DK148843B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af ((1-benzyl-1h-indazol-3-yl)oxy)-eddikesyresalt med lysin - Google Patents

Description

i 1A 8 8 Λ 3 I italiensk patentskrift nr. 1 043 762 udstedt 29. februar, 1980 svarende til USA patentskrift nr. 3 470 294 udstedt 30. september 1969 og italiensk patentskrift nr. 1 058 253 omtales en række forbindelser, der har den almene formel

0CH?C00H

Ccr i

R

5 og som er i besiddelse af interessante farmakologiske egen skaber. Særligt har [ (l-benzyl-lH-indazol-3-yl)oxy]eddike-syre (bendazac) vist sig at være særdeles'interessant som lokalt anti-inflammatorisk middel, og det anvendes af denne grund inden for medicinen.

10 [ (lH-indazol-3-yl)oxyjalkansyrer specielt [ (1-benzyl-lH- indazol-3-yl)oxy]eddikesyre, absorberes kun i ringe grad, selv som et salt med alkali, jordalkalimetal eller med organiske baser som f.eks. morpholin, diethanolamin, pipera-zin, triethanolamin, diisopropylamin og hydroxyethylmorpho-15 lin. Bendazac blodkoncentrationen er i hvert tilfælde for lav eller ikke korrekt til at muliggøre systemisk anvendelse af lægemidlet.

Som omtalt af Silvestrini, Catanese og Lisciani i "Proceedings of an International symposium on Inflammation Bio-20 chemistry and Drug Interaction" Excerpta Medica Interna tional Congress række nr. 188 (1968) - har middel serum-koncentrationen i mennesker efter otte dages behandling med daglige doser fra 150 til 900 mg kun været 8yLig/ml.

Det har nu vist sig, at [ (l-benzyl-lH-indazol-3-yl)-oxy]-25 eddikesyre (bendazac) i form af et salt med lysin udviser bedre absorption. Som angivet i tabel I er middel serum-koncentrationen efter en enkelt peroral administrering af 500 mg af lysinsaltet, svarende til ca. 300 mg [(1-benzyl-lH-indazol-3-yl)-oxy]eddikesyre i seks frivillige 30 to timer efter administreringen 30yjg/ml. Under samme be- 2 148843 tingelser er blodkoncentrationen opnået med 300 mg [(1-benzyl-lH-indazol-3-yl)oxyjeddikesyre eller bendazac 8yug/ ml.

At et bendazacsalt (dvs. lysinsaltet) er i stand til at 5 frembringe højere blodkoncentrationer end tidligere opnået med bendazac, er resultater, der på dramatisk måde ændrer lægemidlets anvendelsesmuligheder.

3 148843 u

0 U +1 ΙΛ +1 VO

i—I ø Ο νύ CO Ό rH E * * * ø ·Η 00 ιΛ <t lT\ <t ιΛΟ O CQ ON ΌιΛιΛ CD r—ί 4J ιΗ «Η Q)

C CD

0) rH —

CO

rH

u ε

CO \ P +1 CO +1 rH

N O' <U Is- CD ΙΛ CM

CO 31 E *· ~ a ^ -h cm oo r- no o o coo un m3 oo oorH οοιλ

c -ri +J i—I iH CM rH r—I ΓΛ ιΗ I—I <—I

ω 13 h <r ω

Cl- C

CO o — " 1 —

•H

CJl 4J

C CO P +1 M3 +1 1Λ •h f-ι ω r» cm Γ'· ή f_l 4*J E r. *s 0 C ·ΗΙΛΟΟ\ VO ΟΝ ιΗ Η Η νΟΟΜΓ'· Ό Λ» CM CO ΙΛ (Η Ø+Jr-lrH r-tf—|ιΗ ιΛ KC ΙΛ -θ' Ν Ν (Λ -υ ϋ

CO C CM

Η Ο •Η Ε Τ3 C0 +1 <t +1 00

03 CM ON UN CM

| ] g rv ·\ λ λ CO ·Η VO CM ΙΛ CO ΙΛ UNO ΙΛ Ο 03 ΙΛ Ο Λ C0 Η ^ 4J Η Ν Η CM CM Η Η Ο Ρη ι—{ ω α i _ _ _____. — . - _ -Ρ <—i ø σι ^ ε

c CO

03 ·Η Ο ^ ο ο ω

c CO Ο Ο Ό U

ø ·Η ΙΛ LA 0 >Ν

C0 Ξ CD

Ρ ο 0 q σι ο ±3 ·Η Ο

Cu rH ΙΛ ω ______ ^_

U

ω σι ω 0 ·η ο ο ο ο ο ο ο^ο ιλοια c ιλ r* co νο la <j- vo la go A* \0 <J* C -p ø cn E 8 s . . ? -c c — —- - 2 ^ “ co -i-3

Si 5 «V) Of *0 Of s ® .2 tj ^ C T3

---;- « S

2 e ® o

13 4J -P C C

c rH cd ^ £: ® 03 CO 03 CO ® o co ή co c cn co

C ϋ 03 C3 C3 -H

MOCOT3 CO C0C0 UH

.30 N C N * N >» ’ , _J E CO -H CO CO^H . +l , , ujci-cjxi τι +1 * X3 +1 * <n CQPCP C CTI IX u <3303030 ω IX U 03 03 IX u I— CO «Q U X3 CO _QE U3 * * 4 148843

Katarakt er en sygdom i øjet, der medfører uklarhed af linsen, et biokonvext legeme, der befinder sig mellem forkammeret og øjets nethinde. Linsen har den funktion, at den fokuserer lysstrålerne på retina, hvor de modtages og sen-5 des til hjernen i form af synsimpulser. Katarakt er derfor ledsaget af nedsættelse i synsevnen, der i svære tilfælde kan føre til blindhed.

Linsen er omgivet af en collagenholdig elastisk kapsel, der indeholder fiberceller, hvis hovedkomponent er en ho-10 mogen, transparent proteingel, der har den samme funktion som glasset i kunstige linser. Med stigende alder eller på grund af forskellige faktorer bliver linsens fibre uklare og mister deres gennemskinnelighed. Indtil for nylig antog man disse forandringer for irreversible. Man antog 15 sædvanligvis, at den eneste mulige helbredelse for katarakt var kirurgisk fjernelse af linsen, der herefter erstattedes med ydre eller indre kunstige linser implanteret bag øjet.

Det har nu overraskende vist sig, at peroral administre-20 ring af en terapeutisk mængde af det omhandlede bendazac lysinsalt ikke alene forsinker kataraktudviklingen men også forårsager, at den går tilbage.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af et bendazac lysinsalt med formlen: ch2-nh _^och2cooh ίκ2 J i"' I f>2 CH2C6H5 Jh -NH,

COOH

25 der er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.

5 148843

De omhandlede forbindelser kan anvendes til behandling af katarakt, specielt i form af farmaceutiske præparater til peroral administrering eller til topisk administrering til øjet; præparaterne bør naturligvis give en effektiv koncen-5 tration af bendazac i vævene.

Undersøgelse af anti-katarakt-virkning hos mennesker:

Et første forsøg udførtes på 20 patienter med forskellige typer katarakt (cortical, corticonuclear, posterior subcap-sular). Patienternes medicinske sygehistorie viste, at de-10 res katarakt skred hurtigt fremad. Forsøget omfattede en undersøgelse af synet, refraktion og spaltelampeforsøget; undersøgeren blev bedt om en totalbedømmelse. Disse bedømmelser udførtes inden begyndelsen af behandlingen, efter 4 uger og igen efter afslutningen af behandlingen, dersom 15 denne blev forlænget. Lysinsaltet af bendazac administrere des i doser på 1500 mg (svarende til 911,5 mg bendazac) opdelt i tre daglige doser under måltiderne. Behandlingens gennemsnitsvarighed var 50,4 dage, idet tidsgrænserne var fra 28 til 86 dage. Undersøgelsesgruppen bestod af 11 kvin-20 der og 13 mænd med en gennemsnitsalder på 59,5 (47 - 74).

Behandlingens virkninger er opsummeret i tabel 2; de enkelte opnåede værdier for hver patient er angivet i tabel 3.

Af praktiske hensyn er resultaterne udtrykt som: forbedring (+), ingen forandring (0), forværring (-).

25 TABEL 2

Opsummering af resultater fra første forsøg med lysinsaltet af bendazac ved katarakt.

Bedømmelse Syn Refraktion Spaltelampe Total be- og/eller dømmelse gennemlys- ____ninq__ forbedring (+)18 10 14 18 ingen forandring (0) 6 13 10 5 forværring (-) - 1 - 1 6 148843 TABEL 3

Detaljer for hver patient anvendt i det første forsøg udført med lysinsaltet af bendazac ved katarakt

Antal Alder Køn Type kata- Dages Syn Re- Spalte- Total Bemærk- tilfæl- rakt behand- frak- lampe bedøm- ning de linq tion og/eller melse gennem- ________lysning___ 1 47 F subcapsular 63 +0 + + 2 51 F cortical 28 + + + + 3 53 F cortical 78 + + + + 4 55 M cortical 33 + + + + 5 56 M corticonuclear 84 +0 + + 6 58 M corticonuclear 72 + + 0 + 7 63 F cortical 79 + + 0 + 8 65 M subcapsular 35 0 - 0 9 66 M subcapsular 34 +0 + + 10 66 F subcapsular 33 + + + + 11 67 F subcapsular 65 +0 + + 12 67 M cortical 54 + + 0 + 13 68 M cortical 31 + + 0 + 14 68 F corticonuclear 61 + + + + 15 69 M cortical 35 0 0 + 0 16 69 M subcapsular .86 +0 + + 17 73 F cortical 49 + + + + 18 73 M subcapsular 73 0 + + + 19 51 M subcapsular 54 + 0 0 0 20 73 F corticonuclear 29 + + 0 + 21 58 M subcapsular 35 0 0 0 0 diabe tes 22 74 F corticonuclear 72 0 0 0 0 " 23 50 F subcapsular 29 0 0 0 " 24 63 M subcapsular 29 +0 + + " F = kvinde; M = mand.

I dette forsøg frembragte lysinsaltet af bendazac en forbedring hos et stort antal patienter (10-18, afhængig af bedømmelsesmetoden), medens kun en patient viste forværring. Relativt dårlig resultater opnåedes hos fem patienter, 5 hvoraf én havde diabetes.

Forsøgene gentoges under dobbelt blindbetingelser, idet bendazaclysinsaltet sammenlignedes med en placebo. Ialt 35 patienter anvendtes; 19 behandledes med placebo og 16 med lysinsaltet af bendazac, idet der anvendtes samme for-10 ' søgsbetingelser bortset fra, at behandlingens varighed var fire uger hver gang. Resultaterne er opsummeret i tabel 4 og 5.

148843 7 i Ή S 0 i cd s ω

p 44 Ό rH Ή N \0 Ή ΙΛ CM

ø O 0 (D i—I >—I

u i- ja B

c => 4-j i cn

CD EC

ω ·η

p C C I Η Ό NI

o c co c*- ω >»

S3 rH

ω ......- ........... — ' - '

TJ

O I

4J 0 ø -p ω E rH o.

Ό COE I N θ' O CM 1—I

C O. 0 r-i

•Η (Λ rH

r—I

xi---

4-> I

rH 4£

0 CO

XI PC

XJ t*_ O >—I CN NO ON Γ'' I

O 0 -rH r-H

T3 Cd 44 Ό--- 0

E C

>, rH NO CM O NO I

4-> ‘ ID r-1 Ή

P -CJ

s __;__

C|_ CO

U P I

Π CO ε 0 4-> SI 0 r-"\ r-Kr--, r·'. r-Nr—.

cn co "ø i—i + οι + σι Q -Y 0 0 --- ------ '— ------ ro cn ε h " o ø

Ct- > '" -.—..I...... .......

cn 44 a c

0 0 ·Η O

Ό N rH O CO

c 0 Ό XI NI

CD "0 C 0 0 C

C ø U O -H 4J

•h 0 -C ro c ro rH

X 0 rH 0 >. Cd 44 CD Q_ øh ro 0 ^ GØ 0 c ‘ --- Q. 44 jj

O 0 X

44 0 fr\ ΙΑ

0 1—I p <—I >—I

c 0 0 NO ΙΛ

PØ 44 rH I rH I

øC 0 0 OP 0 OP

44 *rl ϋ DØ ϋ 00 * ø CO -Η -lH 0 -r| -H 0 ^

44 >. 0 44 44 rH 44 4JrH P

rH ri Q. p pø P pø 2 3 >, 0 00 0 03 =

rod-i- U O C O U C

0 0 _____ <t- ø c Li. e: Li. s:

0 Cn S CM Is* O- CM

C i<i rH rH 0 οι ·η ^ C C____ 5

•Η -Y

p p ø r

<t 0 *H “O

ε > r-i _l Ξ rH aj "

LlJ 3 0 0 Cp ON vo CO W CO 44 rH rH rH Li_

< O. S C **H

i— o ro < 44 143843 8 TABEL 5

Detaljer om huer patient anvendt i det andet forsøq udført med dobbeltblindmetoden for at undersøge bendazac-lysinsalts virkning ved katarakt.

Antal Køn Type kata- Behandling Syn Re- Spalte- Gennem- Total tilfæl- rakt frak- lampe lysning bedøm- de ____tion___melse_ 1 F corticonuclear placebo - 0 4 M cortical placebo + + 0 + 6 F corticonuclear placebo - “ 8 F cortical bendazac L 0 0 0 9 F corticonuclear placebo - - 10 F corticonuclear bendazac L + 0 + + + 11 F cortical placebo 00 0 12 M cortical placebo - 0 13 F cortical bendazac L + 0 + + 14 M cortical placebo - 0 - 15 F cortical bendazac L 0 0 0 0 0 16 F corticonuclear bendazac L 0 0 - 17 F cortical bendazac L + + + + 18 F corticonuclear placebo - 0 - ~ 19 F cortical bendazac L + + + + 20 M corticonuclear placebo - - 21 M cortical placebo - 0 23 F cortical placebo - 0 - - - 24 F cortical bendazac L 0 + + + 25 F cortical placebo 0 0 - - - 26 M cortical placebo - 0 27 F cortical bendazac L + + + + 28 M cortical placebo 0 0 0 0 0 29 F cortical bendazac L 0 + + + + 30 M corticonuclear bendazac L + 0 0 0 0 31 F cortical placebo 0 - - - - 32 F cortical placebo 00 - - - 33 F cortical bendazac L + + + + + 34 F cortical placebo 0 - - 35 F cortical bendazac L + + + + 36 F cortical bendazac L 0 0 - 37 F cortical placebo - 0 - 38 M cortical bendazac L + + + + 39 F corticonuclear placebo - - 40 F cortical bendazac L + + + + F = kvinde; M = mand.

Disse undersøgelser bekrsfter klart, at administrering af bendazac L. lysinsalt har en helbredende virkning på katarakt.

9 148843

Til slut administreredes øjendråber indeholdende 0,25% ly-sinsalt af bendazac til fire patienter. Øjendråberne in-stilleredes 3 gange dagligt i en måned. Selu i denne gruppe patienter sås en klar nedgang af katarakten.

5 For at fremstille bendazacsaltet med lysin opvarmede man fortrinsvis i ethanol eller vand-acetone ækvimolære mængder af [(l-benzyl-lH-indazol-3-yl)oxy]eddikesyre med aminosyren. Saltet udkrystalliserede ved afkøling som et bihydrat.

10 Det fremstillede salt kan anvendes som sådan eller efter tørring i vacuum til konstant vægt. Både bihydratet og det vandfri salt med en af de to optisk aktive former af lysin såvel som saltet med racemisk lysin kan anvendes i forskellige farmaceutiske former.

15 Når den omhandlede forbindelse skal anvendes, administreres den peroralt i almindelige præparater sammen med farmaceutiske hjælpestoffer, der sædvanligvis anvendes ved fremstillingen af præparater til peroral administrering. Enkelte doser på mellem 0,3 g og 1 g skal administreres 2-3 20 gange om dagen.

Følgende eksempler illustrerer fremstillingen af det omhandlede salt.

EKSEMPEL 1

Salt af [(l-benzyl-lH-indazol-3-yl)oxyjeddikesyre med L-ly-25 sin.

12 g (0,042 mol) [(l-benzyl-lH-indazol-3-yl)oxyjeddikesyre og 6,2· g (0,042 mol) L-lysin opløstes i 100 ml 95% ethanol ved opvarmning. Blandingen filtreredes varmt for at fjerne en ringe mængde urenheder, og den henstod natten over ved