JPS62209018A

JPS62209018A - 血液粘度低下剤

Info

Publication number: JPS62209018A
Application number: JP4954186A
Authority: JP
Inventors: Kiyoshi Kubota; 久保田　潔; Tatsunori Ogino; 荻野　達則; Hiroshi Sasaki; 博佐々木; Masao Chin; 政雄陳
Original assignee: Tsumura Juntendo Inc
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1986-03-08
Filing date: 1986-03-08
Publication date: 1987-09-14
Anticipated expiration: 2009-10-05
Also published as: JPH0678231B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】粉防己（Ｓｔｅｐｈａｎｉａ　ｔｅｔｒａｎｄｒａ　　
Ｓ、ＭＯＯＲＥ）は、ツヅラフジ科（Ｍｅｎｉｓｐｅｒ
ｍａｃｅａｅ）の根を基原とする生薬であり、中国にお
ける薬理研究の結果、鎮痛、消炎、抗アレルギー、降圧
作用等が証明されている。粉防己の根には、テトランド
リン、ファンチノリン、メニシン、メニシジンおよびシ
フラノリン等のアルカロイドが約１．２％含まれている
ことが知られている。

また、微／Ｊ％’循環障害による種々の疾患が増加して
いるが、微小循環障害を改善するには、直管内を流れる
血液自身の流動性を改善する、即ち血液粘度を低下させ
ることが重要である。

本発明者等は、粉防己に含まれるアルカロイド成分のう
ち、血液粘度低下作用を存するアルカロイドに関して探
求を行った結果、一般式で表される化合物が血液粘度低
下作用を有することを見出し本発明を完成した。

すなわち本発明は一般式（式中、Ｒは水素原子、メチル基またはアセチで表され
る化合物を有効成分とする血液粘度低下剤（以下、本発
明の薬剤という。）であり、微小循環障害に起因する虚
血性脳疾患等の治療に有効である。

一般式の化合物には例えば以下に示す如くの化合物があ
る。

これらの化合物を得るには例えば次のような方法がある
。

粉防己を、水、アルコール類または水とアルコール類の
混合溶媒で抽出し、該抽出液から溶媒を除去した残渣を
水または水とアルコール類の混合溶媒と、ｎ−ヘキサン
、石油エーテル等の有機溶媒で分配し、該有機溶媒に移
行する脂溶性成分を除去した後、Ｉ）Ｈ９のアンモニア
水に溶解し、更にクロロホルムで抽出し、アンモニア水
抽出エキスとクロロホルム抽出エキスを得る。次いでク
ロロホルム抽出エキスを、水、メタノール、クロロホル
ム、エーテル、ヘキサン、ベンゼン、酢酸エチルから選
ばれる少なくともひとつを溶出溶媒とし゛て１、セファ
デックス　ＬＨ２０等のセファデックス、ダイアイオン
・ＨＰ２０等のポーラスポリマー、アルミナまたはシリ
カゲル等を担体に用いたカラムクロマトグラフィーに数
回付し、薄層クロマトグラフィーで目的成分を確認しな
がら分画することにより得ることができる。場合によっ
てはアセトン、メタノール、エタノール等の適当な溶媒
を用いて再結晶することにより精製してもよい。

上記した化合物の製造の具体例を示すと次の如くである
。

テトランドリン具体例１粉防己７．７６ｋｇを３０又のメタノールで抽出し、抽
出液よりメタノールを除去してメタノールエキス４１０
ｇを得た。このメタノールエキスを９０％メタノール−
水混合液１．５文に溶解し、ｎ−ヘキサン１．５文で３
回抽出して脂溶性成分を除去し、次いで９０％メタノー
ル−水画分を減圧下濃縮して得た残渣にｐＨ９のアンモ
ニア水１．５文を加えて溶解し、クロロホルム１．５文
で５回抽出し、アンモニア水層、クロロホルム層をそれ
ぞれ減圧下濃縮してアンモニア水抽出エキス、クロロホ
ルム抽出エキスを得た。次いでクロロホルム抽出エキス
をアルミナ（アルミニウムオキシド９０　メルク社製）
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出
してＦｒ−１（フラクションを意味する。以下同じ。）
およびＦｒ−２を得、Ｆｒ−１を減圧下で濃縮し、メタ
ノールを用いて再結晶することにより、Ｒｆ値０．５４
［薄層プレート：キーゼルゲル　６０Ｆｚｓい展開溶媒
：クロロホルム−メタノール（３：Ｉ）、発色試薬：ド
ラーゲンドルフ試薬］の無色針状結晶を得た。この化合
物の理化学的性質は文献（富田真雄、小塚睦夫、虞盛徳
、薬誌、８７（３）、３１６（１９６７））記載のテト
ランドリンの性質と一致した。

