DK148826B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade Download PDFInfo
- Publication number
- DK148826B DK148826B DK504881A DK504881A DK148826B DK 148826 B DK148826 B DK 148826B DK 504881 A DK504881 A DK 504881A DK 504881 A DK504881 A DK 504881A DK 148826 B DK148826 B DK 148826B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyridyl
- dihydro
- oxadiazolo
- pyrimidine
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- POSWMWNNGRNENE-UHFFFAOYSA-N oxadiazolo[5,4-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2N=NOC2=N1 POSWMWNNGRNENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- UHLLHCFSYAGECO-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CN=CN=C1 UHLLHCFSYAGECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- RXMQZFUQEREPIT-UHFFFAOYSA-N 5-amino-7-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=NC(=O)ON2C(N)=NC=1N1CCC=CC1 RXMQZFUQEREPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- OJHVSVKKRBFAEY-UHFFFAOYSA-N methyl benzimidazole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC)C=NC2=C1 OJHVSVKKRBFAEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NWNPRJHGDCHFCK-UHFFFAOYSA-N methyl n-[7-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-2-oxo-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-yl]carbamate Chemical compound C=1C2=NC(=O)ON2C(NC(=O)OC)=NC=1N1CCC=CC1 NWNPRJHGDCHFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- ZMVJFDSUHZPPDR-UHFFFAOYSA-N butyl n-[7-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-2-oxo-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-yl]carbamate Chemical compound C=1C2=NC(=O)ON2C(NC(=O)OCCCC)=NC=1N1CCC=CC1 ZMVJFDSUHZPPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 alkali metal amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JQCPMLVMNQVRCC-UHFFFAOYSA-N methyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1C=CN=C1 JQCPMLVMNQVRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- XIYGRWCMWJGFRF-UHFFFAOYSA-N propyl n-[7-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-2-oxo-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-yl]carbamate Chemical compound C=1C2=NC(=O)ON2C(NC(=O)OCCC)=NC=1N1CCC=CC1 XIYGRWCMWJGFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SQFUIOWCOBPWPJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound COCCOC(=O)N1C=CN=C1 SQFUIOWCOBPWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWOXOPFRZUERC-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl n-[7-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-2-oxo-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-yl]carbamate Chemical compound C=1C2=NC(=O)ON2C(NC(=O)OCC(C)C)=NC=1N1CCC=CC1 MWWOXOPFRZUERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KUFPSPQPNXFYSO-UHFFFAOYSA-N [O-][N+]1=CC=CN=C1NC(O)=O Chemical compound [O-][N+]1=CC=CN=C1NC(O)=O KUFPSPQPNXFYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- XOSAJQPRWISAMV-UHFFFAOYSA-N butyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)N1C=CN=C1 XOSAJQPRWISAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- LIQCCUFOYBAGQT-UHFFFAOYSA-N methyl n-[5-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-2-oxo-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-yl]carbamate Chemical compound N=1C2=NC(=O)ON2C(NC(=O)OC)=CC=1N1CCC=CC1 LIQCCUFOYBAGQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DIZUWJSWUUOAET-UHFFFAOYSA-N propyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound CCCOC(=O)N1C=CN=C1 DIZUWJSWUUOAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
148826
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte oxadiazolopyrimidinderivater med den almene forr.iel I
Vf r
[VKX/IV —COOR
Xf 1 o hvor R betegner C^_g-alkyl, C2 g-alkenyl, ^.g-alkynyl eller C^ g-5 alkoxy-C^_g-alkyl, eller salte deraf med baser samt et pyrimidinde-rivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremstilling.
I de danske patentansøgninger nr. 507/78 og 508/78 er beskrevet oxadiazolo[2,3-a]pyrimidinderivater, som kun adskiller sig fra de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede oxadia-10 zolo[2,3-c]pyrimidinderivater ved at have et andet tilknytningssted for de to heterocykler. De tidligere beskrevne forbindelser har, ligesom de omhandlede forbindelser, karudvidende og/eller blodtrykssænkende egenskaber, men de skal doseres i større mængde samtidig med, at de har større toxicitet. 1 2 3 4 5 6
Det i nærværende beskrivelse anvendte udtryk "C^ g-alkyl" betegner, 2 alene eller i kombination, ligekædede og forgrenede, mættede carbon- 3 hydridgrupper, der fortrinsvis indeholder 1-4 carbonatomer, f.eks.
4 methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert.butyl.
5 "C^_g-alkoxy" betegner alkylethergrupper, hvor udtrykket "C^_g-al- 6 kyl" har den ovennævnte betydning. Udtrykket "C2_g-alkenyl" omfatter ligekædede og forgrenede carbonhydridgrupper, der fortrinsvis 148826 2 indeholder 2-3 carbonatomer, hvor mindst én carbon-carbon-binding er umættet, f.eks. ailyl eller butenyl. Udtrykket "C2_g-alkynyl" betegner på lignende måde ligekædede og forgrenede carbonhydrid-grupper, der fortrinsvis indeholder 2-3 carbonatomer, hvor der 5 forekommer mindst én carbon-carbon-tredobbeltbinding, f.eks. pro-pargyl.
Af forbindelserne med formlen I foretrækkes sådanne, hvor R er C^_g-alkyl eller C2_g-alkenyl. Der foretrækkes især sådanne, hvor R er alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkenyl med 2-3 carbonatomer.
10 Der foretrækkes især sådanne forbindelser med formlen I, hvor R er butyl eller ailyl, dvs. butyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat og ailyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c] pyrimidin-5-carbamat.
Yderligere forbindelser med formlen I er 15 methyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, ethyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyI]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]-pyrimidin-5-carbamat, isobutyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo-20 [2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, propyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat og isopropyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[T,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pyridimin-5-carbamat.
25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I eller salte deraf med baser er ejendommelig ved, at man
omsætter 5-amino-7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2H-[1,2,4]oxadia-zolo[2,3-c]pyrimidin-2-on med formlen II
148826 y-o3 y T T ii
yN
med et azolderivat med den almene formel III
\> 1,1 i
COOR
hvor R har den ovenfor anførte betydning, og A betegner en gruppe med formlen -CH=CH-,
QC
eller -N=CH-, hvorhos nitrogenatomet i sidstnævnte tilfælde sidder i 5 2-stilling, og om ønsket omdanner en vunden forbindelse med formlen I til et salt deraf med baser eller et vundet salt deraf med baser til et andet salt deraf med baser.
Omsætningen mellem forbindelsen med formlen II og et azolderivat med 10 formlen III foretages på i og for sig kendt måde. Hensigtsmæssigt omsættes anionen af forbindelsen med formlen II med azolderivatet med formlen III. Anionen af forbindelsen med formlen II fremstilles fordelagtigt in situ ved omsætning med en base. Til dette formål kan der 148826 4 anvendes baser såsom alkalimetalhydrider, f.eks. natriumhydrid, alkalimetalamider, f.eks. natrium- eller kaliumamid eller lithiumdiiso-propylamid, eller kalium-tert.butylat. Omsætningen kan foretages i et under reaktionsbetingelserne inert opløsningsmiddel ved en tempera-5 tur, der ligger mellem ca. -25°C og stuetemperatur, fortrinsvis mellem ca. 0 og 15°C. Som opløsningsmiddel kan der anvendes dimethylfor-mamid, et mættet carbonhydrid såsom hexan, et aromatisk carbonhy-drid såsom benzen, toluen eller xylen eller en ether såsom diethyl-ether, dioxan eller tetrahydrofuran.
10 Udgangsforbindelsen med formlen II er hidtil ukendt og udgør som nævnt et aspekt af den foreliggende opfindelse. Den kan f.eks. fremstilles ved cyclisering af en forbindelse med den almene formel IV
H § i t BOOC—Nv /nh2
Y Y IV
γΝ A, hvor R har den ovenfor anførte betydning.
Cycliseringen af en forbindelse med formlen IV foretages på i og for 15 sig kendt måde ved opvarmning til en temperatur på mellem ca. 50 og 200°C, fortrinsvis på mellem ca. 100 og 150°C. Reaktionen kan udføres i fraværelse eller nærværelse af et opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding. Hvis reaktionen udføres i et opløsningsmiddel eller i en opløsningsmiddelblanding, kan der som opløsningsmidler 20 anvendes aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen eller xylen, ethere såsom dibutylether, dioxan eller diethylenglycoldimethylether eller dimethylformamid eller blandinger deraf. Det er klart, at man enten kan anvende et opløsningsmiddel, hvis kogepunkt ligger højere 5 148826 end reaktionstemperaturen, eller at man kan anvende et i det ovennævnte temperaturområde kogende opløsningsmiddel ved dettes tilbagesvalingstemperatur. Reaktionen udføres fortrinsvis under anvendelse af dimethylformamid eller toluen som opløsningsmiddel. Reaktions-5 tiden afhænger af den anvendte reaktionstemperatur og ligger mellem ca. 1/4 og 18 timer. Hvis der arbejdes i det foretrukne temperaturområde mellem ca. 100 og 150°C, ligger reaktionstiden på ca. 1/4 - 12 timer, fortrinsvis på 1/4 - 2 timer.
Forbindelserne med formlerne III og IV hører til kendte forbindelses-10 klasser. De kan derfor enten fremstilles som specifikt beskrevet eller i analogi med fremstilling af kendte forbindelser.
Forbindelserne med formlen I kan omdannes til salte, f.eks. ved behandling med en uorganisk base, f.eks. et alkalimetalhydroxid såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid eller et jordaikalimetalhy-15 droxid såsom calciumhydroxid. Salte af forbindelserne med formlen I kan også fremstilles ved omsaltning af et andet salt.
Forbindelserne med formlen I samt salte deraf har langvarige, værdifulde karudvidende og/eller blodtryksænkende egenskaber og kan således anvendes til behandling af karbetingede hypertonier eller som 20 vasodilatatorer ved perifere gennemblødningsforstyrrelser. Forbindelserne I er betydeligt mindre toxiske end methyl 5-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-carbamat, som i dansk patentansøgning nr. 508/78 er angivet at være en særlig fore-trukken forbindelse. (Denne forbindelse er i nedenstående tabel over 25 forsøgsresultater benævnt "K").
Den blodtrykssænkende virkning kan bestemmes på følgende måde på vågne, spontant hypertone rotter:
Det systoliske blodtryk og hjertefrekvensen måles to gange før administration af stoffet. Administrationen af stoffet foretages ved hjælp 30 af mavesonde to gange daglig, morgen og eftermiddag. Begge parametre måles 1, 3, 6 og 24 timer efter administrationen, og den procentvise ændring i forhold til kontrolværdien beregnes. Det systoliske 6 148826 blodtryk måles indirekte på rotternes halearterie ved Gerold et al.'s metode (Helv. Physiol. Acta 24: 58-69, 1966; Arzneimittelforschung 18: 1285-1287, 1968).
I nedenstående tabel er de vundne resultater sammenfattet, hvorhos 5 de maksimale, procentvise afvigelser fra kontrolværdierne er angivet.
! sidste kolonne i tabellen er toxicitetsværdierne anført.
_. Tabel
Forbindelse Dosis Blodtryk Hjertefrekvens Tox.DL^q ,10 mg/kg Δ% Δ% mg/kg peroralt A 30 -14,2 +10,0 >4.000 100 -38,4 +13,0 B 3 -22,0 +11,0 >2.000 15 10 -33,9 +9>-6 C 1 -24,1 +12,5 >5.000 3 -40,9 +9,4 D 10 -37,3 +12,7 >5.000 E 10 -31,0 +9,0 >5.000 20 F 1 -12,6 +8,2 >5.000 3 -33,4 +20,0 10 -40,0 +21,2 G 10 -21,8 +12,7 >4.000 30 -27,0 +14,3 .
25 H 0,3 -11,3 +17,7 >4.000 1 -19,8 +12,8 3 -31,6 -10,1.
10 -51,3 -9,1 I 30 -27,9 +12,2 >5.000 30 _:___ 14882$ 7
Tabel fortsat
Forbindelse Dosis Blodtryk Hjertefrekvens Tox.DL5Q
mg/kg A% Δ% m9/k9 Peroralt 5 _____ K 30 -10,1 +11'9 1250-2500 100 -26,6 +12'Ί A: Methyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo- 10 [2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, B: ethyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo- [2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, C: propyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo- [2,3-c] pyrimidin-5-carbamat, 15 D: isopropyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyridyI]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazo- lo[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, E: butyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo- [2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, F: isobutyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazo- 20 lo[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, G: (2-methoxyethyl) 7- [3,6-dihydro-l (2H)pyridyl]-2-oxo-2H- [1,2,4] - oxadiazolo[2,3-c] pyrimidin-5-carbamat, H: ailyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo- [2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, 25 I: propargyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadia- zoIo[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, K: methyl 5-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo- [2,3-a]pyrimidin-7-carbamat.
Det fremgår klart, at den omhandlede klasse af forbindelser med 30 formlen I samtidig med at have betydeligt lavere toxicitet er den kendte, særlig foretrukne forbindelse overlegen, idet de kombinerer den lavere toxicitet med ca. 0,5-100 gange kraftigere virkning. Dette er så meget mere overraskende, som der intetsteds i den kendte 8 148826 teknik er nogen antydning af, åt de med de kendte forbindelser isomere forbindelser kunne have denne virkning.
De omhandlede forbindelser og de farmaceutisk tolerable salte deraf med baser skal anvendes som lægemidler, f.eks. i form af farmaceu-5 tiske præparater, som indeholder dem eller salte deraf i blanding med et til enteral eller parenteral applikation egnet farmaceutisk, organisk eller uorganisk inert bærestof, f.eks. vand, gelatine, gummi arabi-cum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, polyafkylenglycoler eller vaseline. De farmaceutiske præparater kan 10 foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier eller kapsler, eller i flydende form, f.eks. som opløsninger, suspensioner eller emulsioner. De er eventuelt steriliseret og/eller indeholder hjælpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, befugtnings-éller emulgeringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk eller 15 puffere. De kan også indeholde andre terapeutisk værdifulde stoffer.
Den daglige dosis til oral administration ligger mellem ca. 10 og 500 mg og til intravenøs administration mellem ca. 1 og 50 mg. De anførte doseringer skal dog kun opfattes som eksempler og kan ændres alt efter alvoren af den lidelse, der skal behandles, og efter den behand-20 lende læges skøn. ·
Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler, i hvilke smeltepunkterne er ukorrigeredé: EKSEMPEL 1 4,30 g (98-108 miliimol) natriumhydrid (55-60%'s dispersion i oiie) 25 -vaskes med hexan og suspenderes under argonatmosfære i 150 ml dimethyiformamid. 20,54 g (88 miliimol) 5-amino-7-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-2-on sættes portionsvis i løbet af 10 minutter til den omrørte, isafkølede suspension, medens temperaturen holdes ved 14°C. Isbadet fjernes, og reaktionsblandin-30 gen omrøres i 30 minutter. Der tilsættes derefter hurtigt en opløsning af 15,8 g (125 miliimol) 1-methoxycarbonyf-imidazol i 50 ml dimethylformamid, og reaktionsopløsningen omrøres i 1 time ved 20-25°C. Den 9 148826 klare, rødbrune opløsning hældes ud i 1,2 liter vand, og den let uklare opløsning filtreres gennem et Speedex®-filterlag og tilsættes under omrøring 40 ml iseddike. Bundfaldet frafiltreres og vaskes grundigt med 600 ml vand. Filterkagen opstemmes i filtertragt med 5 400 ml methanol og afsuges kraftigt. Efter tørring (40°C, 20 mm Hg) fås 23,37 g (91%) methyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat i form af et hvidt pulver, smeltepunkt 213°C (sønderdeling).
10,00 g af råproduktet opløses ved kogning under tilbagesvaling i 10 500 ml methanol og 25 ml triethylamin og filtreres. Til den varme opløsning sættes i løbet af 30 minutter 20 ml iseddike i 50 ml metha- nol; suspensionen omrøres ved stuetemperatur i yderligere 30 minutter. Krystallisatet frafiltreres og vaskes grundigt tre gange med hver gang 200 ml methanol. Efter tørring (40°C, 20 mm Hg) fås 8,99 g 15 hvide krystaller, smeltepunkt 215°C (sønderdeling).
Det som udgangsmateriale anvendte 5-amino-7-[3,6-dihydro-1 (2H)py-ridyI]-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-2-on kan fremstilles på følgende måde:
Til 28,8 g (0,109 mol) methyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-1(2H)pyridylJ-4-20 pyrimidincarbamat-3-oxid sættes 350 ml dimethylformamid, og der omrøres i 30 minutter i et oliebad ved 135°C. Den brune reaktionsopløsning inddampes under reduceret tryk. Den endnu fugtige remanens suspenderes i 1 time i 350 ml ether, og krystallisatet frafiltreres og vaskes med ether. Efter tørring (40°C, 20 mm Hg) fås 23,4 g (92,5%) 25 lysbeige, krystallinsk pulver, smeltepunkt 228°C (sønderdeling).
Det som udgangsmateriale anvendte 1-methoxycarbonyl-imidazol kan fremstilles på følgende måde:
Til en omrørt opløsning af 34,05 g (0,50 mol) imidazol og 52,5 g (0,52 mol) triethylamin i 500 ml acetonitril dryppes ved 10°C i løbet af 40 30 minutter 47,2 g (0,50 mol) chlormyresyremethylester i 60 ml ether.
Suspensionen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Bundfaldet frafiltreres og vaskes med ether. Filtratet inddampes under reduceret 10 148826 tryk, og remanensen optages i 500 ml benzen og omrøres i 10 minutter. Det uopløselige stof frafiltreres igen, og filtratet inddampes under reduceret tryk, hvorved den som remanens vundne olie langsomt størkner. Der fås 61,7 g (98¾) af et lysegulligt fast stof, smel-5 tepunkt 35-40°C, som kan anvendes uden yderligere rensning.
EKSEMPEL 2
Analogt med eksempel 1 fås ved omsætning af 5-amino-7-[3,6-dihy-dro-1 (2H)pyridyl]-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-2-on med 1-isobutyloxycarbonyl-imidazol isobutyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)-10 pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-carba- mat, smeltepunkt 197-198°C (af methylenchlorid/methanol/di-ethylether), 1-(2-methoxyethyl)oxycarbonyl-imidazol (2-methoxethyl) 7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo-15 [2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, smeltepunkt 203-204°C, (af methy lench lorid/methanol/ diethylether), 1-butyloxycarbonyl-imidazol butyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyri-dyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazo!o[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, smeltepunkt 197-198°C (af methylenchlorid/methanol/diethyl-20 ether), 1- ethoxycarbonyl-imidazol ethyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]- 2- oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, smeltepunkt 202-204°C (af methylenchlorid/methanol/diethylether), 1-propyloxycarbonyl-imidazol propyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)py-25 ridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazo!o[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, smeltepunkt 201-202°C (af methylenchlorid/methanol/diethyl-ether), η 148826 1-isopropyloxycarbonyl-imidazol isopropyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, smeltepunkt 186-187°C (af methylenchlorid/metha-nol/diethylether), 5 1-propargyloxycarbonyl-imidazol propargyl 7-[3,6-dihydro- 1 (2H) pyridyl] -2-OXO-2H- [1,2,4]oxadiazolo[2,3-c] pyrimidin-5-carbamat, smeltepunkt 211-213°C (af methylenchlorid/metha-nol/diethylether) og 1-allyloxycarbonyl-imidazol allyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyridyl]-10 2-OXO-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, smel- tepunkt 207-209°C (af methylenchlorid/methanol/diethyl-ether).
De som udgangsforbindelser anvendte, ovenfor anførte imidazolderi-vater fremstilles analogt med eksempel 1, sidste afsnit, ved omsætning 15 af imidazol med den tilsvarende chlormyresyreester. Da disse derivater ikke krystalliserer ved stuetemperatur, karakteriseres de ved hjælp af s pekt ros kopiske metoder.
EKSEMPEL 3
Til en til 15°C afkølet opløsning af 4,66 g (20 millimol) 5-amino-7-20 [3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl] -2H- (1,2,4]oxadiazolo[2,3-c] pyrimidin-2-on i 200 ml dimethylformamid sættes portionsvis 1,2 g natriumhydrid.
Blandingen omrøres kraftigt i 30 minutter ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 5,28 g 1-methoxycarbonyl-benzimidazol i 50 ml dimethylformamid. Efter 2 timers forløb sættes iskoldt vand’til reaktions-25 blandingen, og pH-værdien indstilles på 5 med iseddike. Det derved dannede bundfald omkrystalliseres af methylenchlorid/méthanol, hvorved der fås methyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyridylJ-2-oxo-2H-[1,2/4]-oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat, smeltepunkt 212-214°C.
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderiva-25 ter med den almene formel I 148826 °^j-Ο Η W/^Y^_C00B V Ο hvor R betegner C^_g-alkyl, C2_g-alkenyl, C2_g-alkynyl eller C.j_g-alkoxy-C^_g-alkyl, eller salte deraf med baser, kendetegnet ved, at man omsætter 5-amino-7-[3,6-dihydro-1 (2H)pyridyl]-2H-[l ,2,4]oxadia-5 zolo[2,3-c]pyrimidin-2-on med formlen il y-? i T " γ med et azolderivat med den almene formel III X\\ m V COOR 148826 hvor R har den ovenfor anførte betydning, og A betegner en gruppe med formlen -CH=CH-, QC eller -N=CH-, hvorhos nitrogenatomet i sidstnævnte tilfælde sidder i 2-stilling, og 5 om ønsket omdanner en vunden forbindelse med formlen I til et salt deraf med baser eller et vundet salt deraf med baser til et andet salt deraf med baser.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, k endetegnet ved, at R betegner C^_g-alkyl eller C.j_g-10 alkoxy-C^_g-alkyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner _^-alkyl eller C2_^-alke-nyl.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, 15 kendetegnet ved, at R betegner alkyl med 1-4 carbon-atomer eller alkenyl med 2-3 carbonatomer.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der fremstilles methyl 7-[3,6-dihy-dro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-car-20 bamat.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der fremstilles ethyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-carbamat.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 2, 25 kendetegnet ved, at der fremstilles isobutyl 7- [3,6-dihy-dro-1 (2H)pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-car-bamat.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH941080 | 1980-12-19 | ||
| CH941080 | 1980-12-19 | ||
| CH635081 | 1981-10-02 | ||
| CH635081 | 1981-10-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK504881A DK504881A (da) | 1982-06-20 |
| DK148826B true DK148826B (da) | 1985-10-14 |
| DK148826C DK148826C (da) | 1986-03-24 |
Family
ID=25699419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK504881A DK148826C (da) | 1980-12-19 | 1981-11-13 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4410698A (da) |
| EP (1) | EP0054866B1 (da) |
| KR (1) | KR880001636B1 (da) |
| AR (1) | AR229169A1 (da) |
| AT (1) | ATE14734T1 (da) |
| AU (1) | AU545324B2 (da) |
| BR (1) | BR8108269A (da) |
| CA (1) | CA1162538A (da) |
| CS (1) | CS226738B2 (da) |
| DE (1) | DE3171744D1 (da) |
| DK (1) | DK148826C (da) |
| ES (1) | ES508152A0 (da) |
| FI (1) | FI71153C (da) |
| GR (1) | GR76969B (da) |
| HU (1) | HU183744B (da) |
| IE (1) | IE51800B1 (da) |
| IL (1) | IL64524A (da) |
| MC (1) | MC1438A1 (da) |
| NO (1) | NO158422C (da) |
| NZ (1) | NZ199250A (da) |
| PH (1) | PH17300A (da) |
| PT (1) | PT74153B (da) |
| ZW (1) | ZW28581A1 (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK148826C (da) * | 1980-12-19 | 1986-03-24 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade |
| CH649291A5 (de) * | 1982-03-16 | 1985-05-15 | Hoffmann La Roche | Dicarbamate. |
| EP0187854A4 (en) * | 1984-07-13 | 1987-01-22 | Gail S Bazzano | SUBSTITUTED PYRIMIDINE OXIDES USEFUL FOR PROMOTING HAIR GROWTH. |
| LU86959A1 (fr) * | 1987-07-31 | 1989-03-08 | Oreal | Nouveaux derives d'ureylene triamino-2,4,6 pyrimidine oxyde-3,leur preparation et leur utilisation en cosmetique et dermopharmacie |
| EP0915854B1 (en) * | 1996-07-26 | 2002-09-25 | Vantico AG | Curable mixtures based on epoxy resins comprising imidazoles |
| CN117946133B (zh) * | 2024-01-05 | 2024-08-06 | 南京理工大学 | 一种5-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)[1,2,5]噁二唑并[3,4-d]嘧啶-7-胺及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH638215A5 (de) * | 1977-02-04 | 1983-09-15 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolopyrimidin-derivate. |
| CH638216A5 (de) * | 1977-02-04 | 1983-09-15 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolopyrimidin-deriate. |
| CA1103245A (en) * | 1978-07-21 | 1981-06-16 | Jean-Claude Muller | Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives |
| NZ190915A (en) * | 1978-07-31 | 1984-07-31 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions |
| DK148826C (da) * | 1980-12-19 | 1986-03-24 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade |
-
1981
- 1981-11-13 DK DK504881A patent/DK148826C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-18 CA CA000390348A patent/CA1162538A/en not_active Expired
- 1981-11-19 CS CS818504A patent/CS226738B2/cs unknown
- 1981-11-25 ZW ZW285/81A patent/ZW28581A1/xx unknown
- 1981-12-11 EP EP81110366A patent/EP0054866B1/de not_active Expired
- 1981-12-11 NZ NZ199250A patent/NZ199250A/en unknown
- 1981-12-11 IL IL64524A patent/IL64524A/xx unknown
- 1981-12-11 AT AT81110366T patent/ATE14734T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-11 AU AU78464/81A patent/AU545324B2/en not_active Ceased
- 1981-12-11 DE DE8181110366T patent/DE3171744D1/de not_active Expired
- 1981-12-16 PH PH26634A patent/PH17300A/en unknown
- 1981-12-16 HU HU813785A patent/HU183744B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-16 FI FI814048A patent/FI71153C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-17 AR AR287852A patent/AR229169A1/es active
- 1981-12-17 GR GR66817A patent/GR76969B/el unknown
- 1981-12-18 BR BR8108269A patent/BR8108269A/pt unknown
- 1981-12-18 KR KR1019810004984A patent/KR880001636B1/ko not_active Expired
- 1981-12-18 MC MC811567A patent/MC1438A1/fr unknown
- 1981-12-18 PT PT74153A patent/PT74153B/pt unknown
- 1981-12-18 NO NO814359A patent/NO158422C/no unknown
- 1981-12-18 ES ES508152A patent/ES508152A0/es active Granted
- 1981-12-18 IE IE2990/81A patent/IE51800B1/en unknown
-
1982
- 1982-08-13 US US06/407,870 patent/US4410698A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-12-04 US US06/327,384 patent/US4360521A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS226738B2 (en) | 1984-04-16 |
| FI71153C (fi) | 1986-11-24 |
| NO158422B (no) | 1988-05-30 |
| DE3171744D1 (en) | 1985-09-12 |
| AU7846481A (en) | 1982-06-24 |
| CA1162538A (en) | 1984-02-21 |
| PH17300A (en) | 1984-07-18 |
| AU545324B2 (en) | 1985-07-11 |
| FI71153B (fi) | 1986-08-14 |
| DK504881A (da) | 1982-06-20 |
| IL64524A (en) | 1985-05-31 |
| DK148826C (da) | 1986-03-24 |
| AR229169A1 (es) | 1983-06-30 |
| PT74153B (en) | 1984-01-05 |
| BR8108269A (pt) | 1982-10-05 |
| ES8304125A1 (es) | 1983-02-16 |
| ES508152A0 (es) | 1983-02-16 |
| IE812990L (en) | 1982-06-19 |
| KR880001636B1 (ko) | 1988-09-03 |
| MC1438A1 (fr) | 1982-12-06 |
| NO814359L (no) | 1982-06-21 |
| EP0054866A3 (en) | 1982-09-01 |
| NZ199250A (en) | 1984-04-27 |
| PT74153A (en) | 1982-01-01 |
| IL64524A0 (en) | 1982-03-31 |
| IE51800B1 (en) | 1987-04-01 |
| NO158422C (no) | 1988-09-07 |
| EP0054866B1 (de) | 1985-08-07 |
| HU183744B (en) | 1984-05-28 |
| US4360521A (en) | 1982-11-23 |
| FI814048L (fi) | 1982-06-20 |
| GR76969B (da) | 1984-09-04 |
| ZW28581A1 (en) | 1982-08-11 |
| ATE14734T1 (de) | 1985-08-15 |
| US4410698A (en) | 1983-10-18 |
| EP0054866A2 (de) | 1982-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1349700A3 (ru) | Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо-/2,1- @ /хиназолинил)оксиалкиламидов,их оптических изомеров или фармакологически приемлемых солей с кислотами | |
| JP2623800B2 (ja) | チエノジアゼピン化合物 | |
| PL136217B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline | |
| CZ597190A3 (en) | Benzofuran derivative, process for preparing thereof and its use for pharmaceutical purposes | |
| EP0116769B1 (en) | Dihydropyridines | |
| KR970002640B1 (ko) | 티에노디아제핀 화합물 및 그의 용도 | |
| JPS627914B2 (da) | ||
| DK162218B (da) | 3-oxo-4-carboxamidopyridaziner til syntese af hidtil ukendte 4-cyano-pyridaziner | |
| DK160098B (da) | Tricycliske oxindolcarboxamid-derivater | |
| HU197011B (en) | Process for producing new imidazo- and triazolo-1,4-benzodiazepines and pharmaceuticals comprising the same | |
| DE69029303T2 (de) | 5-Triazolo(3,4-i)purinderivate | |
| EP0126970A2 (en) | Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives | |
| KR920003927B1 (ko) | 헤테로사이클릭구아니딘 5ht_3 길항물질 | |
| US4410698A (en) | Oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| FI62309C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva alkyl-5-(3,6-dihydro-1(2h)-pyridyl)-2-oxo-2h-(1,2,4)oxadiatzolo(2,3-a)-pyrimidin-7-karbamat | |
| HU179029B (en) | Process for preparing new oxadiazolo-pyrimidine derivatives | |
| CA1130806A (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical use | |
| DE1620712A1 (de) | Verfahren zur Herstellung 11-basisch substituierter Dibenzo-[b,f][1,4]-thiazepine | |
| PL91000B1 (en) | Process for the manufacture of indole derivatives [gb1407658a] | |
| CS235976B2 (en) | Method of pyrimidine derivatives production | |
| US4585873A (en) | Novel hypotensive imidazothiadiazolealkenecarboxamides | |
| DE4032522A1 (de) | Neue thienoimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre phamazeutische verwendung | |
| JPH0339513B2 (da) | ||
| AU762526B2 (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds | |
| CA1300149C (en) | 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |