropoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, som be- 147855 22 handles med 37,5 g p-toluensulfonylchlorid og 33 ml pyridin i 160 ml dimethylformamid ved 90°C i 5 timer. Efter afkøling og fortynding med 1,5 liter vand filtreres og udvaskes til neutralitet. Efter udvaskning med varm isopropylether er udbyttet 15,9 g 6-cyano-2-[2'-(2-methyl-propoxy)phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, som behandles med 16,8 g natriumazid og 13,8 g ammoniumchlorid i 150 ml dimethylformamid ved 100°C i 3 timer. Efter afkøling og fortynding med vand gøres surt til pil-værdi 4 med saltsyre, bundfaldet filtreres og udvaskes med vand, hvorpå produktet udkrystalliseres fra ethanol. Udbyttet er 11,9 g 6-- ( 5-tetrazolyl) - 2- [2 ' - (2-methylpropoxy) -phenyl] —3 , 4 — r' ό-4-οχο- -quinazolin, smeltepunkt 280°C (dekomponering).
Eksempel 7
Dimethyl-4-amino-isophthalat (9 g) i 60 ml dioxan ocr 18 ml pyri-din behandles med hexanoylchlorid (8,8 g) ved stuetemperatur i 16 timer. Efter fortynding med vand og ekstraktion med ethylacetat udvaskes opløsningen med 40% citronsyre og 5% NaHCO^ og inddampes til tørhed til opnåelse af dimethyl-4-hexanoylamino-isophtln.lat (14,8 g), som opløses i 75 m] dioxan og behandles med 75 ml 2N NaOH ved stuetemperatur i 6 timer. Efter surgørelse med HC1 samles bundfaldet under vakuum og udvaskes indtil neutralitet. 4-hexanoylaminc-isophthalsyre (1.1,4 g) opnås, hvilken behandles med 26 ml edd1kesyreanhvdrid under opvarmning til tilbagesvaling i 10 minutter. Efter afkøling fortyndes med 30 ml isopropylether og filtreres. 6-carboxy-2-pentyl-4H-3,1-benzoxazin-4--on (7,3 g, smeltepunkt 185-190°C) opnås, hvilken behandles ved stuetemperatur først med 70 ml 32% ammoniumhvdroxid i 16 timer og dernæst med 50 ml 2N NaOH i 2 timer. Efter sur med 2N 1' 1 frafiltreres bundfaldet, som derefter udkrystalli fra ethanel til opnåelse af 6-carboxy-2-pen tyl-3,4-dihydro-4-oxo- w, -inazolin (6,1 g, smeltepunkt 311-313°C) .
Analogt opnåedes de følgende forbindelser: 6-carboxy-2-heptyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 2 8 4-2 8 5°C, 6-carboxy-2-butyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 30 0°C (dekomp.).
bad ORIGINAL
23
Eksempel 8
Ethyl-4-amino-benzoat (8,5 g), opløst i dioxan (50 ml), omsættes med hexanoylchlt :_d (7 g) og pyridin (7 ml) ved tilbagesvalingstemperaturen i 1 time. Efter afkøling og fortynding med vand ekstraheres produktet med ethylacetat, og det organiske lag udvaskes først med IN HC1 og dernæst med 5% NaHCO-j. Inddampning til tørhed medfører ethyl-4--hexanoy1-amino-benzoat (10 g), som opløses i tør xylen (100 ml) og omsættes med ethy1carbamat (6 g) og phosphorpen; ixid (35 g) i 5 timer ved tilbagesvalingstemperaturen. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen i isvand og neutraliseres med 2N NaOH, og det organiske lag fraskilles. Inddampning til tørhed medfører rå 6-carbethoxy-2-penty1-3,4-dihydro--4-oxo-quinazo1 in (12,1 g), som hydrolyseres med 2N NaOH (30 ml) i dioxan (30 ml) i 16 time: ved stuetemperatur til dannelse af é-carb- oxy-2-pen ty 1-3 , 4-dihydro-4-o.xo-quinazo 1 in (7,9 g, smeltepunkt 310-312°C efter udkrystallisering fra ethanol).
Analogt opnåedes de følgende forbindelser: 6-carboxy-2-butyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 300°C (dekomp.), 6-carboxy-2-hepty i-3,4-dihydr;-4-oxo-uui nazolin, smeltepunkt 2 84-- 2 85°C .
Eksempel 9
Ethyl-4-(2’-raethoxy-benz. y1anuno)-benzoat (21 g), fremstillet i overensstemmelse med eksempel 8, omsættes med ethylcarbamat (12 g) og (70 g) 1 xylen (200 ml) i 6 timer ved ti 1bagesva1ingstempera turen. Efter fkøling frafiltrop.s bundfaldet, som hældes i isvand og behandles meu ,'aOH til neutralitet. Bundfaldet (23 g) samles ved filtrering og hydrolyseres ved behandling med LiBr (10 mol/mol) i dimethy1 formamid (150 ml) ved 11 lbar,esva 1 i ng s tempera turen : 2 timer. Efter afkøling gøres surt med eddikesyre, filtreres og udvaskes med varm ethanol til opnåelse af 6-car bo.xy-2 - ( 2 ’ -me tho.xv-pheny 1) - 3 , 4 - d ihydro-4 -oxo-ou inazo-lin (14,7 g, smeltepunkt 296-297°C).
BAD OR1G'nAL
147855 24
Eksempel 10
Dimethyl-4-amino-isophthalat (5 g) i 50 ml dioxan og 10 ml vandfri pyridin behandles med 7,5 g 2-ethoxy-3-methoxy-benzoylchlorid ved stuetemperatur natten over. Efter fortynding med vand opsamles bundfaldet, som opløses i ethylacetat, der derpå udvaskes med 5% NaHCO^ og derefter med vand. Efter inddampning til tørhed under vakuum, udkry-stalliseres materialet fra isopropylether til dannelse af dimethyl-4-(2'-otho-y-31-methoxv-benzoylamino)-isophthaiat (9 g, smeltepunkt 113— 115 °C), som opløses i 80 ml dioxan og behandles med 70 ml IN NaOH ved stuetemperatur i 4 timer. Efter surgøring med fortyndet HC1 opsamles bundfaldet under vakuum, og det udvaskes med vand indtil neutrali tet. Udbyttet er 7,4 g 4-{21-ethoxy-3'-methoxv-benzoylamino)-isophthal-syre (smeltepunkt 244-246 °C), som behandles med 10 ml eddikesyreanhy-dnd ved t i 1 bagesva 1 i ngs tempe ra turen i 0 minutter. Efter afkøling fortyndes med 60 ml i sop ropy le ther og filtreres. Udbyttet er 5 g 6-carboxy 2-(2'-ethoxy-3' -me thoxy-phony 1)-411-3, l-benzoxazin-4-on (smeltepunkt 175-177 °c), som omsættes ved stuetemperatur først med 70 ml 32% ammoniumhydroxid i 4 timer og derefter med 20 ml 2N NaOH natten over. Efter surgøring med 4N HC1 frafiltreres bundfaldet, hvorpå det udkrystalliseres fra ethanol til dannelse af 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-3'-methoxv-pheny 1) - 3 , 4-dihydro-4-oxo-cjuinazol in (3 g, smeltepunkt 228-229 °C).
Analogt opnåedes de følgende forbindelser: 6-carboxy-2-(2',3'-dLmethoxy-pheny1)- 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 269-271 °C, 6-carboxy-2-(2'-isopropoxy-3'-methoxy-pheny1)-3,4-^ihydro-4-oxo-qiinazolin, smeltepunkt 278-280 °C, 6-carboxy-2-(2'-butoxy-3'-methoxy-pheny1)- 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 211-212 °C, 6-carboxy-2-[2'-(2-ethoxyethoxy)-3’-methoxy-pheny1]-3,4-dihydro- 4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 206-207 °C.
bad original 147855 25
Eksempel 11
Ved at gå frem som beskrevet i Eksempel 10, idet der gås ud fra de passende 2-alkoxy-3-ethoxy-benzoylchlorider, fremstilledes de følgende forbindelser: 6-carboxy-2-(2'-methoxy-3'-ethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 272-273 °C, 6-carboxy-2- (2 ' , 3 ' -diethoxy-phonyl) -3,4-dj.hydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 233-234 °C.
Eksempel 12
Ved at gå frem som beskrevet i Eksempel 10, idet der gås ud fra de passende 2-alkoxy-5-methoxy-benzoylchlorider, fremstilledes de følgende forbindelser: 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-51-methoxy-pheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-auinazolin, smeltepunkt 269-271 °C, 6-carboxy-2-(2'-isopropoxy-5'-methoxy-pheny1)- 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 280-282 ° , 6-carboxy-2-(2'-butoxy-5'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 244-245 °C.
Eksempel 13 4-Amino-isophthalsyre {17 g) opvarmes under tilbagesvaling i 800 ml methanol og 39 ml BF^-etherat i 18 timer. Efter koncentrering under vakuum fortyndes med vand og filtreres. Bundfaldet faseadskilles mellem 250 ml ethylacetat og 250 ml 5% NaHCO^. Den vandige fase fraskilles og gøres sur, og bundfaldet frafiltreres og udvaskes med vand indtil neutralitet. Dette medførte dannelse af 12 g 2-amino-5-carbo-methoxybenzoesyre, som derefter omsættes med 60 ml ethylchlorcarbonat i 80 ml dioxan under tilbagesvalin>-, i 20 timer. 48 ml acetylchlorid tilsættes, og der holdes opvarmet under tilbagesvaling i 72 timer.
Den opnåede opslæmning koncentreres under vakuum, fortyndes med ethyl-ether og filtreres. Dette medfører dannelse af 10 g 5-carbomethoxy-isatonsyreanhydrid (smeltepunkt 275-278 °C) , som behandles med 25 ml 32% ammoniumhydroxid i 25 ml dimethvlformamid ved stuetemperatur i 26 U785 5 30 minutter. Efter fortynding med vand, frafiltreres bundfaldet, hvorpå det udvaskes indtil neutralitet. Der opnås 8,1 g 2-amino-carbo-methoxybenzamid, som opløses i 80 ml dioxan og 10 ml pvridin og omsættes med 14 g 2-ethoxy-3-methyl-benzoylchlorid ved stuetemperatur i 16 timer. Efter fortynding med vand frafiltreres bundfaldet, som udvaskes indtil neutralitet. Der udkrystalliseres fra ethanol til opnåelse af 9,4 g 2-( 2 '-ethoxy-3'-methyl-benzoylamino)-5-carbomethoxy-benzamid, som behandles med 45 ml 2N natriumhydroxid i 45 ml dioxan ved stuetemperatur i 8 timer. Efter fortynding med vand og surgøring frafiltreres bundfaldet, som udvaskes med varm ethanol til opnåelse af 7,4 g 6-carboxy-2-( 2 '-ethoxy-3 '-me thy 1-phenv 1) -3,4-d ihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 240-241 °C.
Analogt opnåedes den følgende forbindelse: 6-carboxy-2- ( 2 1 -methoxy- 3 ' -methy 1-pheny 1) - 3 , 4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 252-253 °C.
Eksempel 14
Ved at gå frem som beskrevet i Eksempel 10, idet der gas ud fra de passende 2, 5-dialkoxy-benzoylchlorider, frem? liedes de følgende forbindelser: 6-cax boxy-2-(2',5'-diethoxy-pheny1)- 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 291-292 °C, 6-carboxy-2-(2'-methoxy-5'-e thoxy-pheny1)- 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 274-275 °C, 6-carboxy-2- (2 ' - methoxy -5 ' -isopropoxy-pher.y 1) -3 , 4- dihydro-4- oxo-quinazolin, smeltepunkt 279-280 °C, 6 - ca rboxy- 2 -(2'-ethoxy-5'- i sopropoxy-phenv 1) - 3 , 4 - d .ihydro - 4 - oxo-quinazolin, smeltepunkt 225-227 °C, 6-carboxy-2-(2',5'-diisopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 216-217 °C, 6-carboxy-2-(2'-methoxy-5'-propoxy-phenvl)-3,4-dihydro-4-oxo- ø quinazolin, smeltepunkt 275-277 C, 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-51-propoxy-phenv1)- 3,4-dihydro-4-o.xo-quinazolin, smeltepunkt 258-260 °C, BA0 147855 27 6-carboxy-2-(21-methoxy-5'-allyloxy-pheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 251-253 °C, 6~ca^boxy-2-(21-ethoxy-5'-allyloxy-pheny1)- 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 244-245 °C, 6-carboxy-2-[2'-methoxy-5'-(2-ethoxyethoxy)-phenyl]-3,4-dihydro- 4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 239-240 °C.
Eksempel 15
Ved at gå frem som beskrevet i Eksempel 10, idet der gås ud fra de passende 2-ethoxy-5-alky1-benzoylchlorider, fremstilledes de følgende forbindelser: 6-carboxy-2-(2’-ethoxy-5'-ethy1-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 272-274 °C, 6-carboxv-2-(2'-ethoxy-5’-propy1-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 280-282 °C, 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-5’-buty1-phenyl)- 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 249-251 °C.
Eksempel 16
Ved at gå frem som beskrevet i Eksempel 10, idet der gås ud fra 2-ethoxy-3-methyl-5-ethyl-benzoylchlorid, fremstilledes den følgende forbindelse: 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-3'-methy1-51-ethy1-phenyl)-3,4-dihvdro- 4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 243-245 °C.
Eksempel 17 2-amino-5-carbc .ethoxy-benzamid (4 g), opnået som beskrevet i Eksempel 13, omsættes med 4,5 g 2-ethoxy-3-methoxy-benzaldehyd i nærværelse af 0,2 ml piperidin i 150 ml xvlen under tilbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling frafiltreres bundfaldet, som udvaskes med benzen. Udbyttet er 3,9 g 6-carbomethoxy-2-( 2'-ethoxy-3'-methoxypheny1)-1,2 , 3,4-tetrahydro-4-oxo-quinazolin, som opløses i 250 ml acetone og c ideres ved 0,5 °C i 3 timer ved en gradvis tilsætning af 2,3 g fint pulveriseret kaliumpermanganat. Et overskud af natriumhydrogensulfit tilsættes, og efter én times forløb frafiltreres det uorganiske bundfald, og opløsningen i acetone inddampes til tørhed til dannelse af en 147855 28 remanens, som udkrystalliseres fra ethanol. Udbyttet er 2,6 g 6-carbo-methoxy-2- ( 2 1 -ethoxy-3 1 -methoxy-pher.yl) -3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 165-167 °C, som behandles med 12 ml IN NaOH i ml dioxan ved stuetemperatur i 16 timer. Efter fortynding med vand og surgøring opnås 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-3'-methoxypheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin (2,1 g, smeltepunkt 228-229 °C).
Analogt opnåedes de følgende forbindelser: 6-carboxy-2-(2',3'-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 269-271 °C, 6-carboxy-2- ( 2 ’ , 3 ' -diethoxy-phenyl) -3,4-dihydro-4-c ..o-quinazolin, smeltepunkt 233-234 °C, 6-carboxy-2-{2'-ethoxy-3'-methyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 240-241 °C, 6-carboxy-2~(2'-ethoxy-51-methoxy-pheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 269-271 °C, 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-51-ethyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 272-274 °C.
Eksempel 18 6-Carboxy-2-(2'-ethoxy-3'-methoxy-pheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin (5,8 g), opnået som beskrevet i Eksempel 10, behandles med et overskud (2 mol/mol) thionylchlorid i dioxan ved tilbagesvalings-temperatur i 4 timer. Efter afkøling og koncentrering til tørhed under vakuum omsættes remanensen med et overskud af absolut ethanol ved 50 °C i 2 timer. Efter afkøling frafiltreres bundfaldet, som udvaskes med ethanol og vand. Udbyttet er 5,1 g 6-carbethoxy-2-(2'-ethoxy-3'-methoxy-pheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 168-169 °C.