ファンチノリン具体例２具体例１で得たＦｒ−２をシリカゲル（キーゼルゲル　
６０　メルク社製）カラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−メタノール（２０：１）で溶出してＦｒ
２−１　、　Ｆｒ２−２、Ｆｒ２−３およびＦｒ２−４
を得、Ｆｒ２−１から溶出溶媒を除去し、アセトンで再
結晶することにより、Ｒｆ値０．３４［薄層プレート：
キーゼルゲル　６０Ｆ’ｔｓい展開溶媒：クロロホルム
−メタノール（３：１）、発色試薬：ドラーゲンドルフ
試薬］の無色針状結晶を得た。この化合物のジアゾメタ
ンによるメチル化で得たモノメチルエーテル体は具体例
１で示したテトランドリンと理化学的性質が一致した。

テトランドリン２′−Ｎ−β−オキシド具体例３具体例２で得たＦｒ２−２から溶媒を除去してＲｒ値０
．３６［薄層プレート：キーゼルゲル　６０Ｆ　！５４
、展開溶媒：クロロホルム−メタノール（３：ｌ）、発
色試薬：ドラーゲンドルフ試薬〕の白色粉末を得た。こ
の化合物の理化学的性質は文献（林体彬、張任、赴学文
、化学学報、４２（２）、１９９（１９８４））記載の
テトランドリン２°−Ｎ−β−オキシドの性質と一致し
た。

テトランドリン２°−Ｎ−α−オキシド具体例４具体例２で得たＦｒ２−２を減圧上濃縮し、エタノール
を用いて再結晶することにより、Ｒｆ値０．２４［薄層
プレート：キーゼルゲル　６０Ｐｔｓ−１展開溶媒：ク
ロロホルム−メタノール（３：Ｉ）、発色試薬：ドラー
ゲンドルフ試薬コの無色針状結晶を得た。この化合物の
理化学的性質は文献（林体彬。

張体、ＩＡ学文、化学学報、４２（２）、＋　９９（１
９８４））記載のテトランドリン２゛７Ｎ−α−オキシ
ドの性質と一致した。

であり、Ｙが　Ｎ　−ＣＨａ　　である２−Ｎ−メチル
テトラントリニウムクロリド、およびＲがメチル基であ
る２′−Ｎ−メチルテトラントリニウムクロリドは粉防
己を、水、アルコール類または水とアルコール類の混合
溶媒で抽出し、該抽出液から溶媒を除去した残渣をその
まま、または必要に応じて水または水とアルコール類の
混合溶媒に溶かし、ｎ−ヘキサン、石油エーテル等の有
機溶媒で分配し、該有機溶媒に移行する脂溶性成分を除
去した後、１）＋１９のアンモニア水に溶解し、更にク
ロロホルムで抽出し、アンモニア水抽出エキスとクロロ
ホルム抽出エキスを得る。次いでアンモニア水抽出エキ
スを、水、メタノール、クロロホルム、エーテル、ヘキ
サン、ベンゼン、酢酸エチルから選ばれる少なくともひ
とつを溶出溶媒として、セファデックス　ＬＨ２０等の
セファデックス、ダイアイオンＨＰ２０等のポーラスポ
リマー、アルミナまたはシリカゲル等を担体に用いたカ
ラムクロマトグラフィーに数回付し、薄層クロマトグラ
フィーで目的成分を確認しながら分画することにより得
ることができる。場合によってはアセトン、メタノール
、エタノール等の適当な溶媒を用いて再結晶することに
より精製してもよい。

２−Ｎ−メチルテトラントリニウムクロリドおよび２°
−Ｎ−メチルテトラントリニウムクロリドの製造の具体
例を示すと次の如くである。

２−Ｎ−メチルテトラントリニウムクロリド具体例５粉防己７．７６ｋｇを３０又のメタノールで抽出し、抽
出液よりメタノールを除去してメタノールエキス４１０
ｇを得た。このメタノールエキスを９０％メタノール−
水混合液１．５文に溶解し、ｎ−ヘキサン１．５又で３
回抽出して脂溶性成分を除去し、次いで９０％メタノー
ル−水両分を減圧下濃縮して得た残渣にｐＨ９のアンモ
ニア水１．５文を加えて溶解し、クロロホルム１．５文
で５回抽出し、アンモニア水層、クロロホルム層をそれ
ぞれ減圧下濃縮してアンモニア水抽出エキス、クロロホ
ルム抽出エキスを得た。次いでアンモニア水抽出エキス
を、水およびメタノールを溶出溶媒とし、ダイアイオン
ＨＰ　２０を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、
メタノール溶出部を減圧下濃縮し、これをクロロホルム
、クロロホルム−メタノール、メタノールを溶出溶媒と
したアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、Ｆｒ−
１゜Ｆ「−２、およびＦｒ−３を得た。このうちＰｒ−
２をアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（５０：１）で溶出してＦｒ２−１
およびＦｒ２−２を得、次いでＦｒ２−１をシリカゲル
（キーゼルゲル　６０　メルク社製）カラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（７：Ｉ）
で溶出してＰｒ２−１−１およびＦｒ２−１−２を得た
。このうちのＦｒ２−１−１をアセトンを用いて再結晶
することにより、ＲｆｖｉＯ，４９［薄層プレート：キ
ーゼルゲル　６０Ｆｘｓい展開溶媒；クロロホルム−メ
タノール−水（６５：３５：ｌ　Ｏ）の下層、発色試薬
：ドラーゲンドルフ試薬］の無色針状結晶を得た。この
化合物の理化学的性質は文献（ＢＹＵｎｇ−１１ｏ　Ｃ
ｈｕｎｇ、　ａｎｄ　Ｆｅ１ｉｘ　Ｚｙｍａｌｋｏｖｓ
ｋｉ、　Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ、。

３１７．２７４（１９８４））記載の２−Ｎ−メチルテ
トラントリニウムクロリドの理化学的性質と一致した。

２゛−Ｎ−メチルテトラントリニウムクロリド具体例６具体例５で得たＦｒ２−１−２を酢酸エチルとエタノー
ルを用いて再結晶することにより、Ｒｒ値０．３５［薄
層プレート：キーゼルゲル　６０Ｆｔｓい展開溶媒：ク
ロロホルム−メタノール−水（６５：３５：１０）の下
層、発色試薬：ドラーゲンドルフ試薬］の無色針状結晶
を得た。この化合物の理化学的性質は文献（Ｂｙｕｎｇ
−１１ｏ　Ｃｈｕｎｇ、　ａｎｄ　ＦｅｌｉｘＺｙｍａ
ｌｋｏｗｓｋｉ、　Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ、、３１７．
２７４（１９８４））記載の２°−Ｎ−メチルテトラン
トリニウムクロリドの理化学的性質と一致した。

本発明の薬剤の有効成分で゛ある一般式で表される化合
物は、上記した具体例で得られた化合物を原料として、
メチルヨーシト化、脱ヨード化、クロル化、アセチル化
等の操作を施すことにより得ることらできる。

メチルヨーシト化は、ヨウ化メチル等を使用し、メチル
化を妨げるような影響を及ぼさない適当な溶媒を用いる
ことにより達成することができる。

アセチル化は、無水酢酸、無水酢酸とピリジン、酢酸と
塩化アセチル等を用いた通常のアセチル化により行うこ
とができる。

脱ヨード化は、酸化銀を使用し、メタノール、クロロホ
ルム等の適当な溶媒を用いての反応、または塩基性アル
ミナを担体としたカラムクロマトグラフィーに付すこと
により行うことができる。

クロル化は、一般的な手法、例えば塩酸−メタノールを
用いての反応により行うことができる。

以上の方法を用いることにより、例えば次に示すような
化合物を製造することができる。

これらの化合物の製造の具体例を示すと次の如くである
。

２．２°−Ｎ、Ｎ−ジメチルテトランドリニウムジョー
ジド具体例７具体例１で得たテトランドリン１２５ｍｇをメタノール
５ｒｎｆＪに溶解し、ヨウ化メチル０．５ｒｎＩＪを加
えて室温で２４時間放置した後、減圧下で濃縮し、アセ
トンで再結晶して、無色針状晶を得た。この化合物は下
記のスペクトルデータより２．２’−Ｎ。

Ｎ−ジメチルテトランドリニウムジョージドと決定した
。

プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｎ＋　ｉｎ　ＣＤＣｌ５−ＣＤ、ＯＤ）：３．
１５（３Ｈ，ｓ）、　　３．２１（３Ｈ，ｓ）。

３．２３（３Ｈ，ｓ）、’　　３．３７（３１−１，ｓ
）。

３．４７（３Ｈ，ｓ）、　　３．６８（３Ｈ，ｓ）。

３．８０（３Ｈ，ｓ）、　　　　　３．９３（３Ｈ，ｓ
）。

４．６７　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ）。

５．４６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１　１．０，５．０Ｈｚ）
。

６．２９（ＩＨ，ｓ）、　　６．４９（ＩＨ，ｄ−１ｉ
ｋｅ）。

６．５　３　（Ｉ　　Ｈ、ｓ）。

６．６３　（ｌ　Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　１　．９　５　Ｈ２
）。

６．７４　（Ｉ　　Ｈ、ｓ）。

６．９３　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８．０６　Ｈｚ）。

６　　、　９　　７　　（ｌ　　　Ｈ、ｄ−１ｉｋｅ）
。

７．０４　（Ｉ　Ｈ、ｄ−１ｉｋｅ）。

７．０９　（Ｉ　Ｈ、ｄ−ｌｉｋｅ）。

７　、７５　（Ｉ　Ｈ、ｄ−１ｉｋｅ）２．２°−Ｎ、
Ｎ−ジメチルフアンチノリニウムジョージド具体例８具体例２で得たファンチノリン８５ｍｇをメタノール５
−に溶解し、ヨウ化メチル０．５−を加えて室温で２４
時間放置した後、減圧下で濃縮し、白色粉末を得た。こ
の化合物は、下記のスペクトルデータより２．２’−Ｎ
、Ｎ−ジメチルフアンチノリニウムジョージドと決定し
た。

プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐａ＋　ｉｎ　ＣＤＣ１ｇ−ＣＤｓＯＤ）：３．
１４（３Ｈ，ｓ）、　　３．２０（３Ｈ，ｓ）。

３．３４（３Ｈ，ｓ）、　　３．３９（３Ｈ，ｓ）。

３．６７（３Ｈ，ｓ）、　　３．７９（３Ｈ，ｓ）。

３．９２　（３Ｈ、ｓ）。

４．６７　（Ｉ　Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ）。

５．２９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１，０，５．０Ｈｚ）。

６．２２（ｌ　Ｈ，ｓ）、　　６．４７（Ｌ　Ｈ，ｓ）
。

６　、４９　（Ｉ　Ｈ、ｄ−１ｉｋｅ）。

６．６５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　１．９５　Ｈ２）。

６．７１　（Ｉ　Ｈ、Ｓ）。

６．９４　（Ｉ　Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　８．０６　Ｈｚ）。

７．００（ＩＩ（、ｄ−１ｉｋｅ）、　　７．１２（２
Ｈ）。

７．７３　（Ｉ　Ｈ、ｄ−１ｉｋｅ）７−０−アセデルファンチノリン具体例９具体例９で得たファンチノリン６１ｍｇに無水酢酸１ｍ
ｆｌ、ピリジンＩｍｆＪを加えて２時間室温で放置した
後、氷水中に入れ、アンモニア水を加えてｐＨｌｌとし
、クロロホルム２０蔵で３回抽出した。

抽出液を無水炭酸カリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して
Ｒｆ値０．６０［薄層プレート：キーゼルゲル６０　　
Ｆ□い展開溶媒；クロロホルム−メタノール（３：１）
、発色試薬：ドラーゲンドルフ試薬コの白色粉末を得た
。この化合物の理化学的性質は文献（Ｐｅｔｅｒ　Ｐａ
ｃｈａｌｙ　ａｎｄ　Ｍａｒｉａ　Ｐｒａｅｓｔ、　Ａ
ｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ、。

３１５．５８９（１９８２））記載の、７−０−７セチ
ルフアンチノリンの理化学的性質と一致した。

具体例１０具体例３で得たテトランドリン２′−Ｎ−β−オキシド
６４９ｍｇをメタノール２ｏ−に溶解し、ヨウ化メチル
１．５ｄを加えて室温で１夜放置した後、減圧下で濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−メタノール（５：１）で溶出して、Ｒｆ値０
．４６［薄層プレート：キーゼルゲル　６０Ｆｓｓい展
開溶媒、クロロホルム−メタノール−水（６５：３５：
Ｉ　Ｏ）の下層、発色試薬：ドラーゲンドルフ試薬］の
白色粉末を得た。この化合物は下記のスペクトルデータ
より２°−Ｎ−β−オキシ−２−Ｎ−メチルテトランド
リニウムヨージドと決定した。

プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３−ＣＤ３０Ｄ）：３．１
９（３［Ｉ、ｓ）、　　３．２４（３Ｈ，ｓ）。

３．２９（３Ｈ，ｓ）、　　３．４１（３Ｈ，ｓ）。

３．４６（３Ｈ２ｓ）、　　３．７５（３Ｈ，ｓ）。

３．９５　（３Ｈ、ｓ）。

４．５１（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　１１．０．５．０Ｈ
ｚ）。

４．６５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　９．０　）（Ｚ）。

６．０９　（１１−１、ｓ）。

６．４３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．３．１．９５Ｈ２）。

６．５３　（Ｉ　Ｈ、ｓ）。

６．６７　（Ｉ　Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　Ｉ　、９５　Ｈｚ）
。

６．６９　（Ｌ　Ｈ、ｓ）。

６．９３　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８．０６　Ｈｚ）。

７．０　０（Ｉ　　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．０　６，１．９
　５Ｈｚ）。

７．０　９　（２Ｈ）。

７．５　０（ｌ　　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．０　６，１．９
　５Ｈ２）具体例１１具体例１０で得た２゛−Ｎ−β−オキシ−２−Ｎ−メチ
ルテトランドリニウムヨージド３２３　ｍｇをメタノー
ル６−に溶解し、酸化銀３０ｍｇを加えて３０分間撹拌
後、Ｉ過した。シ戸液を減圧下で濃縮して、Ｒｆ値０．
０５［薄層プレート：キーゼルゲル　６０Ｆ！６い展開
溶媒：クロロホルム−メタノール−水（６５：３５：ｌ
　Ｏ）の下層、発色試薬：ドラーゲンドルフ薬］の白色
粉末を得た。この化合物は下記のスペクトルデータより
２′−Ｎ−β−オキシ−２−Ｎ−メチルテトラントリニ
ウムヒドロキシドと決定した。

プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３−ＣＤ３０Ｄ）：３．１
３（３Ｈ，ｓ）、　　３．１６（３Ｈ，ｓ）。

３．１９（３Ｈ，ｓ）、　　　　　３．２５（３Ｉ（、
Ｓ）。

３．４６（３Ｈ，ｓ）、　　３．８１（３Ｉ−（、ｓ）
。

３．９５　（３Ｈ、Ｓ）。

４．４４　（Ｌ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　１１．０．５．０
　Ｈｚ）。

４．６６　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　９　、ＯＨ２）。

６．０７　（ｌ　Ｈ、Ｓ）。

６．４０（ｌ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．３，１．９５Ｈｚ）
。

６．５４　（Ｉ　Ｈ、ｓ）。

６．６６　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　１．９５　Ｈ２）。

６．６８　（Ｉ　Ｈ、ｓ）。

６．９３　（Ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８．０６　Ｈｚ）。

６．９８（ｌ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．３，２．４４Ｈｚ）
。

７．０２（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．０６．１．９６Ｈｚ
）。

７．０９（ｌ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝８．３，２．４４　Ｈ
２）。

７．４　　９（ｌ　　　Ｉ（、ｄｄ、Ｊ＝８．３，１．
９　　５Ｈｚ）２°−Ｎ−−オキシ−２−Ｎ−メチルテ
トランドリニ具体例！２具体例１１で得た２°−Ｎ−β−オキシ−２−Ｎ−メチ
ルテトラントリニウムヒドロキシド２２４　ｍｇをメタ
ノールＩＯ−に溶解し、１０％塩酸−メタノールを加え
てｐＨ５とし、減圧下で濃縮して、Ｒｆ値０．３２［薄
層プレート：キーゼルゲル　６０ｒ；”、、い展開溶媒
：クロロホルム−メタノール−水（６５：３５：１０）
の下層、発色試薬：ドラーゲンドルフ試薬］の白色粉末
を得た。この化合物は下記のスペクトルデータより２′
−Ｎ−β−オキシ−２−Ｎ−メチルテトラントリニウム
クロリドと決定した。

プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３−ＣＤ３０Ｄ）：３．１
５（３Ｈ，ｓ）、　　３．１７（３Ｈ，ｓ）。

３．１９（３Ｈ，ｓ）、　　３．２６（３Ｈ，ｓ）。

３．４５（３Ｈ，ｓ）、　　３．８１（３Ｈ，ｓ）。

３．９５　（３Ｈ、Ｓ）４　　．４　　５（Ｉ　　　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　　　＝　　
　１　　１．０，５．０）１　　ｚ）。

４．６　４　（Ｉ　　Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ）
。

６．０　７　（Ｉ　　Ｈ、ｓ）。

６．３　９（Ｉ　　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　８．３，１　．
９　５　Ｈ２）。

６．５３（ＩＨ，ｓ）、　　　６．６７（２Ｈ）。

６．９３　（ｌ　　Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　８．０　６　Ｈｚ
）。

６．９　７　（ｌ　　Ｈ、ｄ−１ｉｋｅ）。

７．０　１　（ｌ　　Ｈ、ｄ−１ｉｋｅ）。

７．０９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．３，２．４４Ｈ２）。

７．４　９（Ｉ　　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．３，１．９５Ｈ
ｚ）具体例１３具体例４で得たテトランドリン２°−Ｎ−α−オキシド
６４９ｍｇをメタノール２０−に溶解し、ヨウ化メチル
１．５−を加えて室温で１夜放置した後、減圧下で濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−メタノール（５：１）で溶出して、Ｒｆ値０
．４３［薄層プレート：キーゼル’ｆ　ル６０　　Ｆ　
ｔｓ＊、展開溶媒；クロロホルム−メタノール−水（６
５：３５：ｌ　Ｏ）の下層、発色試薬：ドラーゲンドル
フ試薬コの白色粉末を得た。この化合物は下記のスペク
トルデータより２°−Ｎ−α−オキシ−２−Ｎ−メチル
テトランドリニウムヨージドと決定した。

プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐ＋ｎ　ｉｎ　ＣＤＣ１＋−ＣＤＪＤ）：３．１
３（３Ｈ，ｓ）、　　３．１６（３Ｈ，ｓ）。

３．１８（３Ｈ，ｓ）、　　３．４２（３Ｈ，ｓ）。

３．７２（３Ｈ，ｓ）、　　３．７７（３Ｈ，ｓ）。

３．９５　（３Ｈ、ｓ）。

４．６４　（Ｉ　Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ）。

４．８０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．０，５．０Ｈ２）。

６．１３　（Ｉ　Ｈ，ｓ）。

６．３８（ｌ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝８．３，１．９５Ｈ２
）。

６．４９（ＩＨ，ｓ）、　　６．６７（２Ｈ）。

６．９３　（Ｉ　Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　８．０６　Ｈ２）。

６．９６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．３，２．４４Ｈ２）。

７．００（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．０６，１．９５Ｈｚ
）。

７．０８（、Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　８．３．２．４４
　Ｈｚ）。

７．５　０（Ｉ　　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．３，１．９　５
Ｈｚ）具体例１４具体例１３で得た２°−Ｎ−α−オキシ−２−Ｎ−メヂ
ルテトランドリニウムヨージド３２３Ｂをメタノール６
　ｒｎＱに溶解し、酸化銀３０ｍｇを加えて３０分間撹
拌後、を遇した。？液を減圧下で濃縮して、Ｒｒ値０．
０５［薄層フレート：キーゼルゲル６０Ｆ□４、展開溶
媒：クロロホルム−メタノール−水（６５：３５：ｌ　
ｏ）の下層、発色試薬：ドラーゲンドルフ試薬］の白色
粉末を得た。この化合物は下記のスペクトルデータより
２゛−Ｎ−α−オキシ−２−Ｎ−メチルテトラントリニ
ウムヒドロキシドと決定した。

プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐ＋ｎ　ｉｎ　ＣＤＣ１３−ＣＤ３０Ｄ）：３．
１３（３Ｈ，ｓ）、　　３．１６（３Ｈ，ｓ）。

’３．１９（３Ｈ，ｓ）、　　３．４３（３Ｈ，ｓ）。

３．７０（３Ｈ，ｓ）、　　　３．８０（３Ｈ，ｓ）。

３．９４　（３Ｈ、ｓ）。

４．６　３　（ｌ　　Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　９　、ＯＨ２）
。

４．７　９（Ｉ　　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝　　１　１．０，５
．０Ｈｚ）。

６．１５（ＩＨ，ｓ）。

６．３　　８（Ｉ　　　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　　　＝　　　８
．３　　．１　　．９　　５　　　Ｈｚ）。

６．４９（ＩＨ，ｓ）、　　　６．６７（２Ｈ）。

６．９３　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８．０　６　Ｈ２）
。

６．９６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．３，２．４４Ｈ２）。

７．０　１（Ｉ　　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．０　６，１．９
　５Ｈｚ）。

７．０８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．３，２．４４Ｈ２）。

７．４９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．３，１．９５Ｈｚ）具
体例１５具体例」４で得た２°−Ｎ〜α−オキシ−２−Ｎ−メチ
ルテトラントリニウムヒドロキシド２２４ｍｇをメタノ
ール１０−に溶解し、１０％塩酸−メタノールを加えて
ｐＨ５とし、減圧下で濃縮して、Ｒｒ値０．３１［薄居
プレート：キーゼルゲル　６０Ｆ、、い展開溶媒：クロ
ロホルム−メタノール−水（６５：３５：１０）、発色
試薬：ドラーゲンドルフ試薬コの白色粉末を得た。この
化合物は下記のスペクトルデータより２°−Ｎ−α−オ
キシ−２−Ｎ−メチルテトラントリニウムクロリドと決
定した。

プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐａ＋　ｉｎ　ＣＤＣ１＊−ＣＤｓＯＤ）：３．
１４（３［（、ｓ）、　　３．１６（３Ｈ，ｓ）。

３．１９（３Ｈ，ｓ）、　　３．４３（３Ｈ，ｓ）。

３．７１（３Ｈ，ｓ）、　３．７８（３Ｈ，ｓ）。

３．９５　（３Ｈ、ｓ）。

４．６５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ）。

４．８１（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１１．０，５．０Ｈｚ）
。

６．１４　（Ｉ　Ｈ，ｓ）。

６．３８　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　８．３．１．９５
’Ｈｚ）。

６．４８（Ｌ　Ｈｌｓ）、　　６．６７（２Ｈ）。

６．９２　（Ｉ　Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　８．０６　Ｈ２）。

６．９７（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝８．３，２．４４　Ｈ
２）。

７．００（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝８．０６，１．９５Ｈ
ｚ）。

７．０９（ＩＴ（、ｄｄ、Ｊ＝８．３，２．４４１（Ｚ
）。

７．４９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．３，１．９５Ｈｚ）（
以下余白）次に本発明の薬剤の有効成分である具体例で得た化合物
が血液粘度低下作用を有することについて実験例を挙げ
て説明する。

実験例１週間予備飼育したウィスター系雄性ラット（１０〜１
２週齢）をエーテル麻酔下にて、腹部大動脈より採血し
、抗凝血剤として４０％ＥＤＴＡ・２Ｋ（生理食塩水）
を血液ｌ−あたり３扉の割合で添加し、遠心分離（３０
００ｒｐｍ、　４℃、５　ｆｆ１ｉｎ）を行い、上滑と
赤血球層とに分離した。この上清を更に遠心分離（３０
００ｒｐｆｆｌ、　４℃、１５ｍ１ｎ）して得られた上
澄液をプラズマとした。

赤血球層は、数匹分を併合し、ヘマトクリット値（以下
、ＨＴ値という）を測定し、更にプラズマで希釈してＨ
Ｔ値を４５％に調整し、血液粘度の測定に供した。

測定用血液１ｄに、具体例で得た化合物を最終濃度４．
８ＸＩＯＭになるよう５０％エタノール−生理食塩水に
溶かし、これを５０成添加し、３７℃で６０分間インキ
ュベートした。次にインキュベートした血液０．５−を
分取し、粘度測定器を用いてずり速度７．５８　で粘度
の測定を行い、次式より血液粘度低下度を算出した。

Ａ：具体例で得た化合物を含まない場合の血液粘度Ｂ：具体例で得た化合物添加の場合の血液粘度その結果を第１表に示す。

（以下余白）第１表具体例で得た化合物の第１表の結果より、具体例１．２．３．４および９で得
た化合物に、血液粘度低下作用が確認された。

次に、本発明の薬剤の有効成分である具体例１〜１５で
得た化合物の急性毒性試験をｄｄＹ系雄性マウスを用い
て行ったところ、ｌ　ｇ／ｋｇの経口投与および１００
　ｍｇ／ｋｇの腹腔的投与で死亡例はなかった。

このように、一般式で表される化合物は極めて毒性が低
く、安全性の高いものである。

また、一般式で表される化合物は、その所期の効果を達
成するために、塩酸、硫酸、コハク酸等の医薬として慣
用される塩として用いることもできる。

次に、本発明の薬剤の投与量および製剤化について説明
する。

一般式で表される化合物はそのまま、あるいは慣用の製
剤担体と共に動物お上・び人に投与することができる。

投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤
が挙げられる。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で一般
式で表される化合物の重量として１日１２０〜６００ｏ
＋ｇを、３回までに分けて服用するのが適当と思われる
。

本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は
常法に従って製造される。錠剤は具体例で得た化合物を
ゼラチン、でん粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、
滑石、アラビアゴム等の製剤学的賦形剤と混合し賦形す
ることにより製造され、カプセル剤は、上記化合物を不
活性の製剤充填剤、もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラ
チンカプセル、軟質ゼラチンカプセル等に充填すること
により製造される。シロップ剤、エリキシル剤は、具体
例で得た化合物をショ糖等の甘味剤、メチルおよびプロ
ピルパラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤、芳香剤、
補助剤と混合して製造される。

次に、用例を示して本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれによりなんら制限されるものではない。

用例！具体例１で得た化合物１００ｇを無水ケイ酸２０ｇと混
合し、これにトウモロコシデンプン７５ｇを加え、さら
に混合した。この混合物に１０％ハイドロキシプロピル
セルロース・エタノール溶液を１００１ｎｆｌ加え、常
法通りねっ和し、押し出し、乾燥し、篩別することによ
り２０〜５０メツシユの粒子の顆粒剤を得た。

この顆粒剤は、症状に合わせて１同量８０〜４００　ｍ
ｇ（具体例１で得た化合物の重量として４０〜２００ｍ
ｇに相当）として１日３回服用する。

用例２具体例２で得た化合物４０ｇを無水ケイ酸２０ｇと混合
し、これに微結晶セルロース１０ｇ１ステアリン酸マグ
ネシウム０．５ｇ１乳糖４９．５ｇを加え混合し、この
混合物を単発式打錠機にて打錠して径７１重量１２０ｍ
ｇの錠剤を製造した。

本錠剤１錠は、具体例２で得た化合物４０ｍｇを含有す
る。本錠剤は、１回１〜５錠、１日３回服用する。

用例３具体例３で得た化合物４０Ｂを乳糖１００　ｍｇと混合
し、Ｎｏ、Ｏのゼラチンカプセルに充填してカプセル剤
を得た。

本カプセル剤は、症状に合わせて１回１〜５カプセルを
１日３回服用する。

用例４具体例４で得た化合物１００ｇを無水ケイ酸２０ｇと混
合し、これにトウモロコシデンブン７５ｇを加え、さら
に混合した。この混合物に１０％ハイドロキシプロピル
セルロース・エタノール溶液を１００−加え、常法通り
ねつ和し、押し出し、乾燥し、篩別することにより２０
〜５０メツシユの粒子の顆粒剤を得た。

この顆粒剤は、症状に合わせて［同量８０〜４００　ｍ
ｇ（具体例４で得た化合物の重量として４０〜２００ｍ
ｇに相当）として１日３回服用する。

用例５具体例５で得た化合物４０ｇを無水ケイ酸２０ｇと混合
し、これに微結晶セルロース１０ｇ、ステアリン酸マグ
ネシウム０．５ｇ、乳糖４９．５ｇを加え混合し、この
混合物を単発式打錠機にて打錠して径７ｆｆｌＩ１１重
量１２０Ｂの錠剤を製造した。

本錠剤１錠は、具体例５で得た化合物４０１１１ｇを含
有する。本錠剤は、１回１〜５錠、１日３回服用する。

用例６具体例８で得た化合物４０ｍｇを乳糖１００ｍｇと混合
し、Ｎｏ、Ｏのゼラチンカプセルに充填してカプセル剤
を得た。

用例７具体例ＩＯで得た化合物１００ｇを無水ケイ酸２０ｇと
混合し、これにトウモロコシデンプン７５ｇを加え、さ
らに混合した。この混合物に１０％ハイドロキシプロピ
ルセルロース・エタノール溶液を１０〇−加え、常法通
りねっ和し、押し出し、乾燥し、篩別することにより２
０〜５゜メツシュの粒子の顆粒剤を得た。

この顆粒剤は、症状に合わせて１回ｆｆ１８０〜４００
　ａ＋ｇ（具体例１Ｏで得た化合物の重量として４０〜
２００ｍｇに相当）として１日３回服用する。

用例８具体例１２で得た化合物４０ｇを無水ケイ酸２０ｇと混
合し、これに微結晶セルロースｌＯｇ、ステアリン酸マ
グネシウム０．５ｇ１乳糖４９．５ｇを加え混合し、こ
の混合物を単発式打錠機にて打錠して径７ｍｍ重量１２
０ｍｇの錠剤を製造した。

本錠剤１１！は、具体例１２で得た化合物４０＋ｇを含
有する。本錠剤は、１回１〜５錠、１日３回服用する。

用例９具体例１５で得た化合物４０ｍｇを乳糖１００ｍｇと混
合し、Ｎｏ、０のゼラチンカプセルに充填してカプセル
剤を得た。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子、メチル基またはアセチル基を意
味し、ＸはＨ＿３Ｃ−Ｎ、▲数式、化学式、表等があり
ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
式、化学式、表等があります▼を意味し、ＹはＮ−ＣＨ＿３、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
学式、表等があります▼を意味する。）で表される化合物を有効成分とする血液粘度低下剤。