MC1438A1 - Derives d'oxadiazolopyrimidine - Google Patents
Derives d'oxadiazolopyrimidineInfo
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Description
1
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'oxadiazolopyrimidine de formule générale
N COOR
'N-
où R représente un alcoyle, un alcényle, un alcynyle ou un alcoxyalcoyle,ainsi que leurs sels.
5 L'expression "alcoyle" utilisée dans la présente description - seule ou en combinaison - désigne des radicaux hydrocarbures saturés à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8, de préférence de 1 à 4, atomes de carbone, comme p. ex. méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, 10 isobutyle, tert-butyle, etc. "Alcoxy" désigne les groupes alcoyléther dans lesquels l'expression "alcoyle" a la signification précédente. L'expression "alcényle" comprend les radicaux hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à o, de préférence de 2 à 3 atomes de carbone, où 15 au moins une liaison carbone-carbone est insaturée, comme allyle, butényle, etc. L'expression "alcynyle" désigne de manière analogue les radicaux hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à S, de préférence de 2 à 3 atomes de carbone, où au moins une triple liaison carbone-carbone 20 est présente, comme propargyle, etc.
Parmi les composés de formule I on préfère ceux
où R représente un alcoyle ou un alcényle. On préfère en particulier ceux où R représente un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un alcényle ayant de ci à 3 atomes de carbone. On préfère tout particulièrement les composés de formule I où R représente un butyle ou un allyle, c'est-à-dire le butyl-7-[3,6-dihydro-1[2H3-pyridyl3-2-oxo-2H-C1 ,2 ,4 ] -oxadi azolo [2 , 3—c]pyrimidine-5-carbamate et 1'-allyl 7-C3,G-dihydro-1[2H]-pyri dyl]-2-oxo-2H-C1>2,4]oxadiazolo-[2,3-c}-pyrimidine-5-carbamate.
Selon l'invention on peut préparer les composés de formule I ainsi que leurs sels a] en faisant réagir la 5-amino-7-C3,6-dihydro-1[2H3-pyri dyl3-2 H-[1,2,4 3oxadi azolo C2,3-c 3pyrimi dine-2-one de formule avec un dérivé azole de formule générale
COOR
où R a la signification donnée ci-dessus et où A représente l'un des groupes -CH=CH-
ou -N=CH-
où l'atome d'azote dans ce dernier cas se trouve en position 2, et b] si on le désire en transformant un composé de formule I obtenu en un sel ou un sel en un autre sel.
dérivé azole de formule III s'effectue selon des procédés classiques. En pratique on fait réagir l'anion du composé de formule II avec le dérivé aiole de formule III. On a par réaction avec une base. Oans ce but on peut utiliser des bases comme les hydrures de métaux alcalins, p. ex. l'hydrure de sodium, les amides de métaux alcalins, p. ex. l'amide de sodium ou de potassium, le diisopropylaraide de lithium, le tert-butylate de potassium, etc. La réaction se déroule dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction à une température comprise entre environ -25°C et la température ambiante, de préférence entre environ 0°C et 15°C. Comme solvant on peut utiliser le diméthylformamide, un hydrocarbure saturé, p. ex. l'hexane, un hydrocarbure aromatique, p. ex. le benzène, le toluène ou le xylène, un éther, p. ex. le diéthyléther, le dioxanne ou le tétrahydro— furann e, etc.
et fait également l'objet de l'invention. On peut le préparer par exemple par cyclisation d'un composé de formule générale
La réaction du composé de formule II avec un intérêt à préparer l'anion du composé de formule II in situ
Le produit de départ de formule II est nouveau
4
où R a la signification donnée ci-dessus.
La cyclisation d'un composé de Formule IV s'effectue de façon classique en chauffant à une température comprise entre environ 50° et 200°C, de préférence entre environ 5 100 et 15Q°C. La réaction peut être conduite en l'absence ou en présence d'un solvant ou mélange de solvants. Si l'on conduit la réaction dans un solvant ou mélange de solvants, il faut mentionner comme solvantîles hydrocarbures aromatiques, comme le benzène, le toluène ou le xylène, les éthers 10 comme le dibutyléther, le dioxanne ou le diméthyléther de diéthylèneglycol, le diméthylformamide, etc, ou leurs mélanges. Il est clair que l'on peut utiliser un solvant dont le point d'ébullition est supérieur à la température de la réaction, mais qu'on peut également employer un solvant 15 bouillant dansl'i nterval1e de températures donné ci-dessus
à sa température de reflux.' On conduit de préférence la réaction en utilisant du diméthylformamide ou du toluène comme solvant. La durée de la réaction dépend de la température utilisée et se situe entre environ 1/4 h et 18 h. 20 Si l'on travaille dans l'intervalle de températures-préféré>
entre environ 100 et 150°C, la durée de la réaction se situe entre environ 1/4 h et 12 h, de préférence 1/4 h et 2 h.
Les composés de Formules III et IV appartiennent à des classes de composés connues. Ils sont donc ou bien décrits antérieurement de Façon spéciFique, ou peuvent être obtenus par analogie avec la préparation de composés antérieurement connus.
Les composés de Formule I peuvent être transFormés en sels, p<? ex. par traitement avec une base inorganique, comme un hydroxyde alcalin, p. ex. l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, ou un hydroxyde alcalino-terreux, p. ex. l'hydroxyde de calcium. On peut également préparer les sels des composés de Formule I en changeant la nature d'un sel approprié. Parmi les sels des composés de Formule I on préFère ceux qui sont pharmaceutiquement accep-tables.
Les composés de Formule I ainsi que leurs sels possèdent des propriétés intéressantes et durables de vasodilatation et/ou d'abaissement de la tension artérielle et peuvent ainsi être appliqués au traitement des hypertensions d'origine vasculaire ou comme vasodilatateurs dans les désordres circulatoires périphériques.
L'action d'abaissement de la tension artérielle peut être déterminée selon le procédé suivant chez le rat éveillé, spontanément hypertendu:
On mesure deux Fois avant l'administration de la substance la tension artérielle systolique et la Fréquence cardiaque. L'administration de la substance s'eFFectue au moyen d'une sonde pharyngale deux Fois par jour, le matin et l'après-midi. On mesure les deux paramètres 1h, 3 h, S h et 24 h après l'application et on calcule les modiFi cations en pourcentage par rapport aux valeurs témoins. On mesure la tension artérielle systolique indirectement sur l'artère de la queue du rat selon le procédé de Gerold et coll.
CHelv. Physiol. Acta. 24: 58-G9 ; 1SSS; Arzneimi ttel Forschung 1B: 12B5-12S7, 1SSB].
Le tableau suivant rassemble les résultats obtenus,
b en donnant à chaque Fois les écarts màximum en pourcentage par rapport aux valeurs témoins. En outrele tableau ci-dessous donne également les valeurs toxiques.
Tableau
Composé
Dos e
. -1
mg. kg
Tension ar-téri elle A%
F réquence cardi aque A%
Tox:DL^ç mg.kg. p -o.
A '
30
-14,2
+ 10,0
>4 000
.
100
-38 , 4
+ 13,0
B
1
-12 , 6
+ 8,2
>5 000
3
-33,4
+20,0
10
-40, 0
+21,2
C
10
-21,8
+ 12,7
>4 000
30
-27 ,0
+ 14 ,3
D
10
-31,0
+ 9,0
>5 000
E
1
-24,1
+ 12,5
>5 000
3
-40,9
+ 9,4
F
10
-37 ,3
+ 12,7
>5 000
G
30
-27,9
+ 12 ,2
>5 000
H
0,3
-11,3
+ 17,7
>4 000
1
-19,8
+ 12 ,8
3
-31,6
-10,1
10
-51,3
- 9,1
7
A = Méthyl-7-[3,B-dihydro-1[2h3-pyridyl3-2-oxo-2H-[1,2,43 -
oxadi azolo[2,3-c]pyrimidine-5-carbamate. B = Isobutyl-7-[3 , 6-dihydro-1 [2H3-pyri dyl 3-oxo-SH-
[1,2,4 3oxadi azolo[2,3-c3pyrimidine-5-carbamate. C = [2-méthoxyéthyl3-7-[3,B-dihydro-1[2H3-pyridyl3-2-oxo
2H-[1,2,43 oxadiazolo(2,3-c 3 pyrimi di ne-5-carbamate. D = Butyl-7-[3,B-dihydro-1[2H3-pyridyl3-2-oxo-2H-C1 ,2,43-
oxadi azolo [2, 3-c 3 py ri mi di ne-5-carbamate . E = Propyl-7-[3,B-dihydro-1C2H3-Pyridyl3-2-oxo-2H-[1,2,43-
oxadiazolo[2,3-c3pyrimi dine-5-carbamate. F = Isopropyl-7-C3,S-dihydro-1 [2H3-pyridyl3-2-oxo-2H-
C1 ,2,4 3oxadi azolo [2 , 3-c3 pyrimi di.ne-5-carbamate . G = Propargyl-7-[3,6-dihydro-1C^H3-pyridyl3-2-oxo-2H-
[1,2,4 3oxadi azolo[2,3-c3pyrimidine-5-carbamate. H = Allyl-7-C3,B-dihydro-1[2H3-pyridyl3-oxo-2H-[1,2,43-
oxadiazolo[2,3-c]pyrimidine-5-carbamate.
ments, p. ex. sous Forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent, ou leurs sels, mélangés avec un support pharmaceutique inerte,' organique ou inorganique, approprié à l'application entérale ou parentérale, comme p. ex. l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous Forme solide, p. ex. sous Forme de comprimés, de dragées, de suppositoires, de capsules, ou sous Forme liquide, p. ex. sous Forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Elles sont éventuellement stérilisées et peuvent.contenir selon les cas des additifs, comme des agents de conservation, des agents de stabilisation, des agents mouillants ou des émulsi-Fiants, des sels pour modiFier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent également contenir encore d'autres produits thérapeut'iquement intéressants.
Les produits du procédé et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme médica-
8
La dose quotidienne pour l'administration orale se situe entre environ 10 et 500 mg; pour l'administration i.v., entre environ 1 et 50 mg. Cependant les posologies données ne doivent être comprises que comme des exemples et peuvent être modifiées selon la gravité du cas à traiter et selon l'appréciation du médecin traitant.
Les exemples suivants précisent l'invention. Toutes les températures sont données en degrés Celsius. Les points de fusion ne sont pas corrigés.
3
Exemple 1
On lave 4,3D g [98-108 mMoles] d'hydrure de sodium [dispersion à 55-60% dans l'huile] avec de l'hexane et on met en suspension sous argon dans 150 ml de diméthyl-5 formamide. On introduit en plusieurs Fois pendant 10 minu tes 20,54 g [8B mMoles] de Ef-amino-7-[3,6-dihydro-1 [2H]-pyridyl ]-2H- [1,2,4]-oxadiazolo[H,3-c]pyrimidine-2-one.dans la suspension agitée, refroidie avec de la glace, et on maintient la température.à 14°C. On retire le bain glacé . 1 □ et on agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes.
On ajoute alors rapidement une solution de 15,8 g [125 mMoles] de 1-méthoxycarbonyl-imidazole dans 50 ml de diméthyl-Formamide et on agite la solution réactionnelle à 20-25° pendant 1 h. On verse la solution claire, brun rouge, dans -15 1 ,2 1 d'eau, on Filtre la solution légèrement trouble à
travers un lit Filtrant Speedex et on mélange en agitant avec 40 ml d'acide acétique glacial. On sépare le précipité . par Filtration et on le mélange avec soin avec 600 ml d'eau.
On met en suspension le tourteau de Filtration dans l'esso-avec 400 ml de mé-f:hanol 2q reusÉTvêt on Filtre soigneusement par succion. Après séchage [40°, 20 mm Hg] on obtient 23,37 g [91*;] de méthyl-7-[3,6-di hydro-1[2H]-pyri dyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]- ;oxadiazolo[2,3-c]pyrimidine-5-carbamate sous la Forme d'une poudre blanche, P^_ 213° [ décomposition]. ;25 On dissout au reFlux 10,00 g du produit brut dans ;500 ml de méthanol et 25 ml de triéthylamine et on Filtre. ;On mélange la solution chaude pendant 30 minutes avec 20 ml d'acide acétique glacial dans 50 ml de méthanol; on agite la suspension pendant encore 30 minutes à la température ambian- ;•3(-) te. On sépare par Filtration le produit de cristallisation et on le mélange avec soin avec 3 x 200 ml de méthanol. ;Après séchage [40°, 20 mm Hg] on obtient 8,99 g de cristaux blancs, P^_ 215° [décomposition]. ;La 5-amino-7-[3,6-dihydro-1[2H]-pyridyl ]-2H-35 [^,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidine-2-ane utilisée comme ;10 ;produit de départ peut être préparée comme suit: ;On mélange 28,8 g [0,109 Mole] de méthyl—2-amino-6-[3,B-di hydro-1[2H]-pyri dyl]-4-pyrimi dinecarbamate-3-oxyde avec 350 ml de diméthylformamide et on agite dans un bain d'huile à 135° pendant 30 minutes. On concentre l°a~ solution réactionnelle brune sous une1pression réduite. On met en suspension le résidu encore humide pendant 1 h dans 350 ml d'éther, on sépare par filtration le.produit de cristallisation et on le lave avec de l'éther. Après séchage [40°, 20 mm Hg] on obtient 23,4 g [92,5%] de poudre cristalline légèrement beige, P^_ 228° [décomposition]. ;Le 1-méthoxycarbonyl-imidazole utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit: ;Oans une solution agitée de 34,05 g [0,50 Mole] d'imidazole et 52,5 g [0,52 Mole] de triéthylamine dans 500 ml d'acétonitrile on verse goutte à goutte à 10° pendant 40 minutes 47,2 g [0,50 Mole] d'ester méthylique de l'acide chloroformique dans 60 ml d'éther. On agite la suspension pendant 30 minutes à la température ambiante. On sépare le précipité par filtration et on le lave avec de l'éther. On concentre le filtrat sous une pression réduite, on absorbe le résidu dans 500 ml de benzène et on agite pendant 10 minutes. On sépare à nouveau par filtration la matière insoluble et on concentre le filtrat sous une pression réduite, et l'huile restante se fige lentement'. On obtient 61,7 g [S8%] d'un corps solide légèrement jaunâtre, P^_ 35-40°, que l'on peut utiliser sans plus de purification. ;Exemple 2 ;De manière analogue à l'exemple 1 on obtient en faisant réagir la 5-amino-7-[3 , S-di hydro-1 [2 H]-pyr i dyl'] -2H-C1,2,4]oxadi azolo[2,3-c]pyrimidine-2-one.avec - le 1-isobutyloxycarbonyl-imidazole, 1'isobutyl-7-[3,6-dihydro-1[2H]-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiàzolo[2,3-c] ;11 ;10 ;15 ;20 ;25 ;pyrimidine-5-carbamate, Pj_ 197-198° [à partir du chlorure de méthylène/méthanol/diéthyléther3, ;- Le 1 -[2-méthoxyéthyl]oxycarbonyl-imidazole, le [2-méthoxy- ;éthyl3-7-[3,o-dihydro-1[2H]-pyri dyl3-2-oxo-2H[1>2,4]-oxadiazolo[2,3-c]pyrimidine-5-carbamate, P^_ 203-204° [à partir du chlorure de méthylène/méthanol/diéthyléther], ;- Le 1-butyloxycarbonyl-imidazole, le butyl-7-[3,o-dihydro- ;1 [2H3-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,43oxadiazolo[2,3-c3pyrimidi -ne-5-carbamate, P^_ 197-198° [à partir du chlorure de méthylène/méthanol/diéthyléther3, ;-Le 1-éthoxycarbonyl-imidazole, 1 ' éthyl-7-C3", 6-dihydro-1 [2H]-pyridyl3-2-oxo-2H-[1,2,43oxadiazoloC2,3-c3pyrimidine-5-carbamate, P^_ 202—204° [à partir du chlorure de méthylène/ méthanol/diéthyléther3, ;- Le 1-propyloxycarbonyl-imidazole, le propyl-7-[3,6-dihydro- ;1[2H3-pyridyl3-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pyrimi-dine-5-carbamate, P^_ 201-202° [à partir du chlorure- de méthylène/méthanol/diéthyléther3 , ;- Le 1-isopropyloxycarbonyl-imidazole, 1'isopropyl-7-[3,S- ;dihydro-1[2H]-pyridyl]-2-oxo-2H-C1,2,4]oxadiazolo C2,3-c]-pyrimidine-5-carbamate, P^_ 186-187° [à partir du chlorure de méthylène/méthanol/diéthyléther], ;- Le 1-propargylcxycarbonyl-imidazole, le propargyl-7-C3,6- ;dihydro-1C2H]-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]-pyrimidine-5-carbamate, P^_ 211-213° Cà partir du chlorure de méthylène/méthanol/diéthyléther] et ;- Le 1-allyloxycarbonyl-imidazole, 1' allyl-7-C3,'6-dihydro- ;1[2H]-pyridyl]-2-oxo-2H-C1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]-pyrimi-dine-5-carbamate, Pj_ 207-209° [à partir du chlorure de méthylène/méthanol/diéthyléther]. ;Les dérivés d'imidazole utilisés comme produits de départ sont préparés de manière analogue au dernier ;12 ;paragraphe de l'exemple 1 par réaction d'imidazole avec l'ester d'acide chloroformique correspondant. Etant donné que ces dérivés ne cristallisent pas à la température ambiante, on les caractérise par des procédés spectrosco-piques. ;Exemple 3 ;□ans une solution, refroidie à 15°, de 4,GS g [20 mMoles] de 5-amino-7-[3,S-dihydro-1 [2H]-pyridyl]-2H-[1 ,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pyrimidine-2-one dans 200 ml de diméthylformamide on ajoute en plusieurs fois 1,2 g d'hydrure de sodium. On agite fortement le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante. On ajoute ensuite 5,28 g de 1-méthoxycarbonyl-benzimidazole dans 50 ml de diméthylformamide. Au bout de 2 h on mélange le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et on 1'-amène à pH 5 avec de l'acide acétique glacial. On recristallise le précipité alors apparu à partir du chlorure deméthylène/méthanol, et on obtient le méthyl-7-C3,S-dihydro-1[2H]-pyridyl]-2-oxo-2H-[1j2,4]oxadiazoloC2,3-c]pyrimidine-5-carbamate, P 212-214°. ;Le 1-méthoxycarbonylbenzimidazole utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit: ;Oans une solution de 11,8 g [100 mMoles] de benzimidazole dans 1'acétonitri le on verse goutte à goutte 16,72 ml de triéthylamine. On ajoute alors à 10° une solution de 7,68 ml d'ester méthylique de l'acide chloroformiqu dans 30 ml d'éther. On sépare le précipité par filtration , et on concentre la solution sous une pression réduite. Le 1-méthoxycarbonyl-benzimidazole ainsi obtenu est utilisé sans plus de purification dans l'étape suivante. ;13 ;Exemple 4 ;On agite 13 g de mé thyl-7-[3 , 6-di hydro-1 [2H3 -pyri dyl3-2-oxo-2 H-C1,2,43 oxadi azolo C2,3-c 3pyrimidine-5-carbamate dans 100 ml d'eau et on mélange lentement avec 44,7 ml de lessive de soude aqueuse 1 N C,001 équivalent: molaire3, et l'évolution du pH est suivie jusqu'à sa stabi lisation. Oès que le pH est stable, on Filtre la solution obtenue, on sèche et on lyophilise. Après avoir encore séché à 50° sous un vide poussé on obtient 13,5 g du sel de sodium de méthyl-7-[3,6-dihydro-1[2H3-pyridyl3-2-oxo-2H-C1,2,4]oxadiazolo[2,3-c3pyrimidine-5-carbamate sous la Forme d'une poudre blanche de bel aspect de P^_ 192-198°. ;0e manière analogue on obtient à partir de 33 g de butyl-7-[3,6-di hydro-1C2H3-pyri dyl3-2-oxo-2H-C1,2,43- ;oxadiazolo[2,3-c3-pyrimidine-5-carbamate et de 1,001 ;équivalent molaire de lessive de soude aqueuse 1 N le sel de sodium correspondant de P_ 158-169°. ;r ;Exemple A ;Préparation de comprimés de composition suivante ;I< ;Butyl-7-[3,6-di hydro-1[2 H3-pyridyl3 -2-oxo-2H-[1,2,43 oxadi azolo[2,3-c3 - ;pyrimidine-5-carbamate micronisé 20,0 mg ;Lactose pulv. 40,0 mg ;_Amidon de maïs blanc 24,9 mg ;|SulFosuccinate de dioctylsodium 0,1 mg ;II< Amidon de maïs blanc 5,0 mg ;|_Eau q . s . ;IIï<jj\midon de maïs blanc 6,0 mg ;Talc 3,0 mg ;I \A Stéarate de magnésium 1 , 0 mg ;1 00,0 mg ;14 ;On tamise et on mélange les produits de la phase I □n humidifie et on pétrit ce mélange avec l'empois d'amidon de maïs II. On granule la masse humide, on sèche et on apprête à une granulométrie appropriée. On ajoute et on mélange la phase III. On mélange encore ce mélange pendant un court instant avec la phase IV. ;On comprime le mélange prêt à comprimer pour donner des comprimés à 100 mg de 7 mm de diamètre avec une encoche. ;Exemple B ;Préparation de comprimés ayant la composition suivante: ;butyl-7-[3,B-dihydro-1[2H]-pyridylD-2-oxo-2H-Cl,2,4]oxadiazolo C2,3-c3 - ;pyrimidine-5-carbamate 200,0 mg ;I < ;lactose pulv. 42,9 mg amidon de maïs blanc 50,0 mg sulfosuccinate de dioctylsodium 0,1 mg ;II amidon de maïs blanc 20,0 mg ;I eau q.s. ;111< ;îidon de maïs blanc 30,0 mg jy >talc 3,5 mg i stéarate de magnésium 3,5 mg ;3b0,0 mg ;On tamise et on mélange les produits de la phase I On humidifie et on pétrit ce mélange avec l'empois d'amidon de maïs II. On granule la masse humide, on sèche et on apprête à une granulométrie appropriée. On ajoute et on mélange la phase III. On mélange encore ce mélange pendant un court instant avec la phase IV. ;On comprime le mélange prêt à comprimer pour donner des comprimés à 350 mg de 11 mm de diamètre avec une encoche. ;15 ;Exemple C ;Préparation de capsules ayant la composition suivante: ;10 ;*5
20
II
butyl-7-[3,B-di hydro-1C2H]-pyridyl] 2-oxo-2 H-CI ,2,4]oxadiazoloC2,3-c3-pyrimidine-5-carbamate micronisé
lactose pulv.
[amidon de maïs 1 eau
III<
(lactose crist. amidon de maïs
[talc
^ jstéarate de magnésium
20,0 mg 4B,0 mg
5,0 mg q. s.
50,0 mg 15,0 mg
10,0 mg 2,0 mg
150,0 mg
On tamise et on mélange les produits de la phase I On humidifie et on pétrit ce mélange avec l'empois d'amidon de maïs II. On granule la masse humide, on sèche et on. apprête è une granulométrie appropriée. On ajoute et on mélange la phase III, On mélange encore ce mélange pendant un court instant avec la phase IV.
On répartit le mélange pour capsules à des doses de 150 mg dans des capsules de taille 2.
1 6
Exemple □
□n prépare une suspension aqueuse de gouttes ayant la composition suivante:
10 mg pour 1 ml
5 butyl -7-[3 , 6-di hydro-1 [2H 3 -pyridyl 3 -
2-oxo-2H-C1 j2,4 3oxadiazolo[2,3-c3 -
pyrimidine-5-carbamate micronisé 0,1 g
Benzoatie de sodium 0,035 g
Saccharine sodique 0,015 g
10 Polymérisat d'acide acrylique 0,1-1,0 g
Saccharose 3,5 g
Acide citrique 0,025 g
Stéarate de polyoxyétihylène 0,002-0,01 g
Hydroxyde de sodium q.s.
15 Arôme q.s.
Colorant alimentaire q.s.
Eau dessalée q.s.p. 10,0 ml
Exemple E
Lorsqu'on travaille selon-les procédés décrits £0 dans les exemples A-D, on peut préparer à partir des composés suivants, également préférés, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, des comprimés, des capsules et des préparations injectables:
Methyl-7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4] oxadiazolo[2,3-c]-pyrimidin-5-carbamate,
■éthyl-7-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4] oxadiazolo [2 , 3-c ]-pyr imidin-5-carbamate,
Propyl~7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4] oxadiazolo [2,, 3-c ]-pyr imidin-5-carbamate,
Isopropyl-7-[3,6-dihydro-l(2 H)-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2, 4]oxadiazolo [2 , 3-c ]-pyr imidin-5-carbamate,
S
17
Isobutyl-7-[3,6-dihydro-1[2H]-pyridyl]-S-oxo-2H-C1 ,2,4]oxadi azolo[2, 3-c]-pyrimi dine-5-carbamate et
Allyl-7-[3,S-di hydro-1£2H]-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4] oxadi azolo[S,3-c]-pyrimi dine-5-carbamate.
S
Claims (1)
- UV 4019/doREVENU!CATI DNS1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés d'oxadiszola pyrimidine de formule générale où R représente un alcoyle, un alcényle, un alcynyle ou un alcoxyalcoyle,et de leurs sels, caractérisé en ce que a] on fait réagir la 5-ami no-7-[3 , o-dihy dro-1 C2H 3 -pyri dyl ] 2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidine-2-one de formule13avec un dérivé azole de Formule généraleNA'ItlCOORoù R a la signiFication donnée ci-dessus et où A représente l'atome d'azote dans ce dernier cas se trouve en position 2, et b] si on le désire on transForme un composé de Formule I obtenu en un sel ou un sel en un autre sel.2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un alcoyle ou un alcoxyalcoxyalcoyle.3. Procédé selon la revendication' 1, caractérisé en ce que R représente un alcoyle ou un alcényle.4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R représente un alcoyle avec de 1 è 4 atomes de carbone ou un alcényle avec de 2 à 3 atomes de carbone.5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on prépare le méthyl-7-C3,B-dihydro-1[2H]-pyridyl3-2-oxo-2H-[1 ,2,43oxadiazoloC2,3-c3pyrimi di ne-5-carbamate.B. Procédé selon Xa eevendication 2, caractérisé en ce qu'on prépare 1 ' éthyl-7-[3 5 6-di hydro-1C2H3-pyridyl3-2-oxo-2H-l'un des groupes -CH=CH-,'du1 □1520[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimi dine-5-carbamate.7. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on prépare 1Tisobutyl-7-[3,G-dihydro-1[2H]-pyridyl]-2-oxo-2H- [ 1 >2,4]oxadiazoloC2, 3-c] pyr imidi ne-5-carbamate.8. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on prépare le butyl-7-C3,S-dihydro-1[2H]-pyridyl]-2-oxo-2H-£ 1 ,2,4]oxadi azolo[2,3-c]pyrimi dine-5-carbamate.9. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on prépare le propyl-7-[3,6-dihydro-1[2H]-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidine-5-carbamate.10. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on prépare 1'isopropyl-7-[3,S-dihydro-1[2H]-pyridyl]-2-oxo-2H-Cl ,2 ,4]oxadiazolo [2 ,3-c]pyrimidine-5-carbamate.11. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on prépare 1'allyl-7-C3,S-dihydro-1[2H]-pyridyl]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadi azolo C2,3-c]pyrimid ine-5-carbamate.12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un sel de l'un des composés selon l'une des revendications 5-11.13. Procédé de préparation de médicaments, en particulier aux fins d'application comme antihypertensifs ou vasodilatateurs, caractérisé en ce qu'on amène sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs composés de la formule I définie dans la revendication 1 ou sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés et si on le désire un ou plusieurs autres produits therapeutiquement intéressants.14. 5-amino-7-[3,o-di hydro-1[2H 3-pyri dyl3 -2H- [ 1 ,2,43-oxadiazolo[2,3-c3pyrimidine-2-one de Formule11O R ! G ! N A Len 4- pages i i.. contenant — Renvois■^.ajouté mot rayé nuf-onseil en Propriété? Industrielle26b's, Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLOrar procuration de i ,«l febVl(2*
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