Eksempel 19 6-Carboxy-2-(2'-ethoxy-3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin (2 g), opnået som beskrevet i Eksempel 12, behandles med 30 ml dioxan og opvarmes under tilbagesvaling med 0,6 ml thionylchlorid i 6 timer. Efter afkøling behandles reaktionsb landingen ved stuetemperatur og under kraftig omrøring og ydre afkøling med en langsom strøm af tør ammoniakgas i 2 timer. Bundfaldet frafiltreres og udvaskes med vand indtil neutralitet. Udbyttet er 1,75 g 6-carboxamido-2-(2'-ethoxy-5'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin (smeltepunkt 230-232 °C) , som behandles med 2,95 g p-toluensulfonylchlorid 147855 29 og 3 ml pyridin i 20 ml dimethylformamid ved r °^ i 3 timer. Efter afkøling og fortynding med vand foretages fre . crering og udvaskning til neutralitet. Efter udvaskning med isopropylether er udbyttet 1,1 g 6-cyano-2-(2'-ethoxy-5’-methoxy-pheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin (smeltepunkt 246-247 °C), som behandles med 0,45 g natriumazid og 0,37 g ammoniumchlorid i 20 ml dimethylformamid ved 100 °C i 18 timer. Efter afkøling og fortynding med vand, gøres der sur til pH-værdi 4 med saltsyre, og bundfaldet frafiltreres og udvaskes med vand og derpå med varm methanol. Udbyttet er 1 g 6-(5-tetrazolyl)-2-(2'-ethoxy-51 -methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 270-275 °C (dekomponering).
Eksempel 20 6-Carbox>~2-(2'-ethoxy -3 '-methoxy-phenyl)-3, ‘ - dihycro-4-oxo-quinazclin (3,6 g) behandles med varm vandig opløsning af 800 mg natriumhydrogen-carbonat. Efter afkøling og klc. .\ing af opløsningen ved filtrering koncentreres den til et l.ille volume" ^ fortyndes med 4 volumener acetone. Bundfaldet frafiltreres c askes med a<. tone. Udbyttet er 3,4 g af natriumsaltet af 6-carbox -(2'-ethoxy-3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt > 320 °C.
Analogt opnåedes natriumsaltene af de følgende forbindelser: 6-carboxy-2-(2'-ethoxy-5'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt > 320 °C, 6-carboxy-2-(2'-methoxy-51-allyloxy-pheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt > 310 °C.
Eksempel 21 6-Chlorcarbonyl-2-(21-ethoxy-3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin (6,1 g), opnået som beskrevet i Eksempel 18, opslæmmes i 60 ml dioxan og behandles med 4,2 ml 2-(N,N-diethylamino)-ethanol og 1 ml triethylamin ved stuetemperatur i 18 timer. Der fortyndes med vand og gøres basisk med K^CO^, hvorefter bundfaldet frafiltreres og udvaskes indtil neutralitet og derefter udkrystalliseres fra ethanol.
bad original 30
Udbyttet er 5,5 g af 2- (Ν,Ν-diethylamino) -ethylestren af 6-carboxy-2-(21-ethoxy-3'-methoxy-pheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin , sne1 to punkt 93-94 °C.
Eksempel 22
Ved at ga frem som beskrevet i Eksempel 21 og under anvendelse som reagens af enten 2-(N,N-dimethylamino)-ethanol eller 2-(1-pyrroli-dinyl)-ethanol opnåedes de følgende estre: 6- [ 2 - (N,N-dimethylamino)-ethoxy-carbony1]-2-(2'-ethoxy-3 ' -methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 137-138 °C, 6 - [2 - (1-pyrrolidinyl)-ethoxy-carbony1]-2-(2'-ethoxy-3 ' -methoxy-pheny1)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazolin, smeltepunkt 144-146 °C.
BAD ORIGINAL
Claims (1)
- 4 S R og R danner sammen med nitrogenatomet et N-pyrrolidinyl-, pi-peridmo- eller morpholino-radikal, R1 er: a") C2-C2Q-alkyl eller C2-C20~alkenyl, hvor alkyl- eller alke-nylgruppen er nsubstitueret eller substitueret med én eller to substituenter i form af halogen, hydroxy, -C^-alkoxy, C2-C18- -acyloxy eller 4 5 hvori R og R har den ovenfor anførte betydning, eller b" ) radikalet — ^R6 -/|x: V-h7 ^ R 6 7 8 hvori R , R og R , som kan være ens eller forskellige, hver er en gruppe i form af hydrogen, halogen, hydroxy, -(S02>m-N<T , 4 5 hvori m er 0 eller 1, og R og R har den ovenfor ^nførte betyd- q Q ning, eller -(Y) -R , hvori m og R har den ovenfor anførte be- m 6 7 tydning, og Y er et oxygen- eller svovlatom, eller R og R kan tilsammen betegne en methylendioxy-, ethylendioxy- eller propy- lendioxy-gruppe, når de sidder på nabostillede carbonatomer, og hvori X radikalet er phenyl eller en femaromig eller seksatomig heteromonocyklisk ring, som indeholder et eller to heteroatomer i form af nitrogen, oxygen eller svovl, og W er ^rC=0 eller^Ht=C=S, eller salte deraf, enten med farmaceutisk acceptable baser eller med farmaceutisk acceptable syrer, KENDETEGNET ved, AT man: a) ringslutter en forbindelse, som har den almene formel (II): o t! fi ^ c„ (II) l) 2 hvori R og R* har de ovenfor anførte betydninger, til opnåelse af forbindelser, som har den almene formel (I)/ hvori W er]HlcC=0, eller b) oxiderer en forbindelse, som har den almene formel (III): 0 -y-A« (III) H hvori R og R1 har de ovenfor anførte betydninger, til opnåelse af forbindelser, som har den almene formel (I), hvori W er^HCC=0, eller c) ringslutter en forbindelse, som har den almene formel (IV): COOV I (IV) UH hvori R1 er en alkylgruppe og R og R1 har de ^venfor anførte betydninger, til opnåede« af forbindelser, som har den almene formel (I), hvori W er zzz: C=0, og derefter om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I), hvori W er z=-C=0, til en anden forbindelse med formel (I), hvori W er Zt=C=S, og/eller om ønsket omdanner en opnået forbindelse m^d den almene formel (I), hvori R er esterificeret carboxy, på i og for sig kendt måde til en anden forbindelse med formel (I), hvori R er ikke-esterificeret carboxy, og/eler om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I), hvori R er ikke-esterificeret carboxy, til en anden forbindelse med formel (I), hvori R er esterificeret carboxy, ved esterificering på i og for sig kendt måde, og/eller om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den -ilmene formel (I), som indeholder frie hydroxygrupper, til en anden forbindelse med formel (I), som indeholder etherificerede hydroxygrupper, ved etherificering på i og for sig kendt måde, og/eller om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I), som indeholder etherificerede hydroxygrupper, til en anden forbindelse med formel (I), som indeholder frie hydroxygrupper, ved deetherificering på i og for sig kendt måde, og/eller om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I), hvori R er carboxy, til en anden forbindelse med formel (I), hvori R er radikalet _c^ på i og for sig kendt måde, og/eller om ønsket omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf på i og for sig kendt måde, BAD ORIGINAL U7855 og/eller om ønsket omdanner et opnået salt af en forbindelse med den almene formel (I) til en fri forbindelse med formel (I) på i og for sig kendt måde, og/eller om ønsket opspalter en opnået blanding af isomere med den almene formel (I) til de enkelte isomere på i og for sig kendt måde. Fremd fiaRnv publikationer; DE oifentliggørelsesskrifter nr. 2106946, 2134263. BAD ORIGINAL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2999875 | 1975-12-05 | ||
| IT29998/75A IT1050750B (it) | 1975-12-05 | 1975-12-05 | Derivati della 3.4 di idro chinazolina |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK546776A DK546776A (da) | 1977-06-06 |
| DK147855B true DK147855B (da) | 1984-12-24 |
| DK147855C DK147855C (da) | 1985-06-10 |
Family
ID=11228830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK546776A DK147855C (da) | 1975-12-05 | 1976-12-03 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-dihydro-quinazolinderivatereller salte deraf |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4251531A (da) |
| JP (1) | JPS5271485A (da) |
| AT (1) | AT355029B (da) |
| AU (1) | AU505660B2 (da) |
| BE (1) | BE848696A (da) |
| CA (1) | CA1084051A (da) |
| CH (2) | CH626073A5 (da) |
| CS (1) | CS194786B2 (da) |
| DE (1) | DE2654215A1 (da) |
| DK (1) | DK147855C (da) |
| FI (1) | FI64359C (da) |
| FR (1) | FR2333511A1 (da) |
| GB (1) | GB1523081A (da) |
| HU (1) | HU177817B (da) |
| IL (1) | IL50849A (da) |
| IT (1) | IT1050750B (da) |
| NL (1) | NL7613450A (da) |
| NO (1) | NO146095C (da) |
| NZ (1) | NZ182778A (da) |
| SE (1) | SE7613588L (da) |
| SU (1) | SU786894A3 (da) |
| ZA (1) | ZA766745B (da) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4419357A (en) | 1982-01-18 | 1983-12-06 | The Dow Chemical Company | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4(3H)-quinazolinones |
| IL69274A (en) * | 1982-08-05 | 1986-08-31 | Erba Farmitalia | (substituted amino)derivatives of 3-benzylidene-pyrrolo(2,1-b)quinazolin-9-ones and 6-benzylidene-pyrido(2,1-b)quinazolin-11-ones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4666913A (en) * | 1985-11-22 | 1987-05-19 | William H. Rorer, Inc. | Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
| GB8827988D0 (en) * | 1988-11-30 | 1989-01-05 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| US5430148A (en) * | 1992-03-31 | 1995-07-04 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antiproliferative quinazolines |
| US6632961B1 (en) * | 1998-05-22 | 2003-10-14 | Abbott Laboratories | Antiangiogenic drug to treat cancer, arthritis and retinopathy |
| CA2332535C (en) * | 1998-05-22 | 2006-02-28 | Abbott Laboratories | Antiangiogenic drug to treat cancer, arthritis and retinopathy |
| CO5170498A1 (es) * | 1999-05-28 | 2002-06-27 | Abbott Lab | Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular |
| US7893071B2 (en) * | 2001-04-23 | 2011-02-22 | University Of Virginia Patent Foundation | Synthesis and evaluation of novel phthalimide mimics as anti-angiogenic |
| CN101152185B (zh) * | 2003-06-06 | 2010-12-08 | 阿里克斯股份公司 | 杂环化合物作为scce抑制剂的用途 |
| CN100518740C (zh) * | 2003-06-06 | 2009-07-29 | 阿里克斯股份公司 | 杂环化合物作为scce抑制剂的制药用途 |
| KR101419075B1 (ko) * | 2006-08-08 | 2014-07-11 | 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 퀴나졸린 유도체 |
| PT2118074E (pt) | 2007-02-01 | 2014-03-20 | Resverlogix Corp | Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares |
| NZ617779A (en) | 2009-03-18 | 2015-08-28 | Resverlogix Corp | Novel anti-inflammatory agents |
| US9757368B2 (en) | 2009-04-22 | 2017-09-12 | Resverlogix Corp. | Anti-inflammatory agents |
| CN114984016A (zh) | 2015-03-13 | 2022-09-02 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 用于治疗补体相关疾病之组合物及治疗方法 |
| GB201510254D0 (en) * | 2015-06-12 | 2015-07-29 | Syngenta Participations Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| WO2020004594A1 (ja) * | 2018-06-27 | 2020-01-02 | 株式会社リボルナバイオサイエンス | 脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3696102A (en) | 1970-03-09 | 1972-10-03 | Pfizer & Co C | Process for the synthesis of substituted quinazolin-4-ones |
| GB1301319A (da) | 1970-07-13 | 1972-12-29 |
-
1975
- 1975-12-05 IT IT29998/75A patent/IT1050750B/it active
-
1976
- 1976-11-02 US US05/738,221 patent/US4251531A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-04 IL IL50849A patent/IL50849A/xx unknown
- 1976-11-10 AU AU19472/76A patent/AU505660B2/en not_active Expired
- 1976-11-10 ZA ZA766745A patent/ZA766745B/xx unknown
- 1976-11-24 BE BE172653A patent/BE848696A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-25 FI FI763391A patent/FI64359C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-30 DE DE19762654215 patent/DE2654215A1/de not_active Withdrawn
- 1976-12-01 GB GB50164/76A patent/GB1523081A/en not_active Expired
- 1976-12-01 NZ NZ182778A patent/NZ182778A/xx unknown
- 1976-12-02 AT AT894376A patent/AT355029B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-02 FR FR7636343A patent/FR2333511A1/fr active Granted
- 1976-12-02 NL NL7613450A patent/NL7613450A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-03 SE SE7613588A patent/SE7613588L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-03 DK DK546776A patent/DK147855C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-12-03 SU SU762426155A patent/SU786894A3/ru active
- 1976-12-03 CH CH1527276A patent/CH626073A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-03 CS CS767886A patent/CS194786B2/cs unknown
- 1976-12-03 CA CA267,090A patent/CA1084051A/en not_active Expired
- 1976-12-03 HU HU76EA167A patent/HU177817B/hu unknown
- 1976-12-03 NO NO764135A patent/NO146095C/no unknown
- 1976-12-06 JP JP51146444A patent/JPS5271485A/ja active Granted
-
1980
- 1980-11-28 CH CH885580A patent/CH626075A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA894376A (de) | 1979-07-15 |
| NO146095B (no) | 1982-04-19 |
| ZA766745B (en) | 1977-10-26 |
| FI64359B (fi) | 1983-07-29 |
| IL50849A (en) | 1980-11-30 |
| SE7613588L (sv) | 1977-06-06 |
| FR2333511B1 (da) | 1979-03-02 |
| AU1947276A (en) | 1978-05-18 |
| DK147855C (da) | 1985-06-10 |
| DK546776A (da) | 1977-06-06 |
| AU505660B2 (en) | 1979-11-29 |
| NL7613450A (nl) | 1977-06-07 |
| IL50849A0 (en) | 1977-01-31 |
| FR2333511A1 (fr) | 1977-07-01 |
| BE848696A (fr) | 1977-03-16 |
| NZ182778A (en) | 1978-07-28 |
| US4251531A (en) | 1981-02-17 |
| CS194786B2 (en) | 1979-12-31 |
| GB1523081A (en) | 1978-08-31 |
| CH626073A5 (da) | 1981-10-30 |
| CH626075A5 (da) | 1981-10-30 |
| FI763391A7 (da) | 1977-06-06 |
| SU786894A3 (ru) | 1980-12-07 |
| HU177817B (en) | 1981-12-28 |
| JPS5271485A (en) | 1977-06-14 |
| NO146095C (no) | 1982-08-11 |
| NO764135L (da) | 1977-06-07 |
| AT355029B (de) | 1980-02-11 |
| JPS5543464B2 (da) | 1980-11-06 |
| IT1050750B (it) | 1981-03-20 |
| FI64359C (fi) | 1983-11-10 |
| CA1084051A (en) | 1980-08-19 |
| DE2654215A1 (de) | 1977-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3594480A (en) | Nitrogen heterocycles for therapeutic administration | |
| Hess et al. | Antihypertensive 2-amino-4 (3H)-quinazolinones | |
| KR100622323B1 (ko) | 질소-함유헤테로고리화합물 | |
| US3812127A (en) | 4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid esters | |
| US3702849A (en) | 4-(isoquinolin-1-yl) piperazine-1-carboxylic acid esters | |
| US4251531A (en) | 3,4-Dihydro-quinazoline derivatives | |
| US4590273A (en) | Isoquinoline compounds | |
| NO151287B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater | |
| US3496179A (en) | 2-amino-3,4-dihydroquinazolines | |
| SE444938B (sv) | 5-karboxi-2h-bensofuran-3-on-derivat | |
| US4272535A (en) | 2,4-[1H,3H,5H]-(1)-Benzopyrano-[2,3-d]-pyrimidinediones and their use as anti-allergy agents | |
| JP2993316B2 (ja) | アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤 | |
| US4232024A (en) | 1-Oxo-1H-pyrimido[6,1-b]benzthiazole derivatives | |
| US4082845A (en) | 3-(1-Piperazinyl)-pyrido[2,3-b]pyrazines | |
| FI71555C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 4-(2-pyridylamino)isoftalsyra. | |
| US4587341A (en) | 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-(substituted or unsubstituted)-6-quinolylmethyl)pyrimidines, useful as antimicrobials | |
| CH616934A5 (en) | Process for the preparation of chromone derivatives | |
| HU195207B (en) | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations comprising such active substance | |
| JPH0940649A (ja) | エンドセリン受容体拮抗物質 | |
| CA2194435A1 (en) | Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivative | |
| US4012387A (en) | Benzo-[g]pyrido[2,1-b]quinazolinones | |
| US3974161A (en) | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| CA1141382A (en) | 2-(1-piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives | |
| SE443785B (sv) | Substituerade 2-cyklopropylkromoner | |
| US4044134A (en) | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |