DK149589B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af polycycliske pyrazolforbindelser - Google Patents

Description

149588 i

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte polycycliske kondenserede pyrazolforbindelser, der er antiinflamma-toriske lægemidler.

5 Typisk glucocorticoid-virkning antages normalt ikke at findes hos forbindelser, der ikke er i besiddelse af en intakt steroidkerne. Denne virkning findes derimod ofte hos naturligt forekommende steroider, som f.eks. cortison, hydrocortison og aldosteron, såvel som hos 10 utallige syntetiske modifikationer af disse, der alle indeholder den intakte steroidkerne. Et eksempel på et syntetisk corticalt steroid med kraftig virkning er et fluorphenylpyrazolderivat omtalt af Fried et al., J. Am. Chem. Soc. £15, 236 (1963), med formlen

CH,0H

I 2 c=o

H0V I. ..OH

__

Pq Φ.

F

15 Den foreliggende opfindelse angår en analogi fremgangs måde til fremstilling af forbindelser der overraskende udviser glucocorticoid virkning, med formlen: 149589 2 ίεσ0Κ'

V

F II

hv/ori R' betegner lavere alkylgrupper med 1-4 carbonato-mer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Forbindelserne kan anvendes i et pharmaceutisk præparat til behandling 5 af inflammationer hos pattedyr, dersom præparatet omfat ter en anti-inflammatorisk effektiv mængde af forbindelsen med formlen II og et pharmaceutisk acceptabelt bærestof.

Mellemproduktet til brug ved fremstilling af forbindel-10 serne med formlen II, har formlen: Λ*Η2 9

III

3 149589

Forbindelserne med formlen II fremstilles ifølge opfindelsen ued at omsætte forbindelsen med formlen III med en forbindelse med formlen CH2 = C (COOR ' ) 2 ·

Mellemproduktet med formlen III fremstilles ud fra det 5 velkendte udgangsmateriale 5-ethenyl-4,4a,7,8-tetra- hydro-4a-methyl-2(3H)-naphthalenon (se Bell et al. U.S. patentskrift nr. 4.157.349, 5. juni 1979) efter følgende reaktionsskema: ch=ch9 chJ 2 hco2ch3

NaOCH-j CH=CH9 CHJ 2 NHNH2 + O —>111

Trienon-udgangsmaterialet omsættes med methylformiatet 10 i nærværelse af natriummethoxid i et inert opløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, hvorved der opnås 5-ethenyl-3-hydroxymethylen-4,4a,7,8-tetrahydro-4a-methyl-2(3H)-naphthalenon, og denne forbindelse omsættes herefter med 4-fluorphenylhydrazin eller et syreadditions-15 salt heraf i nærværelse af eddikesyre, hvorved forbindelsen med formel III opnås.

Forbindelsen med formel II fremstilles ved at opvarme III med et di-laverealkylmethylenmalonat [CH2 = C(COOR' )2 ].

For at undertrykke dienens tendens til at polymerisere 20 kan en ringe mængde af en fri-radikal kædereaktionsin- 4 149589 hibitor som f.eks. 1,2,3-benzentriol (pyrogallol) tilsættes .

De lavere alkylgrupper R' indeholder et til fire car-bonatomer og omfatter f.eks. methyl, ethyl, propyl, 5 isopropyl, butyl og isobutyl.

De omhandlede forbindelser med formlen II udviser en endocrinologisk profil, der er karakteristisk for forbindelser, der er i besiddelse af glucocorticoide egenskaber og systemisk og/eller topisk antiinflammatorisk 10 virkning; se R.H. Silber, The Biology of Anti-inflamma- tory Steroids, Annals of the Nev/ York Academy of Sciences, bind 82, art. 4., p. 821 - 828.

Dersom forbindelserne med formel II administreres peroralt til rotter, forårsager de en signifikant nedgang i væg-15 ten af thymus, af binyrerne og af legemsvægtforøgelsen uden forandring af fødeoptagelsen.

Forsøgsmetoderne, der anvendtes til at bestemme de omhandlede forbindelsers biologiske virkning, var følgende : 20 Endocrin profil: Voksne hunrotter med gennemsnitlig legemsvægt på 202 g og en legemsvægtforøgelse på 15 g eller mindre medikamenteredes peroralt med forsøgs-forbindelsen i 2 uger. Forsøgsforbindelsen fremstilledes som en opløsning eller suspension i 1 % tragacant-25 gummi eller 0,75 % methylcellulose. Dagen efter sidste medikamenteripg aflivedes rotterne, og thymuskirtlen og binyrerne fjernedes fra hver rotte og rensedes og vejedes. Legemsvægten og fødeoptagelsen registreredes også.

5 149589

Anti-inflammatorisk virkning (α-tocopherol blæreforsø-qet):_

Hanrotter, der vejede 120 g, udvalgtes til forsøget.

Der foretoges en hurtig subcutan injektion af 25 ml 5 luft mellem hver rottes skulderblade. Dette bevirkede, at der dannedes en luftfyldt blære, hvori indsprøjtedes 0,5 ml dl-ot-tocopherol. Forsøgsforbindelsen administreredes i daglige doser i 7 dage, idet der begyndtes på den dag, blæren dannedes. De forbindelser, der skulle 10 undersøges, opslæmmedes i 1 % tragacantgummi. 24 timer efter sidste medikamentation uddissekeredes blærerne, og væskevolumenet måltes. Hæmning af væskeexudat er et mål for den anti-inflammatoriske virkning.

De omhandlede forbindelser foreligger til topisk an-15 vendelse i en koncentration på 0,01 - 5,0 vægtprocent af det pågældende præparat og til peroral administrering i en mængde på 1 mg - 100 mg per enhedsdosisform.

Følgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere.

EKSEMPEL 1 - 20 (a) 5-Ethenyl-3-hydroxymethylen-4,4a,7,8-tetrahydro-4a- methyl-2(3H)-naphthalenon__

En opløsning af 50,0 g (0,265 mol) 5-ethenyl-4,4a,7,8-tetrahydro-4a-methy1-2(3H)-naphthalenon i 350 ml tetra-hydrofuran afkøledes til -5 °C i et is-methanolbad og 25 omrørtes under nitrogen, medens der tilsattes 57,2 g (1,06 mol) natriummethoxid. Den fremstillede blanding omrørtes i 30 minutter ved -5 °C, og herefter tilsattes langsomt en opløsning af 114 ml (1,85 mol) methylformiat i 100 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrørtes natten 30 over ved stuetemperatur, hvorefter den udhældtes på 6 149589 en blanding af is-vand (1500 ml) og 6 N saltsyre (265 ml). Forbindelsen ekstraheredes med ether, og de forenede ekstrakter vaskedes med vand. Den tørrede ekstrakt tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og koncentreredes 5 i vacuum til opnåelse af en olie. Olien tritureredes med hexan (4 x 250 ml), og de forenede triturater tørredes over magnesiumsulfat, hvorefter der ved koncentrering i vacuum opnåedes 55,37 g af en rød olie, der i det væsentlige bestod af ovennævnte forbindelse, hvilket 10 undersøgtes ved proton NMR (PMR) spektraldata.

(b) I-Ethenyl-6-(4-fluorphenyl)-3,4,9,9a-tetrahydro-9a-methyl-6H-naphtho[2,3-c]pyrazol (III)_ .4-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid (45,85 g, 0,282 mol) og natriumacetat (23,14 g, 0,282 mol) sattes til en 15 opløsning af 55,37 g (0,256 mol) af forbindelsen fremstillet i del (a) ovenfor i 225 ml iseddikesyre. Blandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur, og herefter opnåedes ved koncentrering i vacuum et halvfast stof.

Dette materiale opslæmmedes i 1 liter ether, og der 20 filtreredes for at fjerne natriumchlorid. Etherfiltra- tet vaskedes med vand (4 x 250 ml), med mættet natrium-bicarbonat (indtil svag basisk reaktion) og endelig med mættet natriumchlorid (100 ml). Ekstraktet tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, der affarvedes med aktivt 25 kul, hvorefter der ved koncentrering i vacuum opnåedes en olie. Olien tritureredes med 1:2 ether:hexan (3 x 750 ml) til opnåelse af 69,58 g af en mørkebrun olie.

En analytisk prøve fremstilledes under anvendelse af high-performance væskechromatografi med 1:3 ether-hexan 30 som opløsningsmiddel. Den opnåede gule olie tritureredes med pentan, hvorved opnåedes l-ethenyl-6-(4-fluorphenyl)-3,4,9,9a-tetrahydro-9a-methyl-6H-naphtho[2,3-c]pyrazol som et fast gult stof, der smeltede ved 70 - 72 °C, og som var i overensstemmelse med PMR spektret.

7 149589 EKSEMPEL 2

Diethyl 8-(4-fluorphenyl)-2,3,4,4a,5,6,ll,lla-octahydro-lla-methyl-8H-phenanthro[2,3-c]pyrazol-4,4-dicarboxylat (IIΪ R' = CH2CH3).

5 En opløsning af 23,81 g (0,084 mol) l-ethenyl-6-(4-fluor- phenyl)-3,4,9,9a-tetrahydro-9a-methyl-6H-naphtho [2,3-c ]-pyrazol, 18,1 g (0,105 mol) diethylmethylenmalonat og 500 mg 1,2,3-benzentriol i 200 ml xylen opvarmedes i 20 timer med tilbagesvaling. Den afkølede reaktions-10 blanding filtreredes gennem silicagel, og der koncentre redes i vacuum til opnåelse af 41,93 g af en brun olie.

Olien rensedes under anvendelse af high-performance væskechromatografi med 3,97 ml ethylacetat-CI^C^ efterfulgt af omkrystallisation med methanol, hvorved opnåedes 15 10,98 g diethyl-8-(4-fluorpheny1)-2,3,4,4a,5,6,11,11a- octahydro-lla-methyl-8H-phenanthro[2,3-c]pyrazol-4,4-di-carboxylat som et farveløst fast stof med smeltepunkt 133 - 135 °C. PMR spektret var i overensstemmelse med den antagne opbygning.

20 Ved den endocrine profilbestemmelse forårsagede forbin delse II (R1 = CI^CHj) i en dosis på 100 mg/kg en 80 procents reduktion af thymusvægten, en 47 procents reduktion af binyrevægten og en 186 procents reduktion af legemsvægten i forhold til kontrollerne. Forbindelsen 25 II (R1 = CH^CH^) var inaktiv i a-tocopherolblæreforsøget i 100 mg/kg.