DK149624B - Fremgangsmaade til fremstilling af (+)-trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af (+)-trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne Download PDFInfo
- Publication number
- DK149624B DK149624B DK111583A DK111583A DK149624B DK 149624 B DK149624 B DK 149624B DK 111583 A DK111583 A DK 111583A DK 111583 A DK111583 A DK 111583A DK 149624 B DK149624 B DK 149624B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- phenylpiperidine
- trans
- methoxyphenoxy
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 12
- -1 (4-METHOXYPHENOXY) -METHYL Chemical class 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 32
- OJSFTALXCYKKFQ-PXNSSMCTSA-N (3s,4r)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)CCN(C)C1 OJSFTALXCYKKFQ-PXNSSMCTSA-N 0.000 abstract description 24
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 abstract description 5
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N femoxetine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@@H]1[C@@H](C=2C=CC=CC=2)CCN(C)C1 OJSFTALXCYKKFQ-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 7
- 229950003930 femoxetine Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 5
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004373 mandible Anatomy 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- ORJNLCKHRRUOMU-OGPPPPIKSA-N (3r,4s)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@@H]1[C@@H](C=2C=CC=CC=2)CCN(C)C1 ORJNLCKHRRUOMU-OGPPPPIKSA-N 0.000 description 1
- RZQRGNSTDYUDJE-KBPBESRZSA-N (3s,4r)-3-(methoxymethyl)-1-methyl-4-phenylpiperidine Chemical compound COC[C@@H]1CN(C)CC[C@H]1C1=CC=CC=C1 RZQRGNSTDYUDJE-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- ORJNLCKHRRUOMU-ZHXLSBKVSA-N (3s,4r)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)CCN(C)C1 ORJNLCKHRRUOMU-ZHXLSBKVSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJSFTALXCYKKFQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OCC1C(C=2C=CC=CC=2)CCN(C)C1 OJSFTALXCYKKFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
149624
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af (+)-trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne af trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl ]-1-me-5 thyl-4-phenylpiperidin, hvoraf (+)-enantiomeren er det antidepres-sive lægemiddel femoxetin med strukturformlen CH, I 3 C νΊ 10 W'trans
En traditionel fremgangsmåde til opspaltning af et racemat i dets 15 optisk aktive komponenter omfatter, at racematet omsættes med en optisk aktiv forbindelse til dannelse af to diastereomere forbindelser, som på grund af deres forskellige fysiske egenskaber kan adskilles ved fraktioneret krystallisering fra et opløsningsmiddel, i hvilket opløseligheden af de to forbindelser er forskellig.
20 Det indledende trin i den traditionelle fremgangsmåde til op spaltning af en racemisk forbindelse omfatter sædvanligvis, at ækvi-molære mængder af racematet og den optisk aktive forbindelse, hver især opløst i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, blandes, eller at ækvimolære mængder af en varm opløsning af racematet og den optisk 25 aktive forbindelse blandes. Efter opløsning af reaktanterne henstår opløsningen til afkøling til en temperatur, ved hvilken kun den ene af de diastereomere forbindelser fælder ud. Den udfældede diastereomere forbindelse adskilles derefter fra opløsningen, og den udfældede forbindelse og/eller opløsningen kan derefter behandles 30 ved velkendte metoder til udvinding af den ene eller begge optisk aktive forbindelser.
I beskrivelsen til britisk patent nr. 1.422.263 omtales en fremgangsmåde til opspaltning af forskellige racemater af 3-sub-stituerede 4-phenylpiperidinforbindelser indbefattende trans-3-[(4-35 methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin under anvendelse af (-)-dibenzoylvinsyre som den optisk aktive forbindelse. Fremgangsmåden eksemplificeres ved opspaltning af en blanding af enantiomererne af trans-3-methoxymethyl-1-methyi-4-phenylpiperidin.
149624 2
Opspaltingen af en blanding af enantiomererne af trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyI]-1-methyl-4-phenylpiperidin under anvendelse af (-)-dibenzoylvinsyre som den optisk aktive forbindelse er imidlertid forbundet med følgende ulemper, at det opnåede udbytte 5 kun er ca. 47% af den teoretiske værdi, at det udfældende (+)-trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin, (-)-dibenzoyltartrat er urent, og at (-)-dibenzoylvinsyre er forholdsvis dyr. Den høje pris på (-)-dibenzoylvinsyre gør det ønskeligt at genvinde den fra den udfældede diastereomere for-10 bindelse, men dette har vist sig at være vanskeligt. Den kendte teknik er derfor af lille værdi ved kommerciel produktion af femoxetin.
Det har nu overraskende vist sig, at en forbedret opspaltning af en blanding af enantiomererne af trans-3-[(4-methoxyphen-15 oxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin kan udføres ved at anvende en af enantiomererne af mandelsyre eller af et i phenylgruppen halogeneret derivat heraf som den optisk aktive forbindelse.
Fortrinsvis anvendes mindre end ækvimolære mængder af den optisk aktive mandelsyreforbindelse.
20 Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til fremstilling af (+)-trans-3- [(4-methoxyphenoxy)-methyl ] -1 -methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne af trans-3- [ (4-methoxyphenoxy )-methyl]-1-me- thyl-4-phenylpiperidin eller salte heraf, ved hvilken fremgangsmåde 25 blandingen omsættes med en optisk aktiv forbindelse i et organisk opløsningsmiddel til dannelse af to diastereomere forbindelser med forskellig opløselighed, hvilke diastereomere forbindelser separeres, hvorefter det diastereomere salt af (+)-trans-3-[(4-methoxyphen-oxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin på sædvanlig mide omdannes 30 til den frie (+)-trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phe-nylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at den anvendte optisk aktive forbindelse er en enantiomer af mandelsyre eller et i phenylgruppen halogeneret derivat deraf.
35 De diastereomere forbindelser, der opnås under anvendelse af mandelsyre eller et i phenylgruppen halogeneret derivat heraf som den optisk aktive forbindelse, udviser en bemærkelsesværdig forskel i opløselighed, og det er derfor muligt at udføre en næsten total 149624 3 separation af en af forbindelserne ved alene én krystallisering.
Det som reaktionsmedium anvendte organiske opløsningsmiddel er fortrinsvis et aromatisk opløsningsmiddel f.eks. eventuelt alkyleret og/eller halogeneret benzen, en aliphatisk ester, en aliphatisk 5 alkohol eller en blanding heraf. Det organiske opløsningsmiddel er fortrinsvis toluen, ethylacetat, methylisobutylcarbinol eller blandinger heraf.
Den optisk aktive forbindelse er fortrinsvis (+)-mandelsyre eller et i phenylgruppen halogeneret derivat heraf, men fortrinsvis 10 (+)-mandelsyre, hvorved det diastereomere salt af (+)-trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin udfældes ved afkøling af reaktionsmediet. Foretrukne derivater af mandelsyre er forbindelser, i hvilke phenylgruppen er substitueret med mindst ét halogenatom. Specielt foretrukket er forbindelser, i hvilke phenyl-15 gruppen har en halogensubstituent i 4-stillingen.
Når (+)-mandelsyre anvendes som den optisk aktive forbindelse og toluen som opløsningsmidlet udføres udfældningen fortrinsvis ved at afkøle opløsningen til en temperatur pi mellem 0 og 30°C.
Blandingen af de enantiomere af trans-3-[(4-methoxyphen-20 oxy)-methyl]-1-methyI-4-phenylpiperidin opløses fortrinsvis i fra 0,3 til 0,4 I toluen for hvert mol trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-me-thyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin, og toluenen opvarmes fortrinsvis til en temperatur pi mellem 50 og 75°C.
Mængden af (+)-mandelsyre er fortrinsvis fra 0,5 til 0,6 mol 25 pr. mol trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpipe-ridin. Pi trods af at der anvendes en si lille mængde af den optisk aktive forbindelse er udbyttet af (+)-trans-3-[(4-methoxyphen-oxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin,(+)-mandeIat ca. 75% af den teoretiske værdi, og dette mandelat er meget rent.
30 Nar fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes til udvinding af (+)-trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpipe-ridin i form af (+)-mandelatet, giver den ikke alene den fordel, at der kræves mindre end ækvimolære mængder af (+)-mandelsyre, men også den yderligere fordel, at (+)-mandelsyren såvel som den 35 resterende racemisk trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyf]-1-me-thyl-4-phenylpiperidin i opløsningen let kan genvindes og recirkuleres, hvorved kun (-)-trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-me-thyl-4-phenylpiperidin efterlades som et spildprodukt.
149624 4
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.
EKSEMPEL 1 116,4 kg (373,7 mol) racemisk trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin opløstes i 100 I toluen. Opløsningen 5 omrørtes, medens temperaturen blev hævet til 60°C. Der tilsattes 31,2 kg (205,5 mol) (+)-mandelsyre, og blandingen omrørtes ved 60°C, indtil blandingen var klar. Opløsningen henstod til afkøling til stuetemperatur. Blandingens temperatur nedsattes derefter til 10°C under omrøring i løbet af de næste 15 timer. Blandingen cen-10 trifugeredes derefter, og præcipitatet vaskedes med toluen og iso-ppopanol. Udbyttet var 64,8 kg (75 % af den teoretiske værdi) af (+)-trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpiperi- ?o din,(+)-mandelat, Sm.p. 126-30°C, [a]p + 90,2° (C=2 i 96% ethanol). Omkrystallisering af dette mandelatsalt ændrede ikke 15 [a] ^-værdien.
50 kg af (+)-trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin,(+)-mandelat blandedes med 27,5 I destilleret vand, 67,5 I toluen og 6,1 I 50% vægt/vægt NaOH. Toluenfasen fraskiltes og omrørtes med 3,3 kg kaliumcarbonat og filtreredes. 10 I koncen-20 treret saltsyre og 45 I isopropanoi blandedes med toluenfasen, og blandingen inddampedes. lnddampningsresten omkrystalliseredes fra iso-propanol til frembringelse af 33,8 kg (90%) (+)-trans-3-[(4-meth-oxyphenoxy)-methyl]-1 -methyl-4-phenyIpiperidin som hydrochloridet. Smeltepunkt 189-90°C, [a]" = 75,3° (C=5 i HgO).
25 Den toluenopløsning, der opnåedes ved centrifugering af den afkølede reaktionsblanding, blandedes med 13 liter 9M vandig NaOH og 14 liter vand. Blandingen omrørtes, og den således opnåede vandige fase blandedes med ovennævnte vandige fase og opvarmedes til 40°C. Der tilsattes 23 liter koncentreret saltsyre til indstilling af 30 pH-værdien pi ca. 1,5, og blandingen afkøledes og omrørtes. Da temperaturen var faldet til ca. 10°C fraskiltes præcipitatet, og det vaskedes 1 gang med 10 liter vand til dannelse af 26,5 kg (+)-mandelsyre (85% af teoretisk udbytte). Smeltepunkt 130-3°C. Således genvandtes det meste af det optisk aktive opløsningsmiddel.
35 EKSEMPLERNE 2-4
Forsøget gentoges pi lignende måde, men under anvendelse af forskellige opløsningsmidler og forskellige mandelsyrederivater i en mængde på 55 mol% af den racemiske trans-3-[(4-methoxyphen- 149624 5 oxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin. Tabellen nedenfor viser det samlede udbytte af saltet af (+)-trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-me-thyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin (femoxetin) og (+)-mandelsyre eller et derivat deraf.
Samlet udbytte af saltet af femoxetin og (+)-mandel-
Opløsnings- syre eller et deri-
Eks. middel Optisk aktiv forbindelse vat deraf (%) 2 toluen (+)-2-hydroxy-2-(4-fluorophenyl)- 74/0 eddikesyre 3 toluen (+)-2-hydroxy-2-(4-chlorophenyl)- 66,5 eddikesyre 4 ethyl- (+)-2-hydroxy-2-phenyl-eddikesyre 67,5 acetat
De således opnåede resultater viser tydeligt, at der med den foreliggende opfindelse tilvejebringes en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af femoxetin, idet udbyttet af saltet af femoxetin og (+)-mandelsyre eller et derivat deraf er 65-75 % af den teoretiske værdi svarende til et udbytte af femoxetinhydrochlorid på 59-68% af den teoretiske værdi sammenlignet med 47%, som er opnået ved den kendte metode. Desuden er saltet af femoxetin og (+)-mandelsyre eller et derivat deraf meget rent.
EKSEMPEL 5
Fremgangsmåden i eksempel 1 gentoges med den undtagelse, at reaktanterne opløstes i methylisobutylcarbinol. Udbyttet af (+)-trans- 3-[(4-methoxyphenoxy)-methyI]-1-methyl-4-phenylpiperidin,(+)-man-delat var 59% af det teoretiske udbytte.
EKSEMPEL 6 15,0 g (48,2 mmol) racemisk trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-me-thyl]-1-methyl-4-phenylpiperidin opløstes i 11,5 ml toluen. Opløsningen omrørtes, medens temperaturen blev hævet til 60°C. Der tilsattes 6,55 g (43,1 mmol) (+)-mandelsyre, og blandingen omrørtes ved 60°C, indtil den var klar. Opløsningen fik lov til at afkøle til stuetemperatur. Temperaturen af blandingen nedsattes derefter til 10°C, og blandingen henstod ved denne temperatur i de næste 15 timer. Blandingen filtredes derefter, og præcipitatet vaskedes med toluen og iso-propanol. Udbyttet var 6,1 g (55 % af det teoretiske 149624 6 udbytte) af (+)-trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phe- ?0 nylpiperidin,(+)-mandelat, smeltepunkt 121°C, [a]D + 81,6° (C=2 i 96% ethanol).
Det er bemærkelsesværdigt, at anvendelsen af en stort set ækvimolær mængde af (+)-mandelsyre som den optisk aktive forbindelse giver et udbytte, som er lavere end det udbytte, som opnås ved anvendelse af (+)-mandelsyre i en subækvimolær mængde.
SAMMENLIGNENDE EKSEMPEL
20 g (64 mmol) racemisk trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-me- thyl]-1-methyl-4-phenylp?peridin og 22 g (62 mmol) (-)-dibenzoyl- vinsyre opløstes i 200 ml ethanol. Blandingen inddampedes under vakuum. Inddampningsresten omkrystalliseredes fra 50 ml methanol til
PO
dannelse af 16,2 g produkt. Smeltepunkt 84,1-84,6°C, [a]p 0,38° (C=5 i 99% ethånol).
10 g af det således opnåede produkt blandedes med 20 ml 4M NaOH, 40 ml vand og 100 ml ether. Den organiske fase tørredes med kaliumcarbonat, filtreredes og inddampedes under vakuum til dannelse af 4,2 g produkt. Produktet opløstes i 75 ml isopropanol. Der tilsattes 1 ml koncentreret saltsyre, og blandingen inddampedes til dannelse af 4,7 g produkt. Smeltepunkt 182,7-184,2°C. 1,9 g af dette produkt omkrystalliseredes fra 6 ml isopropanol til dannelse af 174 g (+)-trans-3-[(4-methoxyphenoxy)-methyl]-1-methyl-4-phenylpi- 20 peridinhydrochlorid. Smeltepunkt 189,4°C, [a]D 75,6° (C=5 i h^O).
Det samlede udbytte af hydrochloridet var 47% af det teoretiske udbytte.
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK111583A DK149624C (da) | 1983-03-07 | 1983-03-07 | Fremgangsmaade til fremstilling af (+)-trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne |
| US06/584,721 US4571424A (en) | 1983-03-07 | 1984-02-29 | Optical resolution of racemic femoxetine |
| IE496/84A IE57002B1 (en) | 1983-03-07 | 1984-03-01 | Process for the optical resolution of a mixture of the enantiomers of trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidine |
| CA000448829A CA1257599A (en) | 1983-03-07 | 1984-03-05 | TRANS-3-[(4-METHOXYPHENOXY)-METHYL]-1-METHYL- 4-PHENYLPIPERIDINE |
| FI840872A FI80261C (fi) | 1983-03-07 | 1984-03-05 | Foerfarande foer optisk upploesning av en blandning av enantiomerer av trans-3-/(4-metoxifenoxi)-metyl/-1-metyl-4- fenylpiperidin. |
| NO840847A NO164594C (no) | 1983-03-07 | 1984-03-06 | Fremgangsmaate for fremstilling av (+)-trans-3-((4-metoksyfenoksy)-metyl)-1-metyl-4-fenylpiperidin eller et farmasoeytisk salt derav fra en blanding av enantiomerene. |
| JP59042208A JPS6069065A (ja) | 1983-03-07 | 1984-03-07 | ラセミ化トランス―３―［（４―メトキシフェノキシ）―メチル］―１―メチル―４―フェニルピペリジンの光学的分割方法 |
| GR74014A GR81929B (da) | 1983-03-07 | 1984-03-07 | |
| ES530355A ES8504710A1 (es) | 1983-03-07 | 1984-03-07 | Procedimiento para la resolucion optica de una mezcla de enantiomeros de un derivados de piperidina. |
| DE8484102439T DE3467574D1 (en) | 1983-03-07 | 1984-03-07 | Process for the optical resolution of a mixture of the enantiomers of trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidine |
| EP84102439A EP0123832B1 (en) | 1983-03-07 | 1984-03-07 | Process for the optical resolution of a mixture of the enantiomers of trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidine |
| AT84102439T ATE30910T1 (de) | 1983-03-07 | 1984-03-07 | Verfahren zur optischen trennung einer enantiomer-mischung von trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)1-methyl-4-phenyl-piperidin. |
| CA000576252A CA1265522A (en) | 1983-03-07 | 1988-08-31 | (+)-trans-3-¬(4-methoxyphenoxy)-methyl|-1- methyl-4-phenylperidine (+)-mandelate |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK111583A DK149624C (da) | 1983-03-07 | 1983-03-07 | Fremgangsmaade til fremstilling af (+)-trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne |
| DK111583 | 1983-03-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK111583D0 DK111583D0 (da) | 1983-03-07 |
| DK111583A DK111583A (da) | 1984-09-08 |
| DK149624B true DK149624B (da) | 1986-08-18 |
| DK149624C DK149624C (da) | 1987-02-02 |
Family
ID=8101175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK111583A DK149624C (da) | 1983-03-07 | 1983-03-07 | Fremgangsmaade til fremstilling af (+)-trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4571424A (da) |
| EP (1) | EP0123832B1 (da) |
| JP (1) | JPS6069065A (da) |
| AT (1) | ATE30910T1 (da) |
| CA (1) | CA1257599A (da) |
| DE (1) | DE3467574D1 (da) |
| DK (1) | DK149624C (da) |
| ES (1) | ES8504710A1 (da) |
| FI (1) | FI80261C (da) |
| GR (1) | GR81929B (da) |
| IE (1) | IE57002B1 (da) |
| NO (1) | NO164594C (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE66332B1 (en) * | 1986-11-03 | 1995-12-27 | Novo Nordisk As | Piperidine compounds and their preparation and use |
| US5254556A (en) * | 1988-11-07 | 1993-10-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles |
| IL98757A (en) * | 1990-07-18 | 1997-01-10 | Novo Nordisk As | Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE69404306T2 (de) * | 1993-05-28 | 1997-10-30 | Pfizer | Verfahren zur herstellung und optischen auflösung von 2-phenyl-3-aminopiperidine |
| US7470244B2 (en) * | 1996-01-26 | 2008-12-30 | Harrison Jr Shelton E | Flexion-discouraging splint system, method and device |
| ATE449633T1 (de) | 2003-09-12 | 2009-12-15 | Pfizer | Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern |
| DE102005063192A1 (de) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Basf Ag | Racematspaltung von 2,6-trans-Dimethyl-morpholin |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
| US4442113A (en) * | 1981-05-07 | 1984-04-10 | A/S Ferrosan | Long-term weight reduction of obese patients using femoxetine |
-
1983
- 1983-03-07 DK DK111583A patent/DK149624C/da not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-29 US US06/584,721 patent/US4571424A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-01 IE IE496/84A patent/IE57002B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-05 CA CA000448829A patent/CA1257599A/en not_active Expired
- 1984-03-05 FI FI840872A patent/FI80261C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-06 NO NO840847A patent/NO164594C/no unknown
- 1984-03-07 AT AT84102439T patent/ATE30910T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-07 ES ES530355A patent/ES8504710A1/es not_active Expired
- 1984-03-07 EP EP84102439A patent/EP0123832B1/en not_active Expired
- 1984-03-07 JP JP59042208A patent/JPS6069065A/ja active Pending
- 1984-03-07 GR GR74014A patent/GR81929B/el unknown
- 1984-03-07 DE DE8484102439T patent/DE3467574D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1265522C (da) | 1990-02-06 |
| FI80261C (fi) | 1990-05-10 |
| FI840872A0 (fi) | 1984-03-05 |
| DE3467574D1 (en) | 1987-12-23 |
| CA1257599A (en) | 1989-07-18 |
| IE57002B1 (en) | 1992-03-11 |
| ES530355A0 (es) | 1985-05-01 |
| IE840496L (en) | 1984-09-07 |
| DK149624C (da) | 1987-02-02 |
| GR81929B (da) | 1984-12-12 |
| DK111583D0 (da) | 1983-03-07 |
| NO840847L (no) | 1984-09-10 |
| FI80261B (fi) | 1990-01-31 |
| EP0123832B1 (en) | 1987-11-19 |
| EP0123832A1 (en) | 1984-11-07 |
| DK111583A (da) | 1984-09-08 |
| NO164594C (no) | 1990-10-24 |
| US4571424A (en) | 1986-02-18 |
| NO164594B (no) | 1990-07-16 |
| ATE30910T1 (de) | 1987-12-15 |
| JPS6069065A (ja) | 1985-04-19 |
| ES8504710A1 (es) | 1985-05-01 |
| FI840872L (fi) | 1984-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5656952B2 (ja) | ピペラジン誘導体蓚酸塩結晶 | |
| JP6269508B2 (ja) | 精製されたアミン化合物の製造方法 | |
| JP3378745B2 (ja) | ４−アシルアミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの製造方法 | |
| EP4313987B1 (en) | Process for the preparation of ribociclib and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| EP0123832B1 (en) | Process for the optical resolution of a mixture of the enantiomers of trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidine | |
| JP5585822B2 (ja) | 光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法 | |
| WO2014009964A1 (en) | Process for enantiomeric enrichment of 2 ', 6 ' - pipecoloxylidide | |
| CN101910124A (zh) | 光学活性3-氨基吡咯烷盐、其制造方法以及3-氨基吡咯烷的光学拆分方法 | |
| WO2017094031A2 (en) | Novel process for preparation of apremilast | |
| CN113072486A (zh) | 氨基醇-硼-联萘酚配合物及利用该配合物的光学活性氨基醇衍生物的制备方法 | |
| EP1741700B1 (en) | Process for the preparation of carvedilol | |
| US6521758B2 (en) | Tosylate salts of 4-(p-fluorophenyl)-piperidine-3-carbinols | |
| JPH04290877A (ja) | 対称的な２，２’−メチレンビスベンゾトリアゾリル フェノール類の製造方法 | |
| WO2005080329A2 (en) | Process for manufacture of racemic carvedilol | |
| NO323828B1 (no) | Fremgangsmate og mellomprodukter for fremstilling av 1-(9H-karbazol-4-yloksy)-3-[2-(2-metoksyfenoksy)-etylamino]-propan-2-ol, karvedilol eller syreaddisjonssalter derav | |
| CA1265522A (en) | (+)-trans-3-¬(4-methoxyphenoxy)-methyl|-1- methyl-4-phenylperidine (+)-mandelate | |
| JP2002338558A (ja) | （４−アルキル−１−ピペラジニルメチル）安息香酸誘導体の製造方法 | |
| HUT67395A (en) | Method for the n-cyclopropylation of primary and secondary aromatic amines | |
| CN101331121A (zh) | 外消旋分离2,6-反式-二甲基吗啉的方法 | |
| JP2004250340A (ja) | ４−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物又はその酸塩の製法 | |
| JP2001048845A (ja) | 光学活性１−フェニル−２−（ｐ−置換フェニル）エチルアミン類の製造方法 | |
| WO2015087291A1 (en) | 3-carboxy-4-(r)-phenylpyrrolydine-2-one salt and its use | |
| BR102015031922A2 (pt) | Process for the preparation of chloroquine diphosphate polymorfo form ii | |
| HK1088603B (zh) | 丁苯哌丁醇的非對映體鹽 | |
| KR20090053058A (ko) | 신규 광학 분할제 및 이를 이용하여 광학 이성질체를분리하는 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |