DK149270B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
DK149270B
DK149270B DK240283A DK240283A DK149270B DK 149270 B DK149270 B DK 149270B DK 240283 A DK240283 A DK 240283A DK 240283 A DK240283 A DK 240283A DK 149270 B DK149270 B DK 149270B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
carboxylic acid
compounds
methyl
propyl
benzodiazepine
Prior art date
Application number
DK240283A
Other languages
English (en)
Other versions
DK240283D0 (da
DK149270C (da
DK240283A (da
Inventor
Claus Thyco Braestrup
Erling Petersen
Tage Honore
Leif Helth Jensen
Dieter Seidelmann
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK240283D0 publication Critical patent/DK240283D0/da
Priority to DK240283A priority Critical patent/DK149270C/da
Priority to NO842014A priority patent/NO159854C/no
Priority to DE8484105849T priority patent/DE3473759D1/de
Priority to AU28470/84A priority patent/AU567163B2/en
Priority to IL71887A priority patent/IL71887A/xx
Priority to EP84105849A priority patent/EP0128415B1/en
Priority to AT84105849T priority patent/ATE36853T1/de
Priority to DK256384A priority patent/DK149271C/da
Priority to CA000455218A priority patent/CA1256877A/en
Priority to ES532836A priority patent/ES532836A0/es
Priority to GR74830A priority patent/GR81580B/el
Priority to ZA844003A priority patent/ZA844003B/xx
Priority to HU842037A priority patent/HU189904B/hu
Priority to FI842112A priority patent/FI79108C/fi
Priority to JP59106707A priority patent/JPH089614B2/ja
Publication of DK240283A publication Critical patent/DK240283A/da
Priority to US06/746,811 priority patent/US4748179A/en
Publication of DK149270B publication Critical patent/DK149270B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK149270C publication Critical patent/DK149270C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Emergency Protection Circuit Devices (AREA)
  • Testing Of Short-Circuits, Discontinuities, Leakage, Or Incorrect Line Connections (AREA)

Description

149270
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte p-carbolin-3-carboxylsyrederivativer, hvilke forbindelser er nyttige i psychopharmaceutiske præparater, idet de er benzodiazepinantagonister.
5 I beskrivelsen til EP publiceret patentansøgning nr. 30 254 omtales forbindelser med den almene formel: i9 15 hvor 10 10 X betegner oxygen, svovl eller NR , hvor R betegner hydrogen eller en lavere alkyl- eller cycloalkylgruppe; 3 R betegner (a) en alkoxy-, aryloxy- eller aralkoxygruppe, der 20 hver især eventuelt er substitueret med ét eller flere halogen atomer, (F, Cl, Br, I), f.eks. 1-3 halogenatomer, hydroxy-grupper, CF,-grupper eller alkoxygrupper eller med en amino-, ύ 11 12 dialkylamino- eller alkoxycarbonylgruppe; eller (b) NR R , 11 12 hvor R og R er ens eller forskellige og hver betegner (i) 25 hydrogen, (ii) hydroxy, (iii) alkyl, (iv) aryl, (v) aralkyl eller (vi) cycloalkyl, hvor de sidste fire (Πι-vi) eventuelt er substitueret med en hydroxy-, carboxamid-, alkoxycarbonyl-, carboxy- eller monosaccharidgruppe eller en heterocyklisk gruppe, eller (vii) amino eventuelt substitueret med alkyl, aryl, 11 12 30 aralkyl eller cycloalkyl; eller hvor R og R sammen med det naboliggende nitrogenatom danner en 5-, 6- eller 7-leddet heterocyklisk ring, der eventuelt kan være substitueret, under 11 12 forudsætning af, at R og R ikke begge kan være en 3 hydroxygruppe; eller hvor X og R tilsammen betegner et 35 enkelt nitrogenatom; 4 R betegner hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aralkyl, phenyl eller en alkoxyphenylgruppe indeholdende op til 10 carbonatomer, 2 149270 RA betegner F, Cl, Br, I, N02, NR13R14, NHCOR13, CN, COOR13, OR13, SCH3 eller S02NR11R12, hvor R13 og R14 hver betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe indeholdende op til 6 carbonatomer og eventuelt substitueret med en hydroxy- 11 5 gruppe eller et halogenatom (F, Cl, Br, I), og hvor R og 12 R har den ovenfor nævnte betydning, Δ og hvor der kan være 1-4 identiske eller forskellige R 'er; g R betegner hydrogen, al kyl, alkoxycarbonyl, hvor de to 10 sidstnævnte hver indeholder op til 8 carbonatomer; forudsat dog:- 1112
at R og R ikke begge kan betegne et hydrogenatom, når X
4 A 9 betegner et oxygenatom, og R , R og R hver betegner et 15 hydrogenatom, 11 12 at en af substituenterne R og R ikke kan betegne et hydrogenatom, når den anden substituent betegner en amino- o 4 A 9
gruppe, og nar X betegner et oxygenatom, og R , R og R
20 hver betegner et hydrogenatom, og 4 A 9 o at R , R og R ikke hver kan betegne et hydrogenatom, nar 3 X betegner et oxygenatom, og R betegner OCHg. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Den klasse af forbindelser, som angives med den ovenfor 2 nævnte almene formel, omtales som værende i stand til at fortrænge 3 flunitrazepam fra benzodiazepinreceptorer, og i modsætning til 4 benzodiazepin, chlordiacepoxid og diazepam at hæmme aggression 5 uden at bevirke forringet motorisk koordination, hvilket betyder, at 6 forbindelser med den ovennævnte almene formel er egnede til brug 7 som ikke-sedative antikonvulsionsmidler, antiaggressionsmidler og 8 angstdæmpende midler eller til beskyttelse mod stress. De kan derfor 9 anvendes til behandling af følgende indikationer: 10
Angst og anspændthed med eller uden depressioner, uro og 11 forstyrrelse hidrørende fra stresspåvirkninger eller for meget stimulering såvel som pathologisk aggressivitet.
Det har nu overraskende vist sig, at en lille gruppe af forbindelser, der tilhører den ovennævnte klasse, men som ikke er specifikt omtalt i ovennævnte patentansøgning, er stærke benzodia- 3 149270 zepin-antagonister målt ved deres mangel på benzodiazepinlignende farmakologiske virkninger på trods af deres høje affinitet overfor benzodiazepinreceptorer samt deres evne til at undertrykke benzo-diazepiners virkninger. Disse egenskaber gør forbindelserne 5 fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse yderst nyttige til f.eks. at styre og modvirke de farmakologiske virkninger hidrørende fra behandling med benzodiazepiner og andre forbindelser, som virker gennem deres affinitet overfor benzodiazepinreceptorerne.
Forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse er 10 p-carbolin-3-carboxylsyrederivater med den almene formel R1 0 R2 dår
H
hvor R betegner methyl, ethyl, n-propyl eller iso-propyl, og 2 R betegner hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl eller iso-propyl, 1 o 2 20 forudsat at R ikke betegner methyl, når R betegner hydrogen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at et indolderivat med den almene formel r3 2
1 R
25 J Χ-γ' C°2Et ooi
hvor H
2 30 R betegner hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl eller iso-propyl og 3 R betegner hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl eller iso-propyl, 3 o 2 forudsat at R ikke betegner methyl, når R betegner hydrogen, 35 cykliseres med glyoxylsyre eller formaldehyd, hvorefter det således opnåede 1,2,3,4-tetrahydrocarbolinderivat dehydrogeneres, og hvis 3 R betegner hydrogen foretheres hydroxygruppen ved omsætning 1 1 med en forbindelse med den almene formel R X, hvor R betegner methyl, ethyl, n-propyl eller iso-propyl, og X betegner et halogen- U9270 4 atom.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan anvendes til formulering af farmaceutiske præparater, f.eks. til oral og parenteral indgivelse i pattedyr inklusiv mennesker, i overensstemmelse med 5 galenisk farmacis traditionelle metoder.
Dosis af forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse er 0,1-300 mg/dag, fortrinsvis 1-30 mg/dag, nir det indgives i patienter, f.eks. mennesker, som et lægemiddel.
Det er velkendt (Squires, R. F. og Braestrup, C., Nature 10 (London) 266 (1977), 734) at specifikke steder i centralnervesystemet hos hvirveldyr udviser en specifik stor affinitet for binding af 1,4-og 1,5-benzodiazepiner. Disse steder kaldes benzodiazepinreceptorer.
De farmakologiske egenskaber af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er blevet undersøgt ved at bestemme deres evne til at 15 fortrænge radioaktivt mærket flunitrazepam fra sådanne benzodiazepinreceptorer samt deres evne til at antagonisere pentazolinducerede kramper.
Fortrængningsaktiviteten af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er blevet bestemt ved at bestemme IC^q-værdien og 20 ED^Q-værdien.
ICgQ-værdien repræsenterer den koncentration, hvorved der sker en fortrængning af 50% af den specifikke binding af 3H-fluni-trazepam (1,0 nM, 0°C) i prøver omfattende et samlet volumen pi 0,55 ml af en suspension af hjernemembran, f.eks. fra rotter.
25 Fortrængningsprøven udføres på følgende måde: 0,50 ml af en suspension af ubehandlet rotteforhjerne i 25 mM KH2PO4, pH = 7,1 (5-10 mg væv/prøve) inkuberes i 40-60 minutter ved 0°C sammen med 3H-diazepam (specifik aktivitet 14,4 Cl/ mmol, 1,9 nM) eller H-flunitrazepam (specifik aktivitet 87 Ci/mmol, 1,0 30 nM). Efter inkubering filtreres suspensionen gennem "Whatman GF/C“ glasfiberfiltre, filterresten vaskes to gange med kold bufferopløsning, og radioaktiviteten måles ved scintillationstælling.
Forsøget gentages, idet der forud for tilsætningen af det radioaktivt mærkede benzodiazepin tilsættes en given mængde eller over-35 skud af den forbindelse, hvis fortrængningsevne ønskes bestemt. På basis af de opnåede måleresultater kan IC^q-værdien beregnes.
ED50-værdien repræsenterer den dosis (mg/kg) af en prøvesubstans, hvorved den specifikke binding af flunitrazepam til benzodiazepinreceptorer i en levende hjerne reduceres til 50% af kontrol- U9270 5 værdien. Et sådant in vivo forsøg udføres på følgende måde:
Grupper af mus injiceres med prøvesubstansen ved forskellige 3 doser og sædvanligvis subcutant. 15 minutter senere gives H-fluni-trazepam intravenøst til musene, og efter yderligere 20 minutter 5 dræbes musene og deres forhjernemembraner fjernes, og radioaktiviteten i forhjernemembranerne måles ved scintillationstælling. EDgQ-værdien bestemmes ud fra dosis-responskurver.
Antagonisme af pentazolinducerede kramper er blevet undersøgt. Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med kendte for-10 søgsmodeller indenfor farmakologi, som f.eks. beskrevet i R.A.Turner, Screening Methods in Pharmacology, Academic Press, N.Y. og London 1965, især p.164 ff. eller Woodbury, P.M., Perry, I.K. og Schmidt, R.P. Antiepileptic Drugs, Raven Press, N.Y. 1972.
Hæmning af motorisk koordination i mus blev også undersøgt 30 15 minutter efter subkutan indgivelse i overensstemmelse med en metode beskrevet i litteraturen (Buus Lassen et al., Acta Pharmacol, et Toxicol., 1971, 39, 1-16).
Forsøgsresultater opnået ved at afprøve nogle af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen vil fremgå af den efterfølgende tabel 1.
149270 6 I ^ O) w c c T o ro q +j E ti «3 s_/ Ο Γ £ -- (D Ό O O O __ — dj t- o o o po X TJ o r- r- r- ro X o /s /\ /s co o 4-) w V < ® o .
10 "2 J? c oi a COO..
0 C ε a g> T ra · ο ο o tO i^— OOO r- t- O ^ c-T— I— Λ- ζ N Sc λ /\ /s co o < «π
4-> Q C UJ
Φ a 0)1
.X
I ε o'? a) 2 > É _a a .ro tfcS S 000^ m cm s_ u- 10 ΰ r~ Jr? «. V - ^ - ru O) 2 g) -E 2| O CO CD Γ- o £ •ill- a
ifs o E I
x-x § ? ^ » _ CD 'S' O' £
j— O »* v v O
.= LO O t— o 00 r- +J
u ^ —I ru ’c ju "φ ‘u s_
JJ <D
UJ CM E
X E
R CO U 2 « \_g ^ ^'u”X * * i 1 "-Æ; : ·- Γ X x - Ό g 5 > - / ϋ«Μ UCM I =5 I 8 § g - r- IJ 3 i 1 S «·° \0) a Jui « w o £~ h '-' Zs Q w —I s_/ * 7 149270
Det fremgår af resultaterne ovenfor, at forbindelserne fremstil- 3 let ifølge opfindelsen meget effektivt fortrænger H-flunitrazepam fra benzodiazepinreceptorerne, skønt de overhovedet ikke modvirker pentazol-inducerede kramper og ikke udviser ataxia-egenskaber, 5 hvilket betyder, at forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen f.eks. ikke udviser benzodiazepiners normale antikonvulsive, angstdæmpende og beroligende virkninger, hvorfor de er antagonister overfor disse benzodiazepiner. (A.S.Lippa, P.A.Nash og E.N.
Greenblatt i "Anxiolytics", S.Fielding og H.Lal, Futura Publishing 10 Co., Inc., New York 1979).
Sammenlignet med de ovenfor omtalte, kendte β-carbolinforbin-delser har forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen en betydeligt større aktivitet, for såvidt angår hæmningen af bindingen af 3 H-flunitrazepam. Dette kan illustreres ved at sammenligne ED,-q-15 værdien for den kendte forbindelse 5-methoxy^-carbolin-3-carboxyl-syreethylester med samme værdi for den nært beslægtede hidtil ukendte forbindelse 5-isopropoxy-4-methyl^-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester. Medens førstnævnte således har en ED^Q-værdi på 37 mg/kg, er den for sidstnævnte forbindelse 0,3 mg/kg, d.v.s. at 20 sidstnævnte forbindelse har en affinitet over for benzodiazepinrecep-torer, der er over 100 gange så stor som for den kendte nærtbe-slægtede forbindelse.
De overraskende egenskaber ved forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er imidlertid ikke alene, at de har denne stærkt øgede 25 affinitet over for benzodiazepinreceptorer, men at de ikke modvirker pentazolinducerede kramper og ikke udviser ataxia-egenskaber. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har således ikke benzodiaze-pinernes normale antikonvulsive, angstdæmpende og beroligende virkninger..
30 Dette kombineret med deres ovenfor omtalte kraftige affinitet over for benzodiazepinreceptorer bevirker, at de er stærke benzo-diazepinantagonister.
Den uventede biologiske virkning af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen ligger således i, at de er kraftige benzodiazepin-35 antagonister, medens de beslægtede kendte forbindelser er benzodia-zepinagonister.
Antagonismevirkningen af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen illustreres yderligere ved afprøvning af virkningen af en af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, nemlig 5-isopropoxy- 8 149270 -4-methyl-p-carbolin-3-carboxylsyreethylester, overfor benzodiazepin-virkning i de to in vivo afprøvninger i ovennævnte tabel/ nemlig pentazol-inducerede kramper og ataxia.
5 Antagonisme af benzodiazepin virkning på pentazol-inducerede krampeanfald i NMRI mus (20-25 g)._ 5 mg/kg diazepam, indgivet intraperitonealt 30 minutter før pentazol, hæmmede fuldstændig de krampeanfald, der induceredes med en supramaximal dosis pentazol (150 mg/kg, indgivet subkutant).
De foreliggende forbindelsers evne til at modvirke virkningen af benzodiazepin på pentazol-inducerede krampeanfald er blevet undersøgt ved at bestemme ED^q-værdien. ED5Q-værdien angiver den koncentration af testforbindelsen, ved hvilken kloniske krampeanfald observeredes i 50% af dyrene behandlet med 5 mg/kg diazepam 30 .jj. minutter før indgivelse af pentazol og testforbindelsen 15 minutter før indgivelse af pentazol. Forsøget blev udført på følgende måde:
Mindst 4 grupper af mus (10 mus i hver gruppe) injiceredes intraperitonealt med 5 mg/kg diazepam. 15 minutter senere blev hver gruppe af mus injiceret intraperitonealt med forskellige doser af 2q testforbindelsen og efter yderligere 15 minutter modtog musene 150 mg/kg pentazol, indgivet subkutant. Kloniske krampeanfald i løbet af de næste 30 minutter noteredes. Ud fra de opnåede resultater beregnedes EDcjQ-værdien.
I dette forsøg var EDgQ-værdien for 5-isopropoxy-4-me- 2£ thyl^-carbolin-3-carboxylsyreethylester 0,7 mg/kg.
Antagonisme af benzodiazepinvirkning i manglende motorisk koordi- nation._ NMRI mus (20-25 g) anbragtes på en horisontal træstang
.-I
20 (diameter 4,3 cm), som roterede med en hastighed på 6 min , 8 cm over bordet. En intraperitoneal injektion af 2 mg/kg lorazepam 30 min før testen inducerede ataxia i alle dyr, defineret som over 3 fald fra staven i løbet af 2 min. De foreliggende forbindelsers evne til at modvirke virkningen af benzodiazepin i motorisk koordination er 25 blevet bestemt ved at bestemme EDgQ-værdien. EDgQ-værdien repræsenterer den koncentration ved hvilken ataxia observeredes i 50% af dyrene behandlet med testforbindelsen 15 minutter efter en intraperitoneal injektion af 2 mg/kg lorazepam. Testen blev udført på følgende måde: 9 149270
Mindst 3 grupper af mus (8 mus i hver gruppe) injiceredes intraperitonealt med 2 mg/kg lorazepam. 15 minutter senere injiceredes hver gruppe af mus med forskellige doser af testforbindelserne, og efter yderligere 15 minutter udførtes prøven for ataxia. Ud 5 fra de opnåede resultater beregnedes EDgQ-værdien.
Ved denne test var EDgQ-værdien for 5-isopropoxy-4-me-thyl-8-carbo!in-3-carboxylsyreethylester 1,0 mg/kg.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil nu blive beskrevet i yderligere detaljer under henvisning til de efterfølgende eksempler.
10
Eksempel 1 5-lsopropoxy-4-methyl-g-carbolin-3-carboxylsyreethvlester_ A. 5-lsopropoxy-3-ethoxycarbonyl-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-p- 15 carbolin-1 -carboxylsyre_
Til en omrørt opløsning af 27,25 g 2-amino-3(4-isopropoxyindol- 3-yl)butansyreethyiester i 70 ml ethylacetat tilsattes 9,99 g glyoxyl-syrehydrat opløst i 70 ml vand. pH-Værdien af blandingen indstilledes til 4 (10% KgCOg-opløsning), og blandingen omrørtes yderligere 20 ved stuetemperatur i 6 timer. Det gule præcipitat opsamledes ved filtrering, vaskedes med ethylacetat og tørredes.
Den organiske fase fra filtratet opsamledes, tørredes derefter (NagSO^) og inddampedes.
Det opnåede råmateriale, 28,6 g (sm.p. 126-130°C sønder-25 deling), anvendtes uden yderligere rensning.
B. 5-lsopropoxy-4-methyl-8-carbolin-3-carboxylsyreethylester_ 20,3 g 5-isopropoxy-3-ethoxycarbonyl-4-methyl-1,2,3,4-tetra-hydro-8-carbolin-1-carboxylsyre tilbagesvaledes i 450 ml xylen i 3,5 30 timer. Blandingen inddampedes til frembringelse af en gul olie, som opløstes i 250 ml DMSO. Til opløsningen tilsattes 3,6 g svovl, og blandingen omrørtes ved 140°C i en totalperiode på 1,5 timer.
Opløsningsmidlet afdampedes, og resten oprensedes på SiOg med hexan - acetone 1+1.
35 Udbyttet var 8,47 g 5-isopropoxy-4-methyl-p-carbolin-3-carbo- xylsyreethylester (sm.p. 170-172°C).
Pi lignende måde fremstilledes følgende forbindelser ud fra forskellige tryptophanderivater.
4-Ethyl-5-methoxy-p-carbolin-3-carboxylsyreethylester, sm.p.
10 149270 166-167°C.
5-lsopropoxy^-carbolin-3-carboxylsyreethylester, sm.p. 209°C.
Eksempel 2 5 5-lsopropoxy-4-methyl-5-carbolin-3-carboxylsyreethylester 0,5 g 5-hydroxy-4-methyl-p-carbolin-3-carboxylsyreethylester tilbagesvaledes i 50 ml ethanol med 0,25 g 2-bromopropan og 0,5 g K2C03 i 4 timer under l^-atmosfære. Blandingen filtreredes og 10 inddampedes. Den opnåede rest oprensedes på SiC>2 med dichlor-methan - ethanol 1000 + 25.
Udbyttet var 0,243 g 5'isopropoxy-4-methyl-p-carbolin-3-car-boxylsyreethylester (sm.p. 170-172°C).
DK240283A 1983-05-27 1983-05-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater DK149270C (da)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK240283A DK149270C (da) 1983-05-27 1983-05-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater
NO842014A NO159854C (no) 1983-05-27 1984-05-21 Analogifremgangsm te til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolin-3-karboksylsyrederivater.
DE8484105849T DE3473759D1 (en) 1983-05-27 1984-05-22 Beta-carbolin-3-carboxylic acid derivatives and methods of preparing them
AU28470/84A AU567163B2 (en) 1983-05-27 1984-05-22 B-carbolin-3-carboxylic acid derivatives
IL71887A IL71887A (en) 1983-05-27 1984-05-22 Ethyl 5-alkoxy-beta-carboline-3-carboxylate derivatives and methods for the preparation thereof
EP84105849A EP0128415B1 (en) 1983-05-27 1984-05-22 Beta-carbolin-3-carboxylic acid derivatives and methods of preparing them
AT84105849T ATE36853T1 (de) 1983-05-27 1984-05-22 Beta-carbolin-3-carbonsaeurederivate und methode zu ihrer herstellung.
DK256384A DK149271C (da) 1983-05-27 1984-05-24 Beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater
CA000455218A CA1256877A (en) 1983-05-27 1984-05-25 .beta.-CARBOLIN-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND METHODS OF PREPARING THEM
ES532836A ES532836A0 (es) 1983-05-27 1984-05-25 Metodo para preparar derivados de acidos b-carbolin-3-barboxilicos
GR74830A GR81580B (da) 1983-05-27 1984-05-25
ZA844003A ZA844003B (en) 1983-05-27 1984-05-25 Beta-carbolin-3-carboxylic acid derivatives and methods of preparing them
HU842037A HU189904B (en) 1983-05-27 1984-05-25 Process for production of derivatives of beta-carbolin-3-carboxylic acid ethyl ester
FI842112A FI79108C (fi) 1983-05-27 1984-05-25 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 5-alkoxi- -karbolin-3-karboxylsyraderivat.
JP59106707A JPH089614B2 (ja) 1983-05-27 1984-05-28 β―カルボリン―３―カルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する精神安定剤
US06/746,811 US4748179A (en) 1983-05-27 1985-06-20 β-carbolin-3-carboxylic acid derivatives and their use as benzodiazepine antagonists

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK240283 1983-05-27
DK240283A DK149270C (da) 1983-05-27 1983-05-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK240283D0 DK240283D0 (da) 1983-05-27
DK240283A DK240283A (da) 1984-11-28
DK149270B true DK149270B (da) 1986-04-14
DK149270C DK149270C (da) 1986-08-25

Family

ID=8112124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK240283A DK149270C (da) 1983-05-27 1983-05-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4748179A (da)
EP (1) EP0128415B1 (da)
JP (1) JPH089614B2 (da)
AT (1) ATE36853T1 (da)
AU (1) AU567163B2 (da)
CA (1) CA1256877A (da)
DE (1) DE3473759D1 (da)
DK (1) DK149270C (da)
ES (1) ES532836A0 (da)
FI (1) FI79108C (da)
GR (1) GR81580B (da)
HU (1) HU189904B (da)
IL (1) IL71887A (da)
NO (1) NO159854C (da)
ZA (1) ZA844003B (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3322895A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s)
FR2562071B1 (fr) * 1984-03-30 1986-12-19 Sanofi Sa Triazolo(4,3-b)pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DK240184D0 (da) * 1984-05-15 1984-05-15 Ferrosan As Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same
DE3504045A1 (de) * 1985-02-04 1986-08-07 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung
DE3535927A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3535928A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag Tetrahydro-(beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4952584A (en) * 1986-01-11 1990-08-28 Beecham Group P.L.C. 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity
US5193732A (en) * 1991-10-04 1993-03-16 International Business Machines Corporation Apparatus and methods for making simultaneous electrical connections

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1084257A (da) * 1963-11-06
JPS5643283A (en) * 1979-08-29 1981-04-21 Schering Ag Betaacarbolinee33carboxylic acid derivative* its manufacture and psychotic medicine containing it
NZ194747A (en) * 1979-08-29 1988-11-29 Schering Ag 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives
JPS574987A (en) * 1980-06-09 1982-01-11 Sankyo Co Ltd Pyridoindolecarboxylic acid derivative and its preparation
JPS6023627B2 (ja) * 1980-06-09 1985-06-08 和親 和田 柱状物用昇降器具
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DE3240513A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung

Also Published As

Publication number Publication date
FI842112A0 (fi) 1984-05-25
ES8505682A1 (es) 1985-06-16
EP0128415A2 (en) 1984-12-19
IL71887A (en) 1987-10-30
JPS6041676A (ja) 1985-03-05
FI842112L (fi) 1984-11-28
EP0128415B1 (en) 1988-08-31
DK240283D0 (da) 1983-05-27
JPH089614B2 (ja) 1996-01-31
IL71887A0 (en) 1984-09-30
FI79108C (fi) 1989-11-10
AU2847084A (en) 1984-11-29
ZA844003B (en) 1985-01-30
NO159854C (no) 1989-02-15
AU567163B2 (en) 1987-11-12
NO159854B (no) 1988-11-07
ATE36853T1 (de) 1988-09-15
DE3473759D1 (en) 1988-10-06
DK149270C (da) 1986-08-25
ES532836A0 (es) 1985-06-16
FI79108B (fi) 1989-07-31
NO842014L (no) 1984-11-28
HU189904B (en) 1986-08-28
GR81580B (da) 1984-12-11
EP0128415A3 (en) 1985-12-18
CA1256877A (en) 1989-07-04
US4748179A (en) 1988-05-31
HUT34483A (en) 1985-03-28
DK240283A (da) 1984-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113527299B (zh) 一类含氮稠环类化合物、制备方法和用途
EP1135389B1 (fr) Derives de 1,4-diazabicyclo 3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0030254B1 (en) Beta-carbolin-3-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their therapeutical use
US5061795A (en) Hexa-cyclic compound
JPH06502147A (ja) 或る種のシクロアルキルおよびアザシクロアルキルピロロピリミジン；新規な種類のｇａｂａ脳リセプタリガンド
Ferlin et al. Mannich bases of 3H-pyrrolo [3, 2-f] quinoline having vasorelaxing activity
AU718748B2 (en) AZA and AZA (N-oxy) analogs of glycine/NMDA receptor antagonists
WO2010054253A1 (en) Triazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
HK75792A (en) Thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions
HU219715B (hu) Kondenzált pirrol-karboxanilid-származékok
CA1305703C (en) 4,5-dihydro and 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo-[1,5-a] pyrimidines
NZ264596A (en) Imidazol-4-ylpiperidines; compounds, preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK149270B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater
FI90548C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi
PL210861B1 (pl) Pochodna beta-karboliny,kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną beta-karboliny oraz zastosowanie pochodnej beta-karboliny
JP2002504544A (ja) 置換されたシクロアルキル−４−オキソニコチン酸カルボキシアミド；ｇａｂａ脳受容体リガンド
US4925844A (en) Antagonizing the pharmacological effects of a benzodiazepine receptor agonist
WO1994025461A1 (en) Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyridines; a new class of gaba brain receptor ligands
AU2004289656A1 (en) Sulfonyltetrahydro-3H-benzo(e)indole-8-amine compounds as 5-Hydroxytryptamine-6 ligands
WO1994015937A1 (en) Certain aryl substituted imidazopyrazinones a new class of gaba brain receptor ligands
Avan et al. Synthesis and antimicrobial investigation of some 5H-pyridazino [4, 5-b] indoles
Miyata et al. Efficient synthesis of indoles and benzo [b] furans via [3, 3]-sigmatropic rearrangement of N-trifluoroacetyl enehydrazines and enehydroxylamines
Wulff et al. Marine alkaloids. Part 4. A formamide, flustrabromine, from the marine bryozoan Flustra foliacea
EP0328282B1 (en) Pharmaceutical
US4088647A (en) Pyrazino (1,2,3-ab)-β-carboline derivatives and salts thereof and method of preparing same

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed