JPH06502147A

JPH06502147A - 或る種のシクロアルキルおよびアザシクロアルキルピロロピリミジン；新規な種類のｇａｂａ脳リセプタリガンド

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Publication number: JPH06502147A
Application number: JP3517025A
Authority: JP
Inventors: サーカウフ、　アンドリュー; ハッチスン、　アラン; スィング、　ヴィノッド
Original assignee: Neurogen Corp
Current assignee: Neurogen Corp
Priority date: 1990-10-09
Filing date: 1991-10-08
Publication date: 1994-03-10
Also published as: CA2091986C; DK0552237T3; OA09580A; AU8732691A; EP0552237A1; AU652968B2; EP0738717A1; US5216159A; WO1992006094A1; CA2091986A1; CN1076929A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】成る種のシクロアルキルおよびアザシクロアルキルピロロピリミジン；新規な種類のＧＡＢＡ脳リセグリセブタリガンド背景発明の技術分野本発明は、ＧＡＢＡａリセプタに対し選択的に結合する成る種のシクロアルキルおよびアザシクロアルキルピロロピリミジンに関するものである。さらに本発明は、この種の化合物からなる医薬組成物に関するものである。

さらに本発明は、不安症、睡眠および発作障害、さらにベンゾジアゼピン型薬物の過剰投与の処置並びに敏捷性（ａｌｅｒｔｎｅｓｓ　）の向上における上記化合物の使用に関するものである。本発明のピロロピリミジンとＧＡＢＡ結合部位、すなわちベンゾジアゼピン（ＢＤＺ）リセブタとの相互作用につき説明する。

この相互作用は、これら化合物の薬理活性をもたらす。

関連技術の説明 γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、哺乳動物の脳における生たる抑制アミノ酸トランスミッタの１種と見なされる。脳におけるその存在が示されて以来、３０年以上が経過している［ロバーツ・アンド・フランケル、ジャーナル・バイオロジカ「し・ケミストリー、第１８７巻、箪５５〜６３頁（１９５０）；ウデンフレンド、ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリー、第１８７巻、第６５〜６９頁（１９５０）］。その時り来、発作障害、睡眠、不安症および認識の病因学におけるＧＡＢＡの係わりを示すべく多くの努力が払われている［トールマンおよびガラガー、アニュアル・レビュー・ニューロサイエンス、第８巻、第２１〜４４頁（１９８５）］。哺哺乳物の脳に均等ではないが広く分布しているＧＡＢＡは、脳におけるシナプシスの約３０％にてトランスミッタになると言われる。脳の殆どの領域にてＧＡＢＡは局部的な抑制性ノイロンと関連し、２つの領域においてのみＧＡＢＡはより長い突起体と関連する。ＧＡＢＡは、細胞本体と神経末端との両者に位置する蛋白の複合体を介しその多くの作用を媒介する。これらをＧＡＢＡａリセプタと称する。ＧＡＢＡに対するポストシナプシス反応は、一般に必ずでもないが細胞の高分極をもたらすクロライド伝導度における変化を介して媒介される。最近の研究が示したところでは、ポストシナプシスＧＡＢＡ反応に関連する蛋白の複合体は、ＧＡＢＡに対するポストシナプシス反応を改変しうる構造上無関係な多くの化合物に関する主たる作用都立である。相互作用の方式に応じ、これら化合物は広範な活性（鎮静、不安緩解および痙章防止、或いは覚醒、発作および不安症）を生じつる。

１．４−ベンゾジアゼピンは、世界中で最も広く使用されている薬剤であり続ける。ベンゾジアゼピンのうち市販されている主たるものはクロルジアゼポキシド、ジアゼパム、フルラゼパムおよびトリアゾラムである。これら化合物は不安緩解剤、鎮静−催眠剤、筋肉弛緩剤および痙章防止剤として広く使用される。これら化合物の多くは極めて有力な薬物である。この種の効力は、個々のリセプタに対する高親和性および特異性を有する作用の部位を示す。初期の電気生理学的研究が示したところでは、ベンゾジアゼピンの主たる作用はＧＡＢＡ性の抑制の増大であった。ベンゾジアゼピンはモノシナプシス腹板反射、すなわちＧＡＢＡ媒介現象のプレシナプシス抑制を増大させることができた［シュミ、ット等（１９６７）、アーキテクチャ−・エキスペリメンタル・ファーマコロジー、第２５８巻、第６９〜８２頁］。その後の全ての電気生理学的研究［トールマン等（１９８０）、サイエンス、第２０７巻、第２７４〜８１頁、ヘフリー等（１９８１）、ハンドブック・エキスペリメンタル・ファーマコロジー、第３３巻、第９５〜１０２頁参照］は一般にこの知見を確認し、１９７０年代の中頃、ベンゾジアゼピンはＧＡＢＡの作用を増大させうるという電気生理学者間の一般的な一致意見となった。

ベンゾジアゼピンに対する「リセプタ」の発見およびＧＡＢＡとベンゾジアゼピンとの相互作用の本質に関する定義と共に、ベンゾジアゼピンと種々異なるノイロトランスミッタ系との挙動上重要な相互作用は、その多くの部分がこれら系を改変するＧＡＢＡ自身の能力増大に基づくと思われる。各改変系はさらに挙動の表現にも関連しうる。

これら相互作用の機構的本質に関する研究は、高親和パムおよび他の各種の化合物を用いることにより、これ・ジャーナル・サイカイアトリー、第１３３巻、第２６１ル６８与量もリセプタ効力と相関する［トールマン等（１９８０）、サイエンス、第２０７巻、第２７４〜２８１頁］。

１９７８年、ＧＡＢＡおよび関連同族体は低親和性（１μＭ）ＧＡＢＡ結合部位で相互作用して、クロナゼパムー感受性部位に対するベンゾジアゼピンの結合を増たことを意味すると解釈された。多くのＧＡＢＡ同族体同族シルマン９７８）、ネイチャー、第２７４巻、第３８　３〜８　５頁コ　。

ベンゾジアゼピンにつき高親和性結合部位が発見され領域にてペンゾジアゼピンリセプタと相互作用しうることが突き止められた。これら研究において、１より顕著に低いヒル係数が皮質、海馬体および線条体を包含する多くの脳領域で観察された。小脳においてトリアゾロピリダジンは１のヒル係数にてベンゾジアゼピン部位と相互作用した［スクワイヤス等（１９７９）、ファーマコロジカル・バイオケミカル・ビヘービア、第１０巻、第８２５〜３０頁、クレップナー等（１９７９）、フ７ーマコロジカル・バイオケミカル・ビヘービア、茶１１巻、第４５７〜６２頁］。かくして皮質、海馬体および線条体には複数のペンゾジアゼピンリセブタが予測されたが、小脳には予測されない。

これら研究に基づき、熱心なリセブタの放射能写真技術による位置決定試験が光学顕微鏡レベルで行なわれた。

リセブタ不均一性が示されたが［ヤング・アンド・クハール（１９８０）、ジャーナル・ファーマコロジカル・エキスペリメンタル・テラビー、＄２１２巻、第３３７〜４６頁、ヤング等（１９８１）、ジャーナル・ファーマコロジカル・エキスペリメンタル・テラピー、第２１６巻、第４２５〜４３０頁、ニエホフ等（１　９　８　２）、ジャーナルやフ７−マコロジカル・エキスペリメンタル・テラビー、第２２１巻、東６７０〜７５頁コ、リセブタサブタイプの位置と領域に関連する挙動との間には簡単な相関関係も初期の試験からは得られなかった。さらに、結合試験から１つのリセブタが予測された小脳において放射能写真技術はリセブタの不均一性を示した［ニル・エキスペリメンタル・テラピー、第２２１巻、第６０、５　７．　０　０　０）の標識を妨げる［シーガールト等プローブと電気泳動技術とを用いてリセブタを研究し始めた際、イソリセプタは人間における精神障害の病因学に関する研究にて重要であることがほぼ確実となった。

ＧＡＢＡａリセプタのサブ単位が牛およびヒトのｃＤＮＡ保存物からクローン化されている［シエーンフィールド等（１９８８）、デュマン等（１９８９）］。

多数の異なるｃＤＮＡが、クローン化および発現によりＧＡＢＡａリセプタ複合体のサブ単位として同定された。これらはα、β、γ、δ、εに分類され、ＧＡＢＡａリセプタ不均一性および明瞭な領域薬理学につき分子基準を与える〔シバース等（１９８０）；レジタン等（１９８９）コ。γサブ単位は、ベンゾジアゼピンのような薬物によりＧＡＢＡ反応を改変させうると思われる［ブリチェット等（１９８９）］。ＧＡＢＡａリセプタに対するリガンドの結合における低いヒル係数の存在は、サブ型の特異的薬理作用の独特な性質を示す。

ＧＡＢＡａリセブタにて相互作用する薬物は、ＧＡＢＡの作用を改変するその能力に応じ広範な薬理活性を有しつる。たとえばβ−カルボリンが、結合部位に対するジアゼパムの結合を笈合的に阻止するその能力に基づき最初に分離された［ニールセン等（１９７９）、ライフ・サイエンス、第２５巻、第６７９〜８６頁］。リセプタ結合分析は、この種の化合物の生物学的活性を全体的には予測しない。作用物質、部分作用物質、逆作用物質および拮抗剤は結合を抑制することかできる。β−カルボリンの構造を決定した際、多数の同族体を合成すると共にこれら化合物を挙動的に試験することができた。β−カルボリンはジアゼパムの作用に挙動的に拮抗することが直ちに認められた［テネン・アンド・ヒルシュ（１９８０）、ネイチャー、第２８８巻、第６０９ル１０。この拮抗作用の他に、β −カルボリンはベンゾジアゼピンとは反対のそれ自身の固有の活性を有し、これらは逆作用物質として知られるようになった。

さらに、ペンゾジアゼビンリセプタの多くの他の特定拮抗剤が、ベンゾジアゼピンの結合を抑制する能力に基づき開発された。これら化合物のうち最もよく研究されたものはイミダゾジアゼピンである［フンケラ−等（１９８１）、ネイチャー、第２９０巻、第５１４ル５１６リン結合の高親和性競合阻止剤であって、これら両種類の化合物の薬理学的作用を阻止することができる。それ自身は動物およびヒトにおいて殆ど固有の薬理活性を持たない［フンケラ−等（１９８１）、ネイチャー、第２９０巻、第５１４〜１６頁；ダラー等（１９８３）、ヨーロピアン・ジャーチル・クリニカル・ファーマコロジー、第１４巻、第５６９ル７０の化合物を検討した際〔モーラ−・アンド・リチャーズ（１９８１）、ネイチャー、第２９４巻、第３８３〜８５頁］、この化合物はベンゾジアゼピンおよびβ −カルボリンと同数の部位に対し相互作用すると共に、これら化合物の相互作用は純粋に競合的であることが示された。

この化合物は、リセブタサブタイプの特異性を持たずかつリセブタの各状態の尺度となるので、ＧＡＢＡａリセプタに対し結合する選択リガンドである。

上記と同様な広範な種類の化合物の相互作用に関する研究は、これら化合物の分類をもたらした。現在、ベンゾジアゼピンと同様な活性を有する化合物を作用物質と称する。ベンゾジアゼピンとは反対の活性を有する化合物を逆作用物質と呼び、両タイプの活性を阻止する化合物を拮抗剤と称する。この分類は、広範な種類の化合物が広範な薬理学的作用を有し、これら化合物が同じリセブタで相互作用して反対の作用をもたらすことを示すと共に、固有の不安化作用を有するβ− カルボリンおよび拮抗剤が同意義でないことを示すという事実を強調すべく開発された。ペンゾジアゼピンリセプタに対し相互作用する化合物の薬理学的および挙動上の性質に関する生化学試験は、Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ発生系に対する相互作用を強調し続けている。ＧＡＢＡに基づく親和性の増大を示すベンゾジアゼピン［トールマン等（１９７８）、ネイチャー、第２７４巻、第３８３〜８５頁、トールマン等（１９８０）、サイエンス、第２０７巻、第２７４〜８１頁］とは異なり、拮抗特性を有する化合物は殆どＧＡＢＡシフト（すなわちＧ　Ａ　Ｂ　、Ａに基づくリセブタ親和性の変化）を示さず［モーラ−・アンド・リチャーズ（１　９　８　１）、ネイチャー、第２９４巻、第７６３ル６５逆作用物質は実際にＧＡＢＡに基づく親和性の低下を示す［ブラエストラップ・アンド・ニールフン（１　９　８　１）、ネイチャー、東２９４巻、第４７２ル４７４くして、ＧＡＢＡシフトは一般に各化合物の期待される挙動特性を予測する。

ベンゾジアゼピン作用剤および拮抗剤として各種の化合物が製造されている。た七えば米国特許第３，４５５。

９４３号、第４，４３５，４０３号、第４，５９６．８０８号、第４，６２３．６４９号および第４，７１９。

２１０号、ドイツ特許ＤＥ３，２４６．９３２号およびリービッヒス・アナーレジ・ヘミ−（１９８６）、第１７４９頁は、各種のベンゾジアゼピン作用物質および拮抗剤、並びに関連の抗抑奮剤および中枢神経系の活性化合物を教示している。米国特許第３．４５５，９４３号公報は、式・なる群の１員であり：Ｒ３は水素並びに低級アルキルよりなる群の１員であり；Ｘはよりなる群から遺沢され二価の基であるコの化合物およびその無毒性の酸付加塩を開示している。

米国特許第４．４３５，４０３号公報は、式：［式中、Ｒｏは水素、低級アルキル、６個までの炭素原子を有するアルコキシアルキル、３〜６個の炭素原Ｒ２Ｇは６個までの炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは８個までの炭素原子を有するアラルキルであり、ｎは１〜３の整数である）であり；Ｙは酸素、２個の水素原子またはＮＯＲ’　（ここでＲ１は水素、低級アルキル、アリールまたは６個までの炭素原子を有するアラルキルである）、ＣＯＲ（ここでＲ２は６個までの炭素原子を有する低級アルキルである）であり、またはＹはＣＨＣＯＯＲ（ここでＲ３は水素もしくは低級アルキルである）であり、またはＹはＮＮＲ’　Ｒ５（：ここでＲ４およびＲ５は同一もしくは異なるものであって、それぞれ水素、低級アルおよびＲ５は接続するＮ−原子と一緒になって５員もしくは６員の複素環を形成し、これは必要に応じざらに〇一原子または３個までのＮ−原子を有することができかつ必要に応じ低級アルキル基により置換することもでき；２は水素またはそれぞれ１０個までの炭素原子を有するアルコキシもしくはアラルコキシであってヒドロキシにより適宜置換でき、またはＺは６個までの炭素原子を有するアルキル、Ｃ−アリールもしくは異なるもとすることができ、それぞれ水素またはまで炭素原子を有するアルキルもしくはアルコキシであり、またはＲ１２およびＲ１３は一緒になって酸素であり、の化合物を教示いている。

米国特許第４．５９６．８０８号公報は、式：しくは異なるものであって、それぞれ水素または６個までの炭素原子を有するアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、それぞれ１０個までの炭素原子を有するアラルキルもしくはシクロアルキルであり；またはＲおよびＲ１７は一緒になって飽和もしくは不飽和の３〜７員複素環を形成するコ　。

の化合物を開示している。

米国特許第４，６２３．６４９号公報は、式：［式中、Ｒ３は式のオキサジアゾリル残基であり、ここでＲ５は３個までの炭素原子を有する低級アルキルまたはエステル−Ｃ０２Ｒを示し、Ｒは水素または３個までの炭素原子を有する低級アルキルであり、Ｒ４は水素、３個までの炭素原子を有する低級アルキルまたはＣＨ２０Ｒであり、ここでＲは３個までの炭素原子を有する低級アルキルであり、ＲＡはフェニルまたは２〜１０個の炭素原子を有する炭化水素残基であって環式もしくは非環式飽和もしくは不飽和の分枝鎖もしくは末分枝鎖とすることができ、Ｊ＋、−＋＋、Ｖ／ａｔ；ｒ−ｒ＊−＋−＋ａ−書／−Ｊ？Ｉ＋、：Ｉ１．ｎＴＪ２ｍ＊アＲ４は水素もしくは／’％ロゲンであり、Ｒ３は水素、低級アルキルもしくは低級アルコキシアアリール、低級アルコキシにより置換される）また（よ子と一緒になって他の異原子を有しうる５〜６員環をれる低級アルキルあるコの化合物を開示し、各化合物は水素でなし為１個もしくＣよ種の環置換基を持たない。

ジャーナル・オーガニック・ケミストリー、東４５巻、第３８２７〜３１頁（１９８０）は式：の化合物の合成を開示しているが、この化合物の医薬活性を開示していない。

発明の要点本発明は、ＧＡＢＡａ結合部位、すなわちベンゾジアゼビンリセプタと相互作用する式Ｉの新規な化合物を提さらに本発明は敏捷性の向上、発作、不安症および睡眠障害の処置、並びにベンゾジアゼピン過剰投与の処置に有用な化合物を提供する。したがって広義において本発■ ［式中、ｎはＯｌｌもしくは２であり；Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なるものであって、水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルを示し。

Ｘは水素もしくはヒドロキシであり；Ｗはフェニル、チェニルもしくはピリジル；またはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（ここで各アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより１置換もしくは２置換しうるフェニル、チェニルもしくはピリジルであり：ＹはＮ−Ｒ（ここでＲ３は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６信の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）、アミノアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）またはモノ−もしくはジルアルキルアミノアルキル（ここで各アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）：１−インダニル、４−（チオ）クロマニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）；それぞれハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより１置換された１−インダニル、４−（チオ）クロマニル、１−　（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）ニーＣ０Ｒ４もしくは一８ｏ２Ｒ４（ここでＲ４は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、フェニルアルキル（アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）またはフェニルアルコキシ（アルコキシは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシである））である）Ｃ＝ＯＳＣＲＯＲ、ＣＲＣＯＲ、ＣＲ６ＣＯＲ、ＣＲ０ＣＯＲ５およびｃＯＲ５Ｒ６（ここでＲ５は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）であり、Ｒ６は水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）　；ＣＲ６Ｃ０ＮＲ７Ｒ８もしくはＣＲ６（ＣＲ２）ＩｌＮＲ７Ｒ＆　（ここでｎは０．１もしくは２であり、は分枝鎖の低級アルキルを示し、Ｒ８は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）であり；またはＮＲ７Ｒ８はモルホリノペピペリジ４゜ピロリジルもしくはＮ−アルキルピペラジルであ低級アルキルであり、ＲおよびＲｌＧは同一もしくは異なるものであって水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６＠の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）を示す）　：フェニルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖も、シ＜は分枝鎖の低級アルキルである）を示し、Ｒ６は水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）　；または式：％式％くはフェニルアルキル（アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルでであり、ここでＲ１４は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキル（アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）であり；Ｔはメチレンもしくは酸素である）の基である］の化合物およびその医薬上許容しつる無毒性塩に向けられる。

これら化合物はＧＡＢＡａ脳リセプタす対する極めて選択性の作用剤、拮抗剤もしくは逆作用剤またはそのプロトラグであって不安症、睡眠および発作障害、ペンヅジアゼピン薬物の過剰投与の診断および処置、並びに記憶の増進に有用である。

図面の簡単な説明第１Ａ−Ｌ図は本発明の代表的なシクロアルキルおよびアザシクロアルキルピロロピリミジンを示す。

発明の詳細な説明本発明に包含される新規な化合物は、次の一般式■：［式中、ｎは０．１もしくは２であり；は分枝鎖の低級アルキルを示し：Ｘは水素もしくはヒドロキシであり；Ｗはフェニル、チェニルもしくはピリジル：またはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有するＬｉ！鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（ここで各アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより１置換もしくは２置換しうるフェニル、チェニルもしくはピリジルであり：ＹはＮ−Ｒ（ここでＲ３は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）、アミノアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル（ここで各アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）；１−インダニル、４−（チオ）クロマニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）；それぞれハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより１置換された１−インダニル、４−（チ級アルキル、フェニル、フェニルアルキル（アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）またはフェニルアルコキシ（アルコキシは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシである））であリジルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）であり；Ｒ６は水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルでちる）　：は分枝鎖の低級アルキルを示し；Ｒ８は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）であり；またはＮＲ７Ｒ８はモルホリル、ピペリジル、ピロリジルもしくはＮ−アルキルピペラジルである）　；１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルであり、ＲおよびＲｌｏは同一もしく有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）を示す）　；フェニルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子番有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）を示し、Ｒ６は水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）　；または式：％式％Ｒ１３は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキル（アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）であり：Ｚはメチレン、酸素、Ｎ　Ｒ１４もしくはＣＨＣＯＮＲ。

であり、ここでＲ１４は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキル（アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）であり：Ｔはメチレンもしくは酸素である１の基である］の化合物またはその医薬上許容しつる無毒性塩により記載することができる。

さらに本発明は、一般式ＩＩ：［式中、ｎは０，１もしくは２であり：分枝鎖の低級アルキルを示し：し幹ご　くはフェニルアルキルであり、ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低４　級アルキルであり；Ｗはフェニル、チェニルもしくはピリジル；またはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アｌ　ミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（ここで各アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシである］の化合物をも包含する。

さらに本発明は、一般式ＩＩＩ：もしくは分枝鎖の低級アルキルを示し；Ｗはフェニル、チェニルもしくはピリジル：またはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アミン、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（各アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより１置換もしくは２ｆｔ換しうるフェニル、チェニルもしくはピリジルであり：くはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）；アミノアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル（ここで各アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）；それぞれハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより１置換された１−インダニル、４−（チオ）クロマニル、１−　（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）；または −ＣＯＲ４もしくは一８０２Ｒ４（ここでＲ４は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、フェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）またはフェニルアルコキシ（ここでアルコキシは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシであの化合物をも包含する。

さらに本発明は、一般式■ｖ：［式中、Ｗはフェニル、チェニルもしくはピリジル；それぞれハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アミノ、七ノーもしくはジ−アルキルアミノ（ここで各アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより１置換もしくは２置換しうるフェニル、チェニルもしくはピリジルであり：Ｚはメチレン、酸素、ＮＲ，４もしくはＣＨＣＯＮＲ，４であり、ここでＲ１４は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキルであり、ここでアルキルは１〜６信の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルであり：Ｔはメチレンもしくは酸素であり：Ｕはメチレンもしくはカルボニルである］の化合物をも包含する。

無毒性の医薬塩はたとえば塩酸、燐酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、蟻酸、トルエンスルホン酸、沃化水素酸、酢酸などの酸類の塩を包含する。当業者は広範な種類の無毒性の医薬上許容しうる付加塩を認識するであろう。

式Ｉに包含される本発明の代表的化合物は、限定はしないが第１図に示した化合物およびその医薬上許容しうる塩を包含する。

本発明において低級アルキルという用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルを意味する。

本発明において低級アルコキシという用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、２ −ペンチル、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシおよび３−メチルペントキシを意味する。

本発明においてハロゲンとは弗素、臭素、塩素および沃素を意味する。

本発明においてｎ−アルキルピペラジルという用語は式：［式中、Ｒは上記の直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである］の基を意味する。

４−（チオ）クロマニルとは式：の基を意味する。

本発明による化合物の医薬用途は、ＧＡＢＡａリセプタ活性に関する次の分析によって示される。

分析はトーマスおよびトールマンしジャーナル・バイオロジカル・ケミストリー、第１５６巻、第９８３８〜９８４２Ｊ（、ジャーナル・ノイロサイエンス、第３巻、第４３３〜４４０頁（１９８３）］に記載されたように行なわれる。ラット皮質組織を切除すると共に、２５容量（ｗ　／　ｖ　）の０．０５ＭトリスＨＣＩ緩衝液（４°ＣにてｐＨ７，４）でホモゲナイズする。組織ホモゲナイズ物を低温（４℃）にて２０．ＯＯＯＸｇで２０秒間にわたり遠心分離する。上澄液をデカントし、ペレットを再び同容積の緩衝液でホモゲナイズし、再び２０．０００×ｇにて遠心分離する。上澄液をデカントし、ペレットを一２０℃にて１晩凍結させる。次いでペレットを解凍させ、再び２５容量（初期重量／容積）の緩衝液でホモゲナイズし、手順を２回行なう。最後にペレットを５０容量（Ｗ／Ｖ）の０．０５Ｍ）リスＦ（ＣＩ緩衝液（４０℃にてｐＨ７，４）に再懸濁させる。

５−１７８８［Ｈフルマゼニル］特異活性８０Ｃｉ／ミリモル）の薬物もしくは阻止剤と５００μｌの全容量までの緩衝液とを含有する。培養を４℃にて３０分間行ない、次いでＧＦＢフィルタで急速濾過して遊離および結合リガンドを分離する。フィルタを新鮮な０．０５ＭトリスＨＣＩ緩衝液（４℃にてｐＨ７，４）により２回洗浄し、液体シン手レージヨシカウンタで計数する。

１．０μＭのジアゼパムを何本かの試験管に添加して、非特異性結合を測定する。３反復の測定にてデータを集め、これらを平均して全特異性結合の阻止％を計算する（全特異性結合＝全体−非特異性）。成る場合には未標識薬物の量を変化させ、全体的な結合の変位曲線を作成する。データをＩＣ５０およびヒル係数（ｎＨ）を計算するための形態に変換する。

本発明の化合物に関するデータを第１表に示す。

第１表３２　Ｑ、、Ｏ１３註ｊ　：化合物Ｎｏ、は第１図に示した化合物に関する。

化合物７，９，１０．１２および３２は、Ｇ　Ａ　Ｂ　Ａ　ａリセプタに対する結合の能力を有するため本発明の特に好適な具体例である。

一般式■の化合物は経口的、局部的、非経口的、吸入もしくはｑＩＮまたは経腸的に、慣用の無毒性の医薬上許容しうるキャリヤ、アジュバントおよびベヒクルを含有する投与単位組成物として投与することができる。ここで用いる非経口的という用語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または潅流技術を包含する。さらに、一般式■の化合物と医薬上許容しつるキャリヤとからなる医薬組成物も提供される。一般式ｒの１種もしくはそれ以上の化合物を１種もしくはそれ以上の無毒性の医薬上許容しうるキャリヤおよび／または希釈剤および／またはアジュバント、並びに所望ならば他の活性成分と共に存在させることができる。

一般式■の化合物を含有する医薬組成物は経口使用に適する形態、たとえば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは粒剤、乳液、硬質もしくは軟質カプセル或いはシロップもしくはエリキシルとすることができる。

経口使用を目的とした組成物は医薬組成物を製造するため当業界で知られた任意の方法により作成することができ、この種の組成物は甘味料、香料、着色料および保存料よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の物質を含有して、医薬上優雅かつ快適な製剤を作成することができる。錠剤は活性成分を錠剤の製造に適する医薬上許容しつる無毒性の賦形薬と組合せて含有する。これら賦形薬はたとえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリウム；粒状化および崩壊剤、たとえばコーンスターチもしくはアルギン酸；結合剤、たとえば澱粉、ゼラチンもしくはアカシア；並びに滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクとすることができる。錠剤は被覆しなくてもよく、或いは公知技術により被覆して胃腸管における崩壊および吸収を遅延させることにより、長時間にわたり持続作用を与えることもできる。たとえば、モノステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸グリセリンのような遅延剤を用いることができる。

さらに経口使用のための組成物は硬質ゼラチンカプセルとして提供することもでき、活性成分をたとえば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムもしくはカオリンのような不活性固体希釈剤と混合し、或いは軟質ゼラチンカプセルとして提供し、活性成分を水またはたとえば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油のような油性媒体と混合する。

水性懸濁液は、活性物質を水性懸濁液の製造に適する賦形薬と混合して含有する。この種の賦形薬は懸濁剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアゴムのような懸濁剤であり；分散剤もしくは湿潤剤は天然ホスファチド、たとえばレシチンもしくは酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンステアレートまたは酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノールまたは酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート或いは酸化エチレンと脂肪酸および無水へキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエートとすることができる。さらに水性懸濁物は１種もしくはそれ以上の保存料、たとえばエチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートと、１種もしくはそれ以上の着色料と１種もしくはそれ以上の香料と１種もしくはそれ以上の甘味料、たとえば蔗糖もしくはサッカリンとを含有することもできる。

油性懸濁液は、活性成分をたとえばアラキ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツツ油のような植物油またはたとえば液体パラフィンのような鉱油に懸濁させて処方することができる。油性懸濁液は増粘剤、たとえば蜜蝋、硬質パラフィンもしくはセチルアルコールを含有することかできる。たとえば上記したような甘味料および香料を添加して快的な経口製剤を作成することもできる。

これら組成物は、たとえばアスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存することができる。

水の添加により水性懸濁液を作成するのに適した分散性粉末もしくは顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種もしくはそれ以上の保存料と組合せた活性成分を与える。適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は上記したものにより例示される。たとえば甘味料、香料および着色料のような他の賦形薬も存在させることができる。

本発明の医薬組成物はさらに水中油型エマルジョンとすることもできる。油相は植物油、たとえばオリーブ油もしくはアラキ油または鉱油、たとえば液体パラフィンもしくはこれらの混合物とすることができる。適する乳化剤は天然ゴム、たとえばアカシアゴムもしくはトラガカントゴム、天然ホスファチド、たとえば大豆レシチン、並びに脂肪酸とへキシトール無水物とから誘導されるエステルもしくは部分エステル、たとえばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートとすることができる。エマルジョンはさらに甘味料および香料を含有することもできる。

シロップおよびエリキシルはたとえばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールもしくは蔗糖のような甘味料と共に処方することができる。この種の組成物はさらに保護剤、保存料および香料、並びに着色料を含をすることもできる。これら医薬組成物は無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液とすることができる。この懸濁液は、上記したような適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて公知技術により処方することができる。

無菌注射用製剤はさらに非経口的に許容しつる無毒性の希釈剤もしくは溶剤における無菌の注射溶液もしくは懸濁液、たとえば１，３−ブタンジオールにおける溶液とすることもできる。使用しつる許容されたベヒクルおよび溶剤は水、リンガ−氏名液および等偏性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油も溶剤もしくは懸濁媒体として慣用される。この目的で、任意のブランド固定油、たとえば合成モノ−もしくはジ−グリセリドを用いることができる。さらに、たとえばオレイン酸のような脂肪酸も注射剤の製造に使用することができる。

さらに、一般式Ｉの化合物は薬物を経腸投与するための座薬として投与することもできる。これら組成物は、薬物を常温にて固体であるが直腸内温度にて液体となり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適当な無刺激性の賦形薬と混合することにより作成することができる。この種の物質はココア脂およびポリエチレングリコールである。

一般式■の化合物は無菌媒体にて非経口的に投与することができる。用いるベヒクルおよび濃度に応し、薬物はベヒクルに懸濁させ或いは溶解させることができる。

有利には、たとえば局部麻酔剤、保存料および緩衝剤のようなアジュバントをベヒクル中に溶解させることができる。

体重１ｋｇ当り毎日的０．１〜約１４０ｍｇの程度の投与レベルが上記症状の処置に有用である（患者−人につき毎日的０．５ｍｇ〜約７ｇ）。キャリヤ物質と組合せて単一投与形態物を作成しうる活性成分の量は、処理する患者および特定の投与方式に依存して変化する。一般に投与単位形態物は約１〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。

しかしながら、特定患者につき特定の投与レベルは用いる特定化合物の活性、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路および排泄割合、薬剤組合せ、並びに治療の基礎となる特定の病気の程度を含め各種の因子に依存する。

本発明による化合物の製造を反応式■に例示する。当業者が了解するように、出発物質を変化させると共に追加工程を用いて以下の実施例により示されるように本発反応式■ ［式中、ｎは０．１もしくは２てあり；は分枝鎖の低級アルキルを示し；Ｘは水素もしくはヒドロキシであり；Ｗはフェニル、チェニルもしくはピリジル：またはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（ここで各アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより１置換もしくは２置換しうるフェニル、チェニルもしくはピリジルであり；子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）、アミノアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル（ここで各アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）；１−インダニル、４−（チオ）クロマニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）：それぞれハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより１置換された１−インダニル、４−（チオ）クロマニル、１−　（１，２，３，４−テトラヒ級アルキル、フェニル、フェニルアルキル（アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）またはフェニルアルコキシ（アルコキシは１〜＠個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシである））であリジルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）であり；Ｒ６は水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）　：ＣＲＣ０ＮＲ，Ｒ８もしくはＣＲ６（ＣＨ２）ｌＩは分枝鎖の低級アルキルを示し；Ｒ８は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）であり、またはＮＲ７Ｒ８はモルホリル、ピペリジル、ピロリジルもしくはＮ−アルキルピペラジルであは異なるものであって水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）を示す）　；フェニルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）を示し、Ｒ６は水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）　：または式：％式％くはフェニルアルキル（アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）であり；有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキル（アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）であり：Ｔはメチレンもしくは酸素である）の基が、本発明はその範囲および思想において、これら特定の手順および化合物に限定されるものでない。

実施例Ｉ乾燥ジメチルスルホキシド（７ｍｌ）におけるベンズアミジン（７，４２ｇ）とマロン酸ジメチル（８，０９ｇ）との混合物を室温にて２４時間にわたり静置させた。

沈澱した生成物を集め、水とエーテルとで洗浄して２−フェニル−４，６−シヒドロキシービリミジンを白色面実施例ＩＩ３５ｍｌの酢酸における２−フェニル−４，６−シヒドロキシーピリミジン（１２ｇ）の懸濁物に１２ｍ１の９０％硝酸を添加し、混合物を５０℃にて４５分間加熱した。反応混合物を１５０ｍ１の水で希釈し、生成物を集め、水とエタノールとで洗浄し、次いでオーブン乾燥して２−フェニル−５−二トロー４．６−シヒドロキシービリミジンを桃色固体として得た。

実施例ｌｌＩ２〜フェニル−５−二トロー４．６−シヒドロキシービリミジン（１０ｇ）とジエチルアニリン（６ｇ）とオキシ塩化燐（１００ｍ　ｌ）との混合物を４０分間にわたり加熱還流させた。この反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルにおける５０％エーテルと水との間に分配させた。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶剤を減圧除去した。残留物をシリカゲルで溶出剤としてのエーテル／塩化メチレンにより濾過して、２−フェニル−５−ニトロ−４，６−ジクロル−ピリミジンを黄色固体として得た。

実施例ＩＶ１ｍｌのベンゼンにおけるシクロヘキサノン（９８ｍｇ）とピロリジン（７１ｍｇ）と４Ａモレキユラシーブ（５００ｍｇ）との混合物を、エナミン生成が完結するまで（約１６時間）室温に静置した。得られたエナミンの溶液をカニユーレにより５ｍｌの塩化メチレンにおける２−フェニル−５−ニトロ−４，６−シクロルーヒリミジン（２７０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ）の溶液に導入した。室温にて３０分間・の後、反応混合物を減圧濃縮し、次いで３ｍｌの３ＮＨＣＬと３ｍｌのエタノールとで処理した。反応混合物を再び濃縮すると共に、残留物をシリカゲル上での２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤とするフラッシュクロマトグラフィーにかけて２−　［４−（２−フェニル− ５−ニトロ−６−クロル−ピリミジニル）］−］シクロヘキサンー１−オを白色固体として得た。

実施例Ｖ１０ｍｌのエタノールにおける２−［４−（２−〕〕ニルルー５−二トロー６− クロルピリミジニル）〕　−〕シクロヘキサンー１−オン２８０ｍｇ）とトリエチルアミン（３００ｍｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２５ｍｇ）との混合物を１気圧の水素下で室温にて１６時間にわたり水素化した。セライトで濾過した後、溶剤を減圧除去し、残留物をシリカゲル上での溶出剤として５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、・＼キサン／エーテルでトリチル化した後に１９７〜１９８℃にて溶融する２−フェニル−６，７゜８．９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン（化合物１）を得た。

実施例Ｖ１実質的に実施例Ｖに記載した手順にしたがい次の化合物を作成した：（ａ）　２−フェニル−シクロベント（ｇ）−５８−ピロＣｊ　［３，２−ｄコーピリミジン（化合物２）。

（ｂ）　２−フェニル−シクロヘプト（ｇ）−ピロロ［３，２−ｄコー５Ｈ−ピリミジン（化合物３　）　、ｍ。

ｐ、２０１〜２０３℃。

（Ｃ）　２−フェニル−８−メトキシ−６，７，８゜９−テトラヒドロ−５Ｈ− インドロ［３，２−ｄ］　−ピリミジン（化合物４）　、ｍ、ｐ、１７２〜１７３℃。

（ｄ）　２−フェニル−８−ベンジルオキシ−６，７゜８．９−テトラヒドロ− ５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン（化合物５）　、ｍ、ｐ、１５３〜１５５℃。

（ｅ）　２−フェニル−８−ｎ−プロピルオキシ−６゜７．８．９〜テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄコーピリミジン（化合物６）、ｍ、ｐ、１８５〜１８８℃。

（ｆ）　２−（４−メトキシフェニル）−６，７，８゜９−テトラヒドロ−５Ｈ −インドロ［３，２−ｄコーピリミジン（化合物１’＋　、ｍ、ｐ、１８０〜１８２℃。

（ｇ）　２−（２−フルオロフェニル）−６，７，８゜９−テトラヒドロ−５Ｈ −インドロ［３，２−ｄ］　−ピリミジン（化合物８）　、ｍ、ｐ、２４７〜２４９℃。

（ｈ）　２−（４−メトキシフェニル）−シクロベント（ｇ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］−ピリミジン（化合物９）　、ｍ、ｐ、２３１〜２３２℃。

（ｉ）　２−（２−チェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］　−ピリミジン（化合物１０）　、ｍ、ｐ、２３５〜２３７℃ 。

実施例Ｖｌｌ乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍ　ｌ）における４−プロモー１−ブテン（１，０ｇ）とマグネシウム切屑（１゜７７ｇ）との混合物に沃素の結晶を添加し、混合物を室温にて反応が完結するまで撹拌した。この混合物にテトラヒドロフラン（１ｍｌ）における１、４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（７８０ｍｇ）をｏｏｃにて添加した。０℃にて１時間および室温にて１時間の後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液で希釈し、生成物をエーテルで抽出した。硫酸マグネシウムで脱水した後、溶剤を減圧除去し、残留物を溶出剤としての２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて４−（３ −ブテニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンエチレンケタールを油状物として得た。

メタノール（４０ｍｌ）における４−（１−ブテニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンエチレンケタール（１，８ｇ）の混合物を持続した青色が得られるまで一７０℃にてオゾン化した。オゾン化物を過剰の硼水素化ナトリウムにより一６０℃で分解させた。反応物を減圧濃縮し、残留物を塩水と酢酸エチルとの間に分配させた。

水層を酢酸エチルによりさらに数回抽出し、有機抽出物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、次いで溶剤を減圧除去した。残留物を溶出剤としての酢酸エチルを・用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンエチレンケタールを油状物として得た。

実施例ＩＸ空気をジメチルホルムアミド（７，５ｍ１）と水（３ｍｌ）とにおける塩化第一銅（３０ｍｇ）と二塩化パラジウム（５ｍｇ）との溶液に２時間にわたりバブリングさせた。４−（３−ブテニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンエチレンケタール（３００ｍｇ）を添加し、反応を３６時間続けた。反応混合物を水で希釈し、生成物を塩化メチレンで抽出した。硫酸マグネシウムで脱水した後、溶剤を減圧除去した。残留物をエタノールに溶解させ、次いで過剰の硼水素化ナトリウムで処理した。

室温にて２時間の後、反応物を前記と同様に仕上げ処理し、残留物を溶出剤としての酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて４−（３−ヒドロキシブチル）−４−ヒトσキシーシクロヘキサノンエチレンケタールを油状物として得た。

一７８℃の塩化メチレン（１００ｍｌ）における４−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ヒドロキシーシクロヘキサノンエチレンケタール（１，４ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（３，３７ｍ　ｌ）との混合物を無水トリフリック酸（１，６４ｍ１）で処理した。３０分間の後、反応混合物を水洗し、溶剤を硫酸マグネラムで脱水し、次いで減圧除去した。残留物を３０ｍ１のテトラヒドロフランおよび１５ｍ１の３％）（ＣＩに溶解させた。

室温にて５時間の後、反応混合物を水で希釈し、生成物をエーテルで抽出した。

硫酸マグネシウムで脱水した後、溶剤を減圧除去して１−オキサスピロ［４，５］デカン−８−オンを油状物として得た。

シクロヘキサン−１，４−ジオンモノエチレンケタール（２，０ｇ）とＮ−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１，０７９ｇ）と重炭酸ナトリウム（１，０９ｇ）とエタノール（２０ｍｌ）との混合物を室温にて１８時間撹拌した。エタノールを減圧除去し、残留物を３０ｍ１のトルエンに溶解させた。濾過した後、アクリル酸エチル（２，２ｇ）を濾液に添加し、得られた混合物を１００℃にて４時間加熱した。溶剤を減圧除去し、得られたイソキサゾロ誘導体をシリカゲル上での溶出剤として５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この物賀を４５ｐｓ　ｉにて５０ｍ１の酢酸中で炭素上１０％パラジウム触媒（４００ｍｇ）により室温にて１６時間にわたり水素化した。

濾過すると共に溶剤を除去した後、残留物を溶出剤としての酢酸エチルを用いるシリカゲルでの濾過によって精製し、３−ヒドロキシ−１−メチル−１−アザスピロ［４，５］デカン−２，８−ジオンエチレンケタールを油状物として得た。

実施例Ｘ１１３−ヒドロキシ−１−メチル−１−アザスピロ［４゜５］デカン−２，８−ジオンエチレンケタール（１，０ｇ）とトリエチルアミン（１，７３ｍ　ｌ）と塩化メチレン（１０ｍ　ｌ）との混合物に、塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解された塩化メタンスルホニル（９５０ｍｇ）を０℃にて滴下した。３０分間の後、反応混合物を水洗し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで溶剤を減圧除去した。得られた残留物を溶剤としての酢酸エチルでシリカゲルにより濾過して、３− メシルオキソ−１−メチル−１−アザスピロ［４，５］デカン−２，８−ジオンエチレンケタールを油状物として得た。

３−メシルオキシ−１−メチル−１−アザスピロ［４゜５コデカンー２，８−ジオンエチレンケタール（１，２８ｇ）と沃化ナトリウム（１，８ｇ）とアセトン（２０ｍｌ）との混合物を９０分間にわたり撹拌しながら還流させた。溶剤を減圧除去し、残留物を塩化メチレンに溶解させ、次いで水洗した。硫酸マグネシウムで脱水した後、溶剤を減圧除去した。残留物をトルエン（２０ｍｌ）に溶解させ、水素化トリーｎ−ブチル錫（１，７５ｇ）とＡ　Ｉ　ＢＮ　（２０ｍｇ）とで処理し、得られた混合物を１１０℃にて１時間加熱した。溶剤を除去した後、残留物を溶出剤として酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけた。得られた生成物を水（５ｍ　ｌ）と３ＮのＨＣｌ　（１，５ｍ１）と酢酸（２ｍ　ｌ）との混液と共に１６時間撹拌した。得られた生成物を塩化メチレンで３回抽出し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで溶剤を減圧除去して１−メチル−１−アザスピロＣ４，５コデカンー２．８ −ジオンを油状物として得た。

実施例ＸＩＶ１ｍｌのベンゼンにおける１−メチル−１−アザスピロ［４，５］デカン−２，８−ジオン（１００ｍｇ）とピロリジン（４５ｍｇ）と４Ａモレキユラシーブ（５００ｍｇ）との混合物を室温にてエナミン生成が完結するまで（約１６時間）静置させた。得られたエナミンの溶のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、ｌ−メチル−７−［４−（２−フェニル−５−二トロー６−クロル−ピリミジニル）］−］１−アザスピロ４．５］デカン−２，８−ジオンを白色固体として得た。

実施例Ｘｖ５ｍｌのイソプロパツールと１ｍｌの酢酸エチルとにおける１−メチル−７−［４−（２−フェニル−５−ニトロ−６−クロル−ピリミジニル）ツー１−アザスピロ［４，５］デカン−２，８−ジオン（９２ｍｇ）とトリエチルアミン（６０ｍｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１５ｍｇ）との混合物を１気圧の水素下で室温にて１６時間にわたり水素化した。セライトで濾過した後、溶剤を減圧除去し、残留物を溶出剤としての酢酸エチルにおける２、５％メタノールを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、ヘキサン／エーテルでトリチル化した後に１′−メチル−２−フェニル−５゜６．７．９−テトラヒドロ−スピロ［インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−２′、８−ピロリジン−５′−オン］　（化合物１１）、ｍ、ｐ、３１０〜３１５℃を得た。

実施例ＸＶＩ実質的に実施例Ｘ■に記載した手順にしたがい次の化合物を作成した：（ａ）　２’−フェニル−５’　、６’　、７’　、９’　−テトラヒドロースピＯ［（１，３−）ジオキソラン−２゜８′　−インドロ［３，２−ｄ］　−ビリミジンコ　（化合物１２）　、ｍ、ｐ、１９２〜１９３℃。

（ｂ）　２’−フェニル−４，５，５’、６’、７’。

９′−ヘキサヒドロ−スピロ［フラン−２，８’　（３Ｈ）−インドロ［３，２ −ｄＥ−ビリミジンコ　（化合物１３）、ｍ、ｐ、１９９〜２０２℃。

（ｃ）　２’　−（４−メトキシフェニル）　−５’　、６’、７’、９’　− テトラヒドロ−スピロ［（１，３）ジオキソラン−２，８−インドロ［３，２− ｄ］−ピリミジンコ　（化合物１４）　、ｍ、ｐ、１９７〜１９９℃０（ｄ）　２’−（４−メトキシ−フェニル）−４，５゜５’、６’、７’、９’−ヘキサヒドロ−スピロ［フラン−２，８’　（３Ｈ）−インドロ［３，２−ｄ］　−ピリミジンコ　（化合物１５）　、ｍ、ｐ、９０〜９３℃。

（ｅ）　２’−（２−フルオロフェニル）−４，５゜５’、６’、７’、９’　 −へキサヒドロ−スピロ［フラン−２，８’　（３Ｈ）−インドロ［３，２−ｄ］　−ピリミジンコ　（化合物１６）、ｍ、ｐ、２０８〜２１０℃。

（ｆ）　２’　−（４−フルオロフェニル）−５’、６’、７’、９’　−テトラヒドロ−スピロ［（１，３）ジオキソラン−２，８′−インドロ［３，２−ｄｌ−ピリミジンＪ　（化合物１７）、ｍ、ｐ、１０８〜１０９℃。

（ｇ）　５−メチル−２′−フェニル−４，５，５’６’、７’、９’　−へキサヒドロ−スピロ［フラン−２８’　（３Ｈ）−インドロ［３，２−ｄｌ−ピリミジニル（化合物１８）。

（ｈ）　１’−メチル−２−（２−フルオロフェニル−５，６，７，９−テトラヒドロ−スピロ［インドロ［３，２−ｄｌ　−ピリミジン−２′、８−ピロリジン−５′−オン］　（化合？？＋１９）　、ｍ、ｐ、＞２６０℃。

（ｉ）　１’−メチル−２−（４−メトキシフェニル−５，６，７，９−テトラヒドロ−スピロ［インドロ［３，２−ｄｌ　−ピリミジン−２′、８−ピロリジン−５′−オン］　（化合物２０）　、ｍ、ｐ、３４０〜３４３℃。　（ｊ）　２’−（２−フルオロフェニル）−５’　。

６’、７’、９’−テトラヒドロ−スピロ［（１，３）ジオキソラン−２，８′ −インドロ［３，２−ｄｌ　−ビリミジンコ　（化合物２１）　、ｍ、ｐ、２１８〜２２０℃。

（ｋ）　２’−（３−フルオロフェニル）−５’、６’、７’、９’−テトラヒドロ−スピロ［（１，３）ジオキソラン−２，８′　−インドロ［３，２−ｄｌ　−ピリミジン］　（化合物２２）　、ｍ、ｐ、２１４〜２１６℃。

ピリミジン−２′、８−ピロリジン−５′　−オン］　（化合物２３）、ｍ、ｐ、３３５℃（分解）。

（ｍ）　１’−ベンジル−２−フェニル−５，６，７゜９−テトラヒドロ−スピロ［インドロ［３，２−ｄｌ　−ピリミジン−２′、８−ピロリジン−５′−オン］（化合物２４）　、ｍ、ｐ　２９６〜２９８℃。

）　７　実施例ＸＶＩＩ２ｍｌのベンゼンにおける１−ペンゾイルーペピリジンー４〜オン（２４４ｍｇ）とピロリジン（８５ｍｇ）と４Ａモレキユラシーブ（５００ｍｇ）との混合物を室温にてエナミン生成が完結するまで（約２４時間）静置させた。得られたエナミンの溶液をカニユーレにより４ｍｌのクロロホルムにおける２−フェニル− ５−ニトロ−４，６−ジクロル−ピリミジン（３２５ｒｒ＋ｇ）とトリエチルアミン（２００ｍｇ）との溶液に導入した。室温にて３０分間の後、反応混合物を４ｍｌの２Ｎ　ＨＣＩで処理し、撹拌を２０分間続けた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで溶剤を減圧除去した。

残留物を溶出剤としてのへキサン中の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、１−ベンゾイル−３’−Ｃ４−（２ −フェニル−５−二トロー６−クロル−ピリミジニル）］−１＝”ヘリジン−４ −オンを白色固体として得た。

実施例ＸＶＩＩＩ５ｍｌのエタノールにおける１−ベンゾイル−３−［４−（２−７二二ルー５− 二トロー６−クロルヒリミジニル）］−］ピペリジンー４−オン１００ｍｇ）とトリエチルアミン（１００ｍｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ触媒剤を減圧除去し、残留物を溶出剤としてのヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、エーテルでトリチル化しシノー［４，５− ｄｌ　ピロール（化合物２５）　、ｍ、ｐ。

２６４〜２６６℃を得た。

実施例ＸＩＸ実質的に実施例ＸＶＩＩＩに記載した手順にしたがいルである（化合物２７）。

（化合物２８）０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１００ｍｇ）との混合物を１気圧の水素下で室温にて２時間にわたり水素化した。セライトで濾過した後、溶剤を減圧除去し、残留物を溶出剤としてのへキサン中の２０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、４−クロル−２−（４−メトキシフェニル）−シクロベント（ｇ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄｌ−ピリミジン（化合物２８）を白色固体として得た。

実施例ＸＸＩ実質的に実施例ＸＸに記載した手順にしたがい次の化合物を作成した：（ａ）　８−カルボエトキシ−４−クロル−２−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］　−ピリミジン　［４，５−ｄｌ−ビロール（化合物２９）。

実施例ＸＸＩＩ（化合物３０）Ｈ）−インドロ［３，２−ｄｌ　−ピリミジンコ　（２００ｍｇ）と３Ｎ硫酸（ｔ、５ｍ１）とメタノール（１，５ｍ１）との混合物を２日間にわたり室温に保った。この反応混合物を２Ｎ水酸化アンモニウムで中和し、生成物を塩化メチレンで抽出した。硫酸マグネシウムで脱水した後、溶剤を減圧除去し、残留物をエーテル／ヘキサンから結晶化させて２４６〜２４７℃で溶融する２−フェニル− ５，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−インドロ［３，２−ｄコーピリミジン− ８−オン（化合物３０）実施例ＸＸｌｌＩ２−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−インドロ［３，２−ｄコーピリミジン−８−オン（２００ｍｇ）と乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）との混合物に水素化リチウムアルミニウム（１００ｍｇ）を一度に添加した。室温にて１時間の後、反応をＩＮのＮａＯＨで停止させ、反応物をセライトで濾過し、次いで溶剤を減圧除去し、残留物を溶出剤としての塩化メチレン中の１０％メタノールを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけて、２１１〜２１２℃で溶融する８−ヒドロキシ−２−フェニル−６，７，８゜９−テトラヒトｏ−５Ｈ−インドロＥ３．２−ｄｌ　−ピリミジン（化合物３１）を得た。

実施例ＸＸＩＶ実質的に実施例Ｘｖに記載した手順にしたがい次の化合物を作成した：（ａ）８−、ベンジル−２−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロ−５Ｈ− ピリドＣ４，３−ｂ］　−ピリミジン［４，５−ｄｌ−ピロール１塩酸塩（化合物３２）、ｍ、ｐ、２６４〜２６５℃。

（ｂ）　８−ベンジル−２−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４゜３−ｂ］−ピリミジン［４，５−ｄコーピロール１塩酸塩（化合物３３）。

（Ｃ）　８−ベンジル−２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４゜３−ｂ］−ピリミジン　ｒ４，５−ｄｌ　−ビロール１塩酸塩（化合物３４）。

（ｄ）　８−メチル−２−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］　−ピリミジン［４，５−ｄｌ−ピロール１塩酸塩（化合物３５）、ｍ、ｐ、２１２〜２１３℃。

（ｅ）　１’−メチル−２−フェニル−５，６，７゜９−テトラヒドロ−スピロ［インドロ［３，２−ｄｌ　−ピリミジン−２′、８−ピロリジン］　（化合物３６）、６．７．９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−ピリミジン［４，５−ｄｌ　−ピロール１塩酸塩（化合物３７）　、ｍ、ｐ、２１８〜２２０℃。

ベンゼン（１００ｍｌ）における２−フェニル−５゜６．７．９−テトラヒドロ −８Ｈ−インドロ［３，２−ｄｌ−ピリミジン−８−オン（１００ｍ　ｇ　）とトリフルオロ酢酸（１５ｍｇ）と１−フェニル−１，２−エタンジオール（５３ｍｇ）との混合物をディーン・スターク装置にて１０時間にわたり還流させた。

溶剤を減圧除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけて２８’　（５Ｈ）−インドロ［３，２−ｄコービリミジンコ（化合物３８）を非晶質固体として得た。

８−ベンゾイル−２−フェニル−５，６，７，９，−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］　ピリミジンＣ４，５−ｄ］　ビロール（１８０ｍｇ）　と５０％水酸化ナトリウム溶液（１ｍ　ｌ）とエタノール（１ｍｇ）との混合物を４時間にわたり撹拌しながら還流させた。反応混合物を希塩酸で中和し、生成物をクロロポルムで抽出した。硫酸マグネシウムで脱水した後、溶剤を減圧除去した。残留物をイソプロパツール中のＨＣＩにより処理して、２−フェニル−５，６，７，９，−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂコ　ピリミジン　［４，５−ｄ］ピロール１塩酸塩（化合物３９）、ｍ、ｐ、２８４〜２８７℃を得た。

実施例ＸＸＶ　ｒ　Ｉ０℃の化合物（４６ｍｇ）と炭酸カリウム（１００ｍｇ）と臭化アリル（１８μ ｌ）とジメチルホルムアミド（３ｍｇ）との混合物を撹拌しながら１００℃にて１時間加熱した。反応混合物を水に注儀込み、生成物を塩化メチレンで抽出した。硫酸マグネシウムで脱水した後、溶剤を減圧除去した。残留物をエタノール性ＨＣＩ／エーテルで処理して８−アリル−２−フェニル−５，６゜７．９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］　−ピリミジン［４，５−ｄＥ　−ピロール１塩酸塩（化合物４０）　、ｍ、ｐ、２１６〜２２１℃を得た。

実施例ＸＸＶ　Ｉ　Ｉ　Ｉ］　実質的に実施例■〜Ｖに記載した手順にしたがい次の化合物を作成した：（ａ）２−　（３−メチルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ− インドロ［３，２−ｄＥ　−ピリミジン（化合物４１）　、ｍ、ｐ、１１８〜１２１℃。

（ｂ）　２−（２−チェニル）−８−カルボイソプロポキシ−６，７，８，９− テトラヒドロ−５Ｈ−インド０　［３，２−ｄＥ−ピリミジン（化合物４２）　、ｍ、ｐ。

１７６〜１８０℃。

（ｃ）　２−（４−エトキシフェニル）−６，７，８゜９−テトラヒドロ−５Ｈ −インドロ［３，２−ｄＥ　−ピリミジン（化合物４３）　、ｍ、ｐ、２１０〜２１２℃。

（ｃｌ）　２−（３−メトキシフェニル）−６，７，８゜９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄコーピリミジン（化合物４４）、ｍ、ｐ、１６０〜１６２℃。

Ｃｅ）　２−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３゜２−ｄコービリミジン（化合物４５）、ｍ、ｐ、１７９〜１８１’Ｃ０（ｆ）　２−（４−メトキシフェニル）−８−カルボメトキシ−６，７，８，９ −テトラヒドロ−５Ｈ−インドＯ［３，２−ｄＥ　−ピリミジン（化合物４６）、ｍ。

ｐ、２０４〜２０６℃。

（ｇ）　２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３゜２−ｄＥ−ピリミジン（化合物４７）、ｍ、ｐ、２１５〜２１７℃。

（ｈ）　２−（５−メチル−２−チェニル）−６，７゜８．９−テトラヒドロ− ５Ｈ−インドロ［３，２−ｄＥ−ピリミジン（化合物４８）。

（ｉ）　２−（３−エトキシフェニル）−６，７，８゜９−テトラヒドロ−５Ｈ −インドロ［３，２−ｄコービリミジン（化合物４９）、ｍ、ｌ）、１１５〜１１６℃。

（ｊ）　２−（３−メトキシフェニル）−シクロベン）　（ｇ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄＥ−ピリミジン（化合物５０）、ｍ、ｐ、１９９〜２０１℃。

（ｋ）　２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３゜２−ｄＥ−ピリミジン（化合物５１）。

（］）　２−（３−メトキシフェニル）−シクロヘプト（ｇ）−ピロロ［３’、２−ｄコー５Ｈ−ピリミジン（化合物５２）、ｍ、ｐ、１７６〜１７７℃。

（ｍ）　２−（３−ヒドロキシフェニル）−６，７゜８．９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄＥ−ピリミジン（化合物５３）　、ｍ、ｐ、２３９〜２４３℃。　（ｎ）　２−（３−エチルフェニル）−６，７゜８．９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドＯ［３，２−ｄＥ−ピリミジン（化合物５４）　、ｍ、ｐ、１４０〜１４１℃。

（ｏ）　２−（３，５−ジメトキシフェニル）−６゜７．８．９−テトラヒドロ −５Ｈ−インドロ［３，２−ｄＥ−ピリミジン（化合物５５）　、ｍ、ｐ、２８９〜２９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄコーピリミジン（化合物５６）　、ｍ、ｐ、１４８〜１５０　’Ｃ０（Ｑ）　２−（２−フルオロ−３− メトキシフェニル：−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３゜２ −ｄ］−ピリミジン（化合物５７）、ｍ、ｐ、２１４〜２１６℃。

（ｒ）　２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３゜２−ｄコービリミジン（化合物５８）、ｍ、ｐ、１８６〜１８９℃。

（ｓ）　２−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ〔３゜２−ｄ］−ピリミジン（化合物５９）、ｍ、ｐ、２８１〜２８７℃。

（ｔ）　２〜（３−クロルフェニル）−６，７，８゜９−テトラヒドロ−５Ｈ− インドロ［３，２−ｄ］　−ピリミジン（化合物６０）　、ｍ、ｐ、８７〜９０ ℃。

（ｕ）　２−（４−メトキシフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３゜２−ｄ］−ピリミジン（化合物６１）　、ｍ、ｐ、２１５〜２１７℃。

（Ｖ）　２−（４−メトキシフェニル）−８−カルボイソプロポキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン（化合物６２）、ｍ、ｐ、１５９〜１６１℃。

（ｗ）　２−（３−アミノフェニル）−６，７，８゜９−テトラヒドロ−５Ｈ− インドロ［３，２−ｄコーピ）　リミジン（化合物６３）　、ｍ、ｐ、２５６〜２５８℃。

（ｘ）　２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３゜２−ｄ］−ピリミジン（化合物６４）、ｍ、ｐ、１８９）　〜１９１℃。

（ｙ）　２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６，７，８，９−Ｐトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３゜２−ｄ］−ピリミジン（化合物６５）、ｍ、ｐ、１６７〜１６９℃。

（Ｚ）　２−（３−フルオロフェニル）−６，７，８゜９−テトラヒドロ−５Ｈ −インドロＣ３，２−ｄコーピリミジン（化合物６６）。

実施例ＸＸＩＸ実質的に実施例Ｖｌ−ＸｖＩＩに記載した手順にしたがい次の化合物を作成した：（ａ）　１′−ベンジル−２−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−スピロ［インドロ［３，２−ｄ］　−ピリミジン−２′、８−ピロリジン］（化合物６７）、ｍ、ｐ、１０１〜１０３℃。

（ｂ）　１’−ベンジル−２−フェニル−５，６，７゜９−テトラヒドロ−スピロＣインドロ［３，２−ｄ］　−ピリミジン−２′、８−ピロリジン］（化合物６８）、ｍ、ｐ、１３８〜１３９℃。

（ｃ）　２’−（４−エトキシフェニル）　−５’　、６’、７’、９’　−テトラヒドロ−スピロ［（１，３）ジオキソラン−２，８′−インドロ［３，２− ｄ］　−ピリミジンコ　（化合物６９）　、ｍ、ｐ、２１０〜２１２℃。

（ｄ）　２−（４−メトキシフェニル）−８−メチルアミノ−６，７，８，９− テトラヒト０−５Ｈ−インドｏ［３，２−ｄ］　−ピリミジン（化合物７０）、ｍ、ｐ。

２４４〜２４６℃。

（ｅ）　２−（４−メトキシフェニル）−８−ジメチルアミノ−６，７，８，９ −テトラヒドロ−５Ｈ−インドｏ［３，２−ｄ］−ピリミジン（化合物７１）、ｍ。

６．７．９−テトラヒドロ−スピロ［インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−２ ′、８−ピロリジン−５′　−オン］　（化合物７２）　、ｍ、ｐ、２９０〜２９２℃。

（ｇ）　１’−ベンジル−２−（２−チェニル）−５゜６．７．９−テトラヒドロ−スピロ［インドロ［３，２−ｄ］　−ピリミジン−２′、８−ピロリジン］　（化合物７３）　、ｍ、ｐ、２２７〜２３０℃。

（ｈ）　２−（４−メトキシフェニル）−８−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルカルボキサミド’）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄコーピリミジン（化合物７４）　、ｍ、ｐ、２４０〜２４２℃ 。

（ｉ）　２−（４−メトキシフェニル）−８−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］　−ピリミジン（化合物７５）　、ｍ、ｐ、８１〜８５℃。

（ｊ）　２−（４−メトキシフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）　−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドＯ［３，２−ｄコーピリミジン（化合物７６）、ｍ、ｐ、１７４〜１７７℃。

（ｋ）　２−（４−メトキシフェニル）−８−（アセチルオキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン（化合物７７）　、ｍ、ｐ、２４０〜２４２℃。

以上、本発明を化合物の製造および使用方法につき充分明瞭かつ正確に記載してこれを当業者が実施しつるように説明したが、本発明の範囲を逸脱することなく本発明の上記の好適実施例にしたがい多くの改変をなしうろことが当業者には了解されよう。

国際調査報告　。ｒｔＡ、ｃ　＠ｌ／。７１．。

フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　４９１／２０　７０１９−４Ｃ／／　Ａ６１Ｋ　３１１５０５　ＡＡＣＡＥＡＥＤ　９３６０−４Ｃ３１１５５ＡＤＱ　９３６０−４ＣＣＯ７Ｄ　４９１／１１３　７０１９−４Ｃ（７２）発明者　スイング、　ヴイノッドアメリカ合衆国　０６４０５　コネティカット州　プランフォード　アパートメント　６８イースト　メイン　ストリート　２１１Ｉ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは０、１もしくは２であり；Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なるものであって、水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルを示し；Ｘは水素もしくはヒドロキシであり；Ｗはフェニル、チエニルもしくはピリジル；またはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（ここで各アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより１置換もしくは２置換しうるフェニル、チエニルもしくはピリジルであり；ＹはＮ−Ｒ３｛ここでＲ３は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）、アミノアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル（ここで各アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）１−インダニル、４−（チオ）クロマニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）；それぞれハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより１置換された１−インダニル、４−（チオ）クロマニル、１ −（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）； −ＣＯＲ４もしくは−ＳＯ２Ｒ４（ここでＲ４は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、フェニルアルキル（アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）またはフェニルアルコキシ（アルコキシは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシである））である｝；Ｃ＝Ｏ、ＣＲ６ＯＲ５、ＣＲ６ＣＯＲ５、ＣＲ６ＣＯ２Ｒ５、ＣＲ６ＯＣＯＲ５およびＣＯＲ５−Ｒ６Ｒ６｛ここでＲ５は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）であり；Ｒ６は水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである｝；ＣＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８もしくはＣＲ６（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８｛ここでｎは０、１もしくは２であり、Ｒ６およびＲ７は同一もしくは異なるものであって水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルを示し；Ｒ８は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）であり；またはＮＲ７Ｒ８はモルホリル、ピペリジル、ピロリジルもしくはＮ−アルキルピペラジルである｝；ＣＲ６ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０｛ここでＲ６は水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０は同一もしくは異なるものであって水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）を示す｝； −ＣＲ６Ｃ（ＯＨ）Ｒ１１Ｒ１２｛ここでＲ１１およびＲ１２は同一もしくは異なるものであって１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）を示し、Ｒ６は水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである｝；または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛ここでｍは０、１もしくは２であり；Ｒ１３は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキル（アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）であり；Ｚはメチレン、酸素、ＮＲ１４もしくはＣＨＣＯＮＲ１４であり、ここでＲ１４は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキル（アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）であり；Ｔはメチレンもしくは酸素である｝の基である］の化合物またはそり医薬上許容しうる無毒性塩。
２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは０、１もしくは２であり；Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なるものであって水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルを示し；Ｒ５は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキルであり、ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルであり；Ｗはフェニル、チエニルもしくはピリジル；またはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（ここで各アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシである］を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。
３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ２は同一もしくは異なるものであって水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルを示し；Ｗはフェニル、チエニルもしくはピリジル；またはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（各アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより１置換もしくは２置換しうるフェニル、チエニルもしくはピリジルであり；Ｒ３は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）；アミノアルキル（ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノアルキル（ここで各アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）；１−インダニル、４−（チオ）クロマニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）；それぞれハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより１置換された１−インダニル、４−（チオ）クロマニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）；または −ＣＯＲ４もしくは−ＳＯ２Ｒ４｛ここでＲ４は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、フェニルアルキル（ここでアルキルは１〜６値の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）またはフェニルアルコキシ（ここでアルコキシは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシである）である｝である］を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。
４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｗはフェニル、チエニルもしくはピリジル；それぞれハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（ここで各アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルである）または１〜６個の炭素原子を存ずる直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより１置換もしくは２置換しうるフェニル、チエニルもしくはピリジルであり；Ｚはメチレン、酸素、ＮＲ１４もしくはＣＨＣＯＮＲ１４であり、ここでＲ１４は水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、フェニル、ピリジルもしくはフェニルアルキルであり、ここでアルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルであり；Ｔはメチレンもしくは酸素であり；Ｕはメチレンもしくはカルボニルである］を有する請求の範囲第１項に記載の化合物。
５．Ｙが−ＮＲ３であり、Ｘが水素であり、ｎが１であり、Ｒ１およびＲ２が水素である請求の範囲第１項に記載の化合物。
６．Ｒ３がベンジルもしくは置換ベンジルである請求の範囲第５項に記載の化合物。
７．Ｙが−ＮＣＯＲ４であり、Ｘが水素であり、ｎが１であり、Ｒ１およびＲ２が水素である請求の範囲第１項に記載の化合物。
８．Ｒ４がフェニルである請求の範囲第７項に記載の化合物。
９．Ｙが−ＣＲ５Ｒ６であり、Ｘが水素であり、ｎが０もしくは１であり、Ｒ１およびＲ２が水素である請求の範囲第１項に記載の化合物。
１０．Ｒ５が水素であり、Ｒ６が１〜６個の炭素原子を有する分枝鎖の低級アルキルである請求の範囲第９項に記載の化合物。
１１．Ｙが−ＣＨＯＣＯＲ５であり、Ｘが水素であり、ｎが０もしくは１であり、Ｒ１およびＲ２が水素である請求の範囲第１項に記載の化合物。
１２．Ｒ５がエチルである請求の範囲第１１項に記載の化合物。
１３．Ｙが−Ｃ＝Ｏであり、Ｘが水素であり、ｎが１であり、Ｒ１およびＲ２が水素である請求の範囲第１項に記載の化合物。
１４．Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｘが水素であり、ｎが０もしくは１であり、Ｒ１およびＲ２が水素である請求の範囲第１項に記載の化合物。
１５．Ｙが１，３−ジオキソランであり、Ｘが水素であり、ｎが１であり、Ｒ１およびＲ２が水素である請求の範囲第１項に記載の化合物。
１６．２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２ −ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
１７．２−フェニル−シクロベント（ｇ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
１８．２−フェニル−シクロヘプト（ｇ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
１９．２−フェニル−８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
２０．２−フェニル−８−ベンジルオキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
２１．２−フェニル−８−ｎ−プロピルオキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ −５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
２２．２−（４−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ− インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
２３．２−（２−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ− インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
２４．２−（４−メトキシフェニル）−シクロペント（ｇ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
２５．２−（２−チエニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
２６．１′−メチル−２−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロ−スピロ［インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−２′，８−ピロリジン−５′−オン］である請求の範囲第１項に記載の化合物。
２７．２′−フェニル−５′，６′，７′，９′−テトラヒドロ−スピロ［（１，３−）ジオキソラン−２，８′−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン］である請求の範囲第１項に記載の化合物。
２８．２′−フェニル−４，５，５′，６′，７′，９′−ヘキサヒドロ−スピロ［フラン−２，８′（３Ｈ）−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン］である請求の範囲第１項に記載の化合物。
２９．２′−（４−メトキシ−フェニル）−５′，６′，７′，９′−テトラヒドロ−スピロ［（１，３）ジオキソラン−２，８′−インドロ［３，２−ｄ］− ピリミジン］である請求の範囲第１項に記載の化合物。
３０．２′−（４−メトキシ−フェニル）−４，５，５′，６′，７′，９′− ヘキサヒドロ−スピロ［フラン−２，８′（３Ｈ）−インドロ［３，２−ｄ］− ピリミジン］である請求の範囲第１項に記載の化合物。
３１．２′−（２−フルオロフェニル）−４，５，５′，６′，７′，９′−ヘキサヒドロ−スピロ［フラン−２，８′（３Ｈ）−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン］である請求の範囲第１項に記載の化合物。
３２．２′−（４−フルオロフェニル）−５′，６′，７′，９′−テトラヒドロ−スピロ［（１，３）ジオキソラン−２，８′（３Ｈ）−インドロ［３，２− ｄ］−ピリミジン］である請求の範囲第１項に記載の化合物。
３３．５−メチル−２′−フェニル−４，５，５′，６′，７′，９′−ヘキサヒドロ−スピロ［フラン−２，８′（３Ｈ）−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン］である請求の範囲第１項に記載の化合物。
３４．１′−メチル−２−（２−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−スピロ［インドロ［３，２−ｄ〕−ピリミジン−２′，８−ピロリジン −５′−オン］である請求の範囲第１項に記載の化合物。
３５．１′−メチル−２−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−スピロ［インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−２′，８−ピロリジン −５′−オン］である請求の範囲第１項に記載の化合物。
３６．２′−（２−フルオロフェニル）−５′，６′，７′，９′−テトラヒドロ−スピロ［（１，３）ジオキソラン−２，８′−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン］である請求の範囲第１項に記載の化合物。
３７．２′−（３−フルオロフェニル）−５′，６′，７′，９′−テトラヒドロ−スピロ［（１，３）ジオキソラン−２，８′−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン］である請求の範囲第１項に記載の化合物。
３８．１′−メチル−２−チエニル−５，６，７，９−テトラヒドロ−スピロ［インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−２′，８−ピロリジン−５′−オン］である請求の範囲第１項に記載の化合物。
３９．１′−ベンジル−２−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロ−スピロ［インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−２′，８−ピロリジン−５′−オン］である請求の範囲第１項に記載の化合物。
４０．８−ベンゾイル−２−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロ−５Ｈ− ピリド［４，３−ｂ］−ピリミジノー［４，５−ｄ］ピロールである請求の範囲第１項に記載の化合物。
４１．２−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３− ｂ］−ピリミジノ［４，５−ｄ］ピロールでちる請求の範囲第１項に記載の化合物。
４２．８−カルボエトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，９− テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−ピリミジノ−［４，５−ｄ］ピロールである請求の範囲第１項に記載の化合物。
４３．４−クロル−２−（４−メトキシフェニル）−シクロペント（ｇ）−５Ｈ −ピロロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
４４．８−カルボエトキシ−４−クロル−２−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−ピリミジノ［４，５ −ｄ］−ピロールである請求の範囲第１項に記載の化合物。
４５．２−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−インドロ［３，２ −ｄ］−ピリミジン−８−オンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
４６．８−ヒドロキシ−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ− インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
４７．８−ベンジル−２−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−ピリミジノ［４，５−ｄ］−ピロール１塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。
４８．８−ベンジル−２−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−ピリミジノ［４，５−ｄ］−ピロール１塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。
４９．８−ベンジル−２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−ピリミジノ［４，５−ｄ］−ピロール１塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。
５０．８−メチル−２−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−ピリミジノ［４，５−ｄ］−ピロール１塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。
５１．１′−メチル−２−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロ−スピロ［インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−２′，８−ピロリジン］である請求の範囲第１項に記載の化合物。
５２．４−クロル−８−メチル−２−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロ −５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−ピリミジノ［４，５−ｄ］−ピロール１塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。
５３．２−フェニル−２′−フェニル−６′，７′，８′，９′−テトラヒドロ −スピロ［（１，３）ジオキソラン−２，８′（５Ｈ）−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン］である請求の範囲第１項に記載の化合物。
５４．２−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３− ｂ］−ピリミジノ［４，５−ｄ］−ピロール１塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。
５５．８−アリル−２−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−ピリミジノ［４，５−ｄ］−ピロール１塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。
５６．２−（３−メチルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
５７．２−（２−チエニル）−８−カルボイソプロポキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
５８．２−（４−エトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ− インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
５９．２−（３−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ− インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
６０．２−（４−メトキシフェニル）−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
６１．２−（４−メトキシフェニル）−８−カルボメトキシ−６，７，８，９− テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
６２．２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
６３．２−（５−メチル−２−チエニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
６４．２−（３−エトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ− インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
６５．２−（３−メトキシフェニル）−シクロペント（ｇ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
６６．２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
６７．２−（３−メトキシフェニル）−シクロヘプト（ｇ）−ピロロ［３，２− ｄ］−５Ｈ−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
６８．２−（３−ヒドロキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ −インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
６９．２−（３−エチルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
７０．２−（３，５−ジメトキシフェニル）−６，７，８．９−テトラヒドロ− ５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
７１．２−（３−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ− インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
７２．２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
７３．２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
７４．２−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
７５．２−（３−クロルフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
７６．２−（４−メトキシフェニル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
７７．２−（４−メトキシフェニル）−８−カルボイソプロポキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ〕−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
７８．２−（３−アミノフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
７９．２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
８０．２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
８１．２−（３−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ− インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
８２．１′−ベンジル−２−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−スピロ［インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−２′，８−ピロリジン］である請求の範囲第１項に記載の化合物。
８３．１′−ベンジル−２−フェニル−５，６，７，９−テトラヒドロ−スピロ［インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−２′，８−ピロリジン］である請求の範囲第１項に記載の化合物。
８４．２′−（４−エトキシフェニル）−５′，６′，７′，９′−テトラヒドロ−スピロ［（１，３）ジオキソラン−２，８′−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン］である請求の範囲第１項に記載の化合物。
８５．２−（４−メトキシフェニル）−８−メチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
８６．２−（４−メトキシフェニル）−８−ジメチルアミノ−６，７，８，９− テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
８７．１′−ベンジル−２−（２−チエニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ −スピロ［インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−２′，８−ピロリジン−５′ −オン］である請求の範囲第１項に記載の化合物。
８８．１′−ベンジル−２−（２−チエニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ −スピロ［インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジン−２′，８−ピロリジン］である請求の範囲第１項に記載の化合物。
８９．２−（４−メトキシフェニル）−８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
９０．２−（４−メトキシフェニル）−８−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル） −６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
９１．２−（４−メトキシフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。
９２．２−（４−メトキシフェニル）−８−（アセチルオキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［３，２−ｄ］−ピリミジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。