DK149748B

DK149748B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-phenethylacetamidforbindelser

Info

Publication number: DK149748B
Application number: DK343479AA
Authority: DK
Inventors: Tosaku Miki; Masahide Asano
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 1978-08-25
Filing date: 1979-08-16
Publication date: 1986-09-22
Also published as: DK149748C; ATA570879A; AT367397B; EP0009608B1; DE2962567D1; US4297357A; CA1110628A; DK343479A; EP0009608A1; ES483484A1

Description

i 149748

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-phen-ethylacetamidforbindelser med den almene formel I

c xj· - .CH-CH-NHCOCH-NH-R

tgr X2 10 hvori X1 betegner en alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer, 2 X betegner et hydrogenatom eller en alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer, og R betegner en phenylgruppe, en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe eller en benzoyl-gruppe, hvilke grupper hver især kan indeholde én til 15 tre forskellige substituenter valgt blandt et halcgenatcm, en carba-moylgruppe, en alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer, en sulfamoylgruppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe med 1-6 carbonatomer, en alkylthiogruppe med 1-6 carbonatomer, en hydroxygruppe og en alkoxycarbonylgruppe med 20 1-6 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller trihydrater deraf.

Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og trihydrater har en karakteristisk og enestående virkning mod sår i 25 fordøjelseskanalen (mavesår, sår i spiserør og tolvfingertarm) ,i det følgende kort benævnt "mavesår".

Der kendes i forvejen en forbindelse med noget lignende struktur som de her omhandlede forbindelser, nemlig 3,4-dihydroxyphenethylamin (forkortet til Dop-30 amin), hvilken forbindelse er beskrevet af L.S. Goodman og A. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, (4. udgave), side 234, 1970.

Denne forbindelse har imidlertid ikke vist sig tilfredsstillende til klinisk anvendelse som følge 35 af dens uønskede bivirkninger eller utilstrækkelige virkninger som det senere vil blive beskrevet.

I forhold hertil har de omhandlede forbindelser med formlen I fortræffelig virkning mod mavesår og kan 2 ί49748 benyttes sikkert klinisk uden skadelige bivirkninger.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

De omhandlede forbindelser kan således fremstil-5 les ved en af de gennem følgende reaktionsskemaer an-skueliggjorte fremgangsmåder: (A) x1 CHjCH^NHj + r-nhch2-coy-> (I) “ w x2 (II) 15 X1 χ . CH-CH„NHCOCH--Z + R-NH„ _^ (I) w 20 X2 (iv) (V) hvori —COY betegner en carboxylgruppe eller en funktionel gruppe deraf såsom en ester eller et carboxyl- syreanhydrid, Z betegner et halogenatom, og 1 2 25 X , X og R har samme betydning som ovenfor angivet.

De omhandlede N-phenethylacetamidforbindelser med formlen I kan nærmere angivet fremstillet som nedenfor beskrevet.

30 Fremgangsmåde a:

De omhandlede forbindelser kan fremstilles ved at omsætte en phenethylamin (II) med en carboxylsyre eller et funktionelt derivat deraf (III) i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel.

35 I nærmere enkeltheder kan reaktionen udføres ved at opvarme phenethylaminen (II) med carboxylsyren eller en lavere alkylester deraf (III) ved en tempe- 149748 3 ratur på ca. 110°C til ca. 190°C i ca. 1 til ca. 10 timer. Når substituenten -COY i forbindelsen (III) betegner et carboxylsyreanhydrid, kan reaktionen udføres ved at omsætte phenethylaminen (II) med carboxyl-5 syreanhydridet (III) i et egnet opløsningsmiddel tinder afkøling eller ved stuetemperatur (f.eks. 20°C til 30°C) i ca. 1 til flere timer. Det mest egnede opløsningsmiddel for denne reaktion er dimethylformamid.

Reaktionen kan fordelagtigt udføres i nærværelse af 10 en syreacceptor såsom triethylamin og lignende.

De omhandlede forbindelser kan endvidere fremstilles ved at opvarme ammoniumsaltet med formel VI

X1 CHoCH„NHt.R-NHCHoC00- (VI) X2 1 2 hvori X , X og R har den ovenfor angivne betydning, ved 20 en temperatur på ca. 110°C til ca. 190°C i ca. 1 til ca. 10 timer. Ammoniumsaltet med formlen (VI) kan let fremstilles ved at blande en ækvimolær mængde af forbindelsen (II) og forbindelsen (III) ved stuetemperatur, og der er således tale om en variant af fremgangs-25 måde (a).

Fremgangsmåde (b)s

De omhandlede forbindelser kan også fremstilles ved at omsætte forbindelsen (IV) med aminen (V) i nær-30 værelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel.

Når aminen (V) benyttes i overskud i forhold til den ækvimolære mængde med hensyn til forbindelsen (IV) ved denne fremgangsmåde, kan reaktionen udføres ved at opvarme forbindelsen (IV) og aminen (V) uden 35 opløsningsmiddel ved en temperatur på ca. 140°C til ca.

180°C i ca. 1 til ca. 5 timer. Når aminen (V) benyttes i en ækvimolær mængde med hensyn til forbindelsen (IV) 149748 4 ved denne fremgangsmåde, kan reaktionen udføres ved at opvarme forbindelsen (IV) og aminen (V) ved en temperatur på ca. 60°C til ca. 100°C i ca. 3 til ca. 5 timer i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en 5 egnet syreacceptor. Eksempler på opløsningsmidler, der kan benyttes ved denne reaktion, er indifferente opløsningsmidler valgt blandt carbonhydridhalogenider, ethe-re, benzener, pyridiner og dimethylformamid, fortrinsvis dimethylformamid. Eksempler på syreacceptorer er 10 et carbonat, et hydroxid eller et oxid af et alkalimetal eller jordalkalimetal.

Reaktionen kan med fordel udføres ved at tilsætte en iodforbindelse såsom natriumiodid, hvis dette ønskes, hvorved reaktionen forløber glat, og den Ønske-15 de forbindelse kan opnås i højt udbytte. Den således opnåede ønskede forbindelse kan isoleres og renses ved konventionelle metoder såsom ekstraktion, chromato-grafi og omkrystallisation. .

Ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde opnås 20 de omhandlede forbindelser normalt som frie baser, men de kan også opnås som farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvis dette ønskes, på indenfor teknikken kendt måde.

Af udgangsforbindelserne er forbindelserne (III) 25 hidtil ukendte forbindelser og kan fremstilles ved i og for sig kendte reaktioner, f.eks. ved at omsætte en amin med formlen(V) med en forbindelse med formlen (VII) zch2-coy (VII) hvori Z og -COY har den ovenfor angivne betydning, så-30 ledes som det fremgår af de nedenfor beskrevne eksemp-ler.

Ved udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 2-4 opnås der særlig nyttige forbindelser.

35 Særligt interessante eksempler på forbindelser med formel (I) er : 2-(3-carbamoylphenylamino)-N-(3,4-dimethoxyphenethyl)acetamid, 2-(2-carbamoyl-5-chlor- 5 1497 48 phenylamino)-N-(3,4-dimethoxyphenethyl)acetamid og 2-(phenylamino)-N-(3,4-dimethoxyphenethyl)acetamid.

Ved yderligere undersøgelser i forbindelse med den farmaceutiske fremstilling af den repræsentative 5 forbindelse, 2-(3-carbamoylphenylamino)-N-(3,4-dimeth-oxyphenethyl)acetamid,fandt man at den fri base og/eller syreadditionssaltet af denne forbindelse kan omdannes til en hidtil ukendt hydratiseret forbindelse med tre molekyler kry s tal vand ved at behandle dejn med vand.

10 Til fremstilling af trihydratet, i det følgende som regel blot betegnet hydratet, kan den fri base og/eller syreadditionssaltet suspenderes eller opløses i vand og omrøres i ca. 10 minutter til ca. 20 timer ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur under sus-15 pensionens eller opløsningens kogepunkt, hvorpå man lader blandingen henstå ved samme temperatur eller under afkøling for at udfælde krystallerne af hydratet. De resulterende krystaller samles ved filtrering og lufttørres ved stuetemperatur til opnåelse af det ønskede 20 hydrat. Ved opløsning af den fri base og/eller syreadditionssaltet i vand kan der tilsættes et egnet hydrofilt opløsningsmiddel såsom en lavere alkohol, acetone eller dioxan for at forøge forbindelsernes opløselighed.

De således opnåede hydratiserede krystaller af 25 2-(3-carbamoylphenylamino)-N-(3,4-dimethoxyphenethy1)-acetamid er en hidtil ukendt forbindelse med tre molekyler krystalvand; tilstedeværelsen af krystalvandet blev bekræftet ved analytiske metoder såsom elementæranalyse, smeltepunkt, differential termisk analyse, in-30 frarødt absorptionsspektrum og røntgenstråleanalyse.

Hydratet er særlig nyttigt ved fremstilling af en farmaceutisk komposition indeholdende en af de her omhandlede forbindelser, idet hydratet har bemærkelsesværdigt stabile kemiske og fysiske egenskaber, der er meget 35 vigtige faktorer for fremstillingen af farmaceutiske præparater såsom kapsler, tabletter, pulvere og granulat.

Stabiliteten af hydratet blev bekræftet på følgende måde: 149748 6

Som resultat af målingen af isotermal absorptionskurve blev det bekræftet, at hydratet var meget stabilt under høj fugtighed ved forhøjet temperatur, fordi det ikke havde relativ kritisk fugtighed. Det 5 blev også ved tyndtlagschromatografi bekræftet, at hydratet var stabilt i methanol ved stuetemperatur i 48 timer. Dette betyder, at det er muligt at benytte methanol som opløsningsmiddel ved fremstillingen af farmaceutiske præparater. Det blev endvidere bekræf-10 tet, at en blanding af hydratet med forskellige slags additiver som bærere og fortyndingsmidler var stabil under accelererede betingelser, dvs. under høj fugtighed ved forhøjet temperatur i en måned eller under bestråling med lys fra 2500 lux i en måned. Resultater-15 ne af stabilitetsforsøgene med en blanding af hydratet og forskellige slags additiver er vist i tabel 1.

Tabel 1

Stabilitet af blandinger af hydrat med 20 forskellige additiver (en måneds lagring)

Prøve ----- Hydrat ifølge opfindelsen i ved 40°C, 75% relativ fugtighed 2500 lux

Additiver 25 Lactose Sakkarose

Majsstivelse - -

Mannitol

Calciumphosphat,dibasisk 30 Krystallinsk cellulose Hydroxypropylcellulose Hydroxypropylmethylcellulose i

Magnesiumstearat Talk 35 Macrogol 6000

Polyvinylalkohol - - 149748 7

Note 1. Betydningen af symbolerne er: ingen farveændring ti let farveændring +: tydelig farveændring 5 Note 2. Prøverne blev fremstillet ved grundig blanding af 100 rag af hydratet med 100 mg af additivet bortset fra ved anvendelsen af magnesiumstearat og talk. I tilfælde af anvendelse af magnesiumstearat og talk som additiv benyttedes 10 mg 10 af hydratet.

De omhandlede forbindelser har en udmærket og karakteristisk virkning mod mavesår, en virkning som almindeligvis ikke opnås med kendte typer midler.

Fra US-patentskrift nr. 4.025.624 er det kendt, 15 at visse med de her omhandlede forbindelser beslægtede forbindelser har virkning mod af aspirin fremkaldt mavesår eller maveblødning. De i US-patentskriftet omhandlede forbindelser har formlen

R

20 ^y_CH2 - CHI^-Z

hvori R betegner hydrogen, halogen, lavere alkoxy 2 eller trifluormethyl, Z betegner -NHR eller 2 3 4 1 2 -NR CONR R , R og R betegner hydrogen eller lavere 3 4 25 alkyl, og R og R betegner hydrogen eller lavere 3 4 alkyl, eller R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en piperidino-, pyrroli-dino-, piperazino- eller morpholinogruppe. US-patent-skriftet bringer imidlertid kun den lære, at når de 30 deri omhandlede forbindelser indgives i kombination med aspirin, som der er det primære lægemiddel indgivet til behandling af inflammationer, hæmmer de de af aspirin som bivirkninger fremkaldte ulcerationer og blødninger i fordøjelseskanalen. I modsætning 35 dertil har de her omhandlede forbindelser navnlig virkning mod mavesår fremkaldt af stress, der anses for at være den væsentligste faktor med hensyn til fremkaldelse af mavesår. Forsøg, og herunder de nedenfor 149748 8 anførte, viserfat de her omhandlede forbindelser har en fortræffelig virkning mod mavesår, og navnlig mod stress-mavesår, hvilket virkning er uventet stor for netop de her omhandlede forbindelser med deres særegne 5 struktur.

Til demonstration af de omhandlede forbindelsers overlegenhed sammenlignedes de farmakologiske egenskaber af flere repræsentative forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen med egenskaberne af sulpirid [N-[ Ι-ΙΟ ·ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2-methoxy-5-sulfamoylbenz-amidj der er et af de repræsentative midler mod mavesår. Ved dette forsøg indgaves prøveforbindelserne som fri base, i form af hydrochloridsyreadditionssal-tene eller i form af hydratet.

15 Som det fremgår af tabellerne 2 til 4 må N-phen- ethylacetamidderivaterne fremstillet ifølge opfindelsen forventes at vise bemærkelsesværdig virkning mod mavesår, især stress-mavesår.

9.

149748

Tabel 2 Hæmmende virkning på stress-mavesår hos rotte (ved intraperitoneal injektion) ς X1

5 ^CHoCHoNHC0CHoNH-R

p X2 10 1 2 XX R Dosis Hæmmende (mg/kg) virkning (%) 3-CH3-0- 4-CH3-0- 100 42 ++ -<Q> Hd 15 " " -<^(^> -Ed " 36+

Cl 20 " " QN>-C0NH2 »HC1" 20+ CONH2 25 ” ” -<§> " 38++ C0NH2 -\oy " 44+ 0CH3 U9748 10

Tabel 2 (fortsat) i 2 X X R Dosis Hæmmende _(mq/kq) virkning (%) cca®2 3-CH3-0- 4-CH3~0- 100 34+ conh2 ci " " _^Q^> " 33+ 00NH2 -<^0/ -HCl ” 53+" C0NH2 ~<(Q/> · 31^0 " 52+ ccæ2 " <0^ .HCl » 35

Cl " " —C0NH2 " 21+ CX3i3 " " -C0_<^> " 50++ ch30 N—.

_^Q^N " 27+ NH2 w”3 <77n " 17 CH3S Cl S0„NH„ _/ 2 2 " " -<vOv " 47+

Sulpirid " 27+ 149748 11

Tabel 3

Haninftndfi virkning på stress-mavesår hos rotte (ved oral indgift) Hæmmende virkning (%)

Dosis (mg/kg)

Forbindelse_ 1ΌΌ 200' ' ' 400 5 Forbindelse 1 5 17+'+ l8+

Forbindelse 2 5 21+ 33++

Forbindelse 3 20 20 25+

Sulpirid 5 4 11

Tabel 4

Haarmsnde virkning på stress-mavesår hos rotte (ved oral indgift) Hæmmende virkning (%)

Dosis (mg/kg) 10 Forbindelse 100 200 _400

Forbindelse 4 : 23 36 70++

Sulpirid 29 20 39+

Note 1. + betyder "signifikant forskellig fra kontrol (p<0,05)".

15 ++ betyder "signifikant forskellig fra kontrol (p<0,01)".

Note 2. Den hæmmende virkning på mavesår blev undersøgt ifølge "Water Immersion Restrainf'-metoden beskrevet i Japanese Journal of Pharmacology, 20 bind 18, 9 (1968).

Note 3. Som prøvedyr benyttedes 7 rotter, der vejede ca. 300 g, for hvert dosisniveau.

Note 4. Prøveforbindelserne blev injiceret intraperi-tonealt eller indgivet oralt 30 minutter før 25 Water Immersion Restrain.

Note 5. Prøvedyrene blev neddykket i og holdt nede i vand ved 21°C i 20 timer ved forsøgene ifølge tabel 2 og 3 og ved 21°C i 7 timer ved forsøget ifølge tabel 4.

30 Note 6. De i ovenstående tabeller og i senere tabeller angivne forbindelser er som følgers Forbindelse 1: 2-(2-carbamoyl-5-chlorphenyl- amino)-N-(3,4-dimethoxyphen-ethyl)acetamid 35 Forbindelse 2: 2-(3-carbamoylphenylamino)-N- (3,4-dimethoxyphenethyl)acet-amidhydrochlorid

Forbindelse 3: 2-(phenylamino)-N-(3,4-dime- 149748 12 thoxyphenethy1)acetamidhydro-chlorid

Forbindelse 4: 2-(3-carbamoylphenylamino)-N- (3,4-dimethoxyphenethy1)acetamid· 5 3H20·

De her omhandlede forbindelsers overlegne virkning mod mavesår beror på en central virkning, medens virkningen 10 af næsten alle kendte midler mod mavesår beror på perifer virkning. De her omhandlede forbindelser er følgelig yderst nyttige som anti-mavesårsmidler af enestående type. Forbindelsernes centrale virkning er blevet bekræftet gennem forsøg vedrørende hæmmende virkning på udskillel-15 sen af mavesyre hos rotter under anvendelse af en modifikation af "Shield's Method" beskrevet i British Journal of Pharmacology, bind 13, 54 (1958), Ved dette forsøg hæmmede de her omhandlede forbindelser i bemærkelsesværdig grad centralt medieret sekretion af mave-20 syre fremkaldt ved indgift af insulin. På den anden side hæmmede forbindelserne ikke sekretion af mavesyre fremkaldt ved indgift af carproniumchlorid, der virker lokalt på maven. De ved dette forsøg opnåede resultater er gengivet i tabellerne 5 og 6 nedenfor.

25

Tabel 5 Hæmmende virkninger på sekretion af mavesyre fremkaldt af insulin (dosis: 4 pg/kg, i.v.)

Forbindelse Dosis (mg/kg, i.v.) Hæmning (%) 30 Forbindelse 1 50 50

Forbindelse 2 10 80

Tabel 6 Hæmmende virkninger på sekretion af mavesyre 35 fremkaldt af carproniumchlorid (dosis: 8-10 pg/rotte, i,v.,) Forbindelse Dosis (mg/kg, i.v.) Hæmning (%)

Forbindelse 1 50 0

Forbindelse 2 50 0 100 0 149748 13

Som tidligere anført er det kendt, at dopamin, <; der har en noget lignende struktur som de omhandlede forbindelser, har anti-mavesårsvirkning. (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 4. udgave, 234 (1979)). Det 5 er imidlertid klart, at dopamins anti-mavesårsvirkning ikke beror på centralvirkning, da det ikke kan krydse hjerne-blodbarrieren. Mekanismen ved dopamins anti-mavesårsvirkning er derfor væsentlig forskellig fra virkningen af de her omhandlede forbindelser. Det er 10 endvidere velkendt, at dopamin virker stærkt på det cardiovasculare system og er blevet anvendt ved behandling af shocksyndromer (Pharmacometries, bind 8, 835-846 (1974)). Dopamin egner sig derfor ikke til behandlingen af mavesår.

15 De her omhandlede forbindelser har vist sig at have en lav akut toksicitet på over 2 g/kg legemsvægt (LDgg) overfor mus, når de indgives oralt. Forbindelserne er således meget svagt toksiske og tilfredsstillende til behandling af mavesår hos mennesker og dyr.

20 Forbindelserne kan forarbejdes til vilkårlige ønskede farmaceutiske dosisformer, der kan fremstilles ved konventionel teknik, såsom kapsler, tabletter, pulvere, injektionsopløsninger eller suppositorier.

En egnet dosismængde kan andrage fra ca. 50 til 25 450 mg/dag for voksne indgivet som enkelt-dosis eller flere doser sammen med egnede farmaceutisk acceptable bærere og fortyndingsmidler, såsom lactose, saccarose, sorbitol, stivelse, gelatine, magnesiumstearat og poly-ethylenglycol.

30 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nær mere gennem følgende eksempler. Med mindre andet er angivet er alle procenter, forhold og dele på vægtbasis.

Eksempel 1.

35 Til en blanding af 7,73 g 2-chlor-N-(3,4-dimetho- xyphenethyl)acetamid, 5,12 g 2-amino-4-chlorbenzamid, 13,5 g natriumiodid og 3,63 g magnesiumoxid blev sat 30 ml dimethylformamid og den resulterende blanding blev 149748 14 omrørt ved 90-100°C i 4 1/2 time. Reaktionsopløsningen blev koncentreret under formindsket tryk, og remanensen blev ekstraheret med 500 ml chloroform. Chloroform-, ekstrakten blev succesivt vasket med 10% saltsyre, vand, 5 en 5% vandig natriumcarbonatopløsning, en 5% vandig natriumsulfitopløsning og vand, tørret og derpå koncentreret til tørhed under formindsket tryk. Remanensen blev omkrystalliseret af methanol hvorved opnåedes 8,01 g 2-(2-carbamoyl-5-chlorphenylamino)-N-(3,4-dimethoxy-10 phenethyl)-acetamid med smeltepunkt 167,5-168,5°C. Elementæranalyse for C^H^O^NgCl:

Beregnet (%): C 58,24 H 5,66 N 10,72

Fundet (%) : C 58,26 H 5,59 N 10,70 15 Eksempel 2

Til 0,36 g 3,4-dimethoxyphenethylamin blev sat 0,46 g N-(2-carbamoyl-5-chlorphenyl)glycin og blandingen blev omrørt ved 175-185°C i 6 timer under nitrogenatmosfære. Efter afkøling blev blandingen opløst i 50 ml 20 chloroform og chloroformopløsningen filtreredes til fjernelse af uopløseligt materiale. Filtratet blev vasket med 5% saltsyre, en 5% vandig natriumcarbonatopløsning og vand og derpå tørret. Opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum og remanensen blev underkastet søjlechromato-25 grafi på silicagel (15 g) og elueret med en blanding af chloroform og methanol (volumenforhold 50:1). Eluatet blev koncentreret, hvorved opnåedes 0,44 g 2-(2-carba-moyl-5-chlorphenylaminb) -N- (3,4-dimethoxyphenethyl) acetamid som farveløse nåle med smeltepunkt 167,5-169°C.

30

Eksempel 3 2,3 g N-(2-carbamoyl-5-chlorphenyl)glycin blev opløst i 600 ml ethylacetat under omrøring og derpå blev en opløsning af 1,8 g 3,4-dimethoxyphenethylamin opløst i 35 20 ml ethylacetat tilsat dråbevis under omrøring, hvorr ved opnåedes 3,4-dimethoxyphenethylamin.N-(2-carbamoyl- 5-chlorphenyl)glycinsalt som krystaller. Krystallerne blev samlet ved filtrering og tørrede, hvorved opnåedes 149748 15 3,9 g af saltet med smeltepunkt 181-185°C.

Elementæranalyse for C^I^Oj-N^Cl:

Beregnet (%): C 55,68 H 5,90 N 10,25

Fundet (%): C 55,70 H 5,92 - N 10,26 5 2,0 g af saltet blev under nitrogenatmosfære smel tet ved 190-200°C i løbet af 1 time. Efter afkøling blev den resulterende blanding opløst i 100 ml chloroform.

Efter frafiltrering af uopløseligt materiale blev filtratet vasket med 5% saltsyre, en 5% vandig natriumcarbo-10 natopløsning og vand og derpå tørret. Opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum, pg remanensen blev underkastet søjlechromatografi på silicagel (30 g) og elueret med en blanding af chloroform og methanol (volumenforhold 50:1). Eluatet blev koncentreret til opnåelse af rå 15 krystaller af 2-(2-carbamoyl-5-chlorphenylamino)-N-(3,4-dimethoxyphenethyl)acetamid. De således opnåede rå krystaller blev omkrystalliseret af en blanding af methanol og diethylether, hvorved opnåedes 1,2 g rene krystaller med et smeltepunkt på 167-168°C.

20

Eksempel 4.

En blanding af 3,6 g 3,4-dimethoxyphenethylamin og 4,2 g N-(3-carbamoylphenyl)glycinmethylester blev smeltet ved 110-120°C under nitrogenatmosfære og man 25 lod blandingen henstå ved samme temperatur i 6 timer.

Efter afkøling blev reaktionsblandingen opløst i methanol og der blev tilsat 20 ml methanol indeholdende 5% hydro-genchlorid (vægt%). Den resulterende blanding blev koncentreret til tørhed under formindsket tryk og remanen-30 sen blev omkrystalliseret af en blanding af methanol og diethylether, hvorved opnåedes 5,0 g 2-(3-carbamoylphe-nylamino)-N-(3,4-dimethoxyphenethyl)acetamidhydrochlorid med smeltepunkt 140-155°C (dek.).

Elementæranalyse for ci9H24°4N3C1: 35 Beregnet (%): C 57,94 H 6,14 N 10,67

Fundet (%): C 57,64 H 6,08 N 10,77

Til 3,0 g 2-(3-carbamoylphenylamino)-N-(3,4-dimethoxyphenethyl) acetamidhydrochlorid blev sat 20 ml 149748 16 af en 5% vandig natriumcarbonatopløsning og 125 ml chloroform og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur indtil krystallerne af ovennævnte hydrochlorid var fuldstændig opløst. Chlorofomlaget blev fraskilt, vasket 5 med vand, tørret og opløsningsmidlet blev afdampet til tørhed under vakuum. Remanensen blev omkrystalliseret af en blanding af methanol og diethylether, hvorved opnåedes 2.3 g 2-(3-carbamoylphenylamino)-N-(3,4-dimethoxyphéne-thyl)acetamid med smeltepunkt 133-135°C.

10 Elementæranalyse for C19H23°4N3:

Beregnet (%): C 63,85 H 6,48 N 11,76

Fundet (%): C 63,59 H 6,40 N 11,71

Eksempel 5.

15 Til en opløsning af 5,0 g N-(3-carbamoylphenyl)- glycin opløst i 65 ml tetrahydrofuran blev dråbevis sat en blandingsopløsning af 2,3 ml trichlormethylchlorfor-miat og 10 ml tetrahydrofuran under tilbagesvaling. Efter tilbagesvaling i yderligere 3 timer blev reaktionsopløs-20 ningen koncentreret under formindsket tryk, og der blev dråbevis tilsat 30 ml petroleumsether under omrøring under afkøling. Bundfaldet blev samlet ved filtrering, vasket med petroleumsether og tørret, hvorved opnåedes

5.3 g N-(3-carbamoylphenyl)-N-carboxyglycinanhydrid som 25 farveløse krystaller med et smeltepunkt på 160-171°C

(dek.). 5,3 g af den således opnåede forbindelse blev i små portioner sat til en blanding af 4,4 g 3,4-dimethoxy-phenethylamin, 4,9 g triethylamin og 30 ml dimethylformamid under isafkøling. Efter at tilsætningen vår afsluttet 30 lod man reaktionsopløsningen opvarme gradvis til stuetemperatur, og den blev omrørt i 1 1/2 time. Reaktionsopløsningen blev først syrnet med 25 ml 10% saltsyre og derpå atter gjort alkalisk med 5,3 g natriumcarbonat.

Den alkaliske opløsning blev koncentreret under formind-35 sket tryk. Remanensen blev opløst i 70 ml chloroform, vasket med en lille mængde vand, tørret og opløsningsmidlet blev derpå afdampet til tørhed i vakuum. Remanensen blev underkastet søjlechromatografi på silicagel 149748 17 (40 g) og elueret med en blanding af chloroform og methanol (volumenforhold 100:1). Eluatet blev koncentreret, hvorved opnåedes 2-(3-carbamoylphenylamino)-N-(3,4-di-methoxyphenethyl)acetamid. Den fri base blev omdannet 5 til det tilsvarende hydrochlorid ved omsætning af den fri base med en 5% methanolisk opløsning af hydrogen-chlorid, som beskrevet i eksempel 4. Saltet blev omkrystalliseret af en blanding af methanol og diethylether, hvorved opnåedes 3,1 g 2-(3-carbamoylphenylamino)-N-(3,4-10 dimethoxyphenethyl)acetamidhydrochlorid med smeltepunkt 140-155°C (dek.).

Eksempel 6.

100 ml dimethylformamid blev sat til en blanding 15 af 25,8 g 2-chlor-N-(3,4-dimethyoxphenethyl)ace tamid, 13.6 g m-aminobenzamid, 15,0 g natriumiodid og 20,0 g calciumcarbonat, og blandingen blev omrørt ved 60°C i 4 timer. Man fulgte samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 1 og der opnåedes 2-(3-carbamoylphenylamino)-20 N-(3,4-dimethoxyphenethyl)acetamid. Produktet blev omdannet til det tilsvarende hydrochloridsalt, som beskrevet i eksempel 5. Saltet blev omkrystalliseret af en blanding af methanol og diethylether, hvorved opnåedes 21.7 g 2-(3-carbamoylphenylamino)-N-(3,4-dimethoxyphen-25 ethyl)acetamidhydrochlorid med et smeltepunkt 142-155°C.

(dek.).

Eksempel 7.

Til en opløsning af 1,0 g 2-(3-carbamoylphenyl-30 amino)-N-(3,4-dimethoxyphenethyl)acetamid opløst i 50 ml ethanol blev sat en opløsning af 0,96 g picrinsyre opløst i 20 ml ethanol. Blandingen blev koncentreret moderat under formindsket tryk, og man lod den henstå, hvorved opnåedes 1,0 g af picratet med smeltepunkt 35 115-120°C (dek.).

Elementæranalyse for C25H26°11N6:

Beregnet (%): C 51,20 H 4,47 N 14,33

Pundet (%): C 51,23 H 4,51 N 14,63 149748 18

Eksempel 8-35.

Ved gentagelse i alt væsentligt af de i et af eksemplerne 1-6 beskrevne fremgangsmåder blev fremstillet forskellige andre N-phenethylaminderivater. De opnåede resultater er opført i nedenstående tabel 7.

19 · 149748 OO CM Γ~ Ο Γ~- 1Λ

σι σι CM Ί· CM CM

g «. ^ «. · » * r- C~ 1~~ Γ-

^ ,-Ι 00 ID Ο VO CM

ύρ νο in t-~ oo r-~ r- ^ +} a ·. * - * ·“ - dj vo vo in in to in H)C!4J m &i <u >ι α) Ό Η Μ S3 π) α) 3 c m fe < CM 00 H in η m

VO VO H ** H CM

U * » » » * «·

ι-i H VO VO VO VO

vo vo in in m m Ρύ a ~ ~ ^ a . . ·

CM · I Μ I M

a cl cj o o d) o o a) mm J)

U go vo t-~ Ό Rifl’d in vo tJ

r-. o W Η H ^ Η H ' Η H —'

U

rH « 0) a Λ n cd a ^ u , y CM Η H S3 a u u G k k h /ZT\ « /\ /Vs λ féK V γ γ Ό

CO

CM ffi = =

X O

3* o

H CO

xj a = = 0 ro in · M S-ι oo σι o

H C cH

149748 20 oo oo vo ro cm σι ο ο οο νο m >3· g * * % * * » 00 οο ο· Is· r- t"

dP

·—- Γ> Γ- Μ Η Ο Ο 4J ο ο ιο t' in ΦΦΒ ·. - ·.«. - - 01 β +1 VO VO VO VO νο νο >, 01 Ο) Η (DO (CMC C ¢1 3 < «fe co oo «Nr- o σι r-~ o\ vo in vo D ·> » *·»*· HH σι σν *3« ^ (¾ vo vo in in vo vo s s

<N

a o oo t" O · o vo ^ cm

+j u fe t-' Η · H

Λ® g tj I i^i tnS CQQoo od) m

jj CM vo 'S* Ό CM

u a •-i'-' h

O U

IH CM

— a h u u r- v a

H \ JO

a> \ ® Λ )-v u ^ κ A o (ol

γ'1’ Y YY

0 a u o o 00 cm a X U = s *· o H ro x a u = = ro ω · M H H CM 00

H Ih Η Η H

149748 21 CM CO r- i—I i—I CM vo o vo vo coco βί o 2 «,«. k.». * ». » · r^r» oo σι σι σι ο

I—I !—I H

dp ο σι 'S'H H in o vo ·— ID'S1 Η <Ί "31 'ϊ1 I I [T| * * ** " qjq) vo vo vovo in in in in to β -P ϊμ u> a) H ffitJ id H C β <u β

rtlpqfe, OO 00 OOH ΊΓ VO

ID'S1 σι ["· CM VO il Is O k. *. k. s*. * » r- r~ nro vovo vovo mm mm mm m

Pi " I o m s~- r~ æ cm vo · oo · o

+) 2 .·. H 1-1,¾ Η Αί CM

id CM 04 ϋ I Id) Id) I

w a go oo mO mO vo jj η ω H ld ^ r·* ^ o

^ ο Η H r-l CM

o o a g ή h r~ oT a a u · <d a n a w w λ u a a g g

Id \ A u o o o

Ed \ /\ JO n O U m & -f kl

I

0 n cm a X! U = = = Ό

CO

h a x u = = = m t to · X 0 *a< tn vo

HO Η Η Η H

149748 22

VO o VO CM Ifl N

[1» VO VO 00 00 H

* 1 ^ «I 1 1

Z H H VO VO O I—I

Η Η Η H

*-s <K>

+) 00 CM σν O O CM

(Ud) s o< in σι H in in (AC+> 1 1 ·2 ·1 1 >, Cn <D vo vo in vo vo vo H 0) Ό m u a s (1) s < m & m H co co o cn 00 vo σι © o f~· Ο 1. ·> 1 ·> 1 1

cn M on O CM H

vo vo in vo vo vo «

*-«. I

+> a

(OS

M CM

+) a u u o o <4-1 u

^ a H CM CM

g · in ^ in

t~~ CM ft Ο Η Η H

a so« i ·,

HO W σι Η H

(1) CM <31 ’M1 in

Λ a . H H H

d °\

% |JoT

0

CO

a = =

CM O

'T

ό

CO

h a = = X u co 2 to · M in co σι o

H C Η H CM

149748 23 fsj Ρ» LO O CNJCO r-1 Ο Γ*. KO 00 00 1--- Γ- 0000 ,-, oo oo oo cn a\

Η H r) H i—i rH

dP vomoovovoHo — .μ u in inro ic 10 m φ„ -- -- -- *>* <j)g4j« in in is 10 in m in in in Cn (l) >i(DO H U C (l) (D 3 C CQ fri S ^ 00 ovn ^ m 00 r- CNH 000 CM CO N (Ί h « * - -— --

O COCO CM H COCO CO CO

in in vo 10 in in in in vo in ΟΊ t" ri o' vo 0 r- <m jJ I . ,-1 r-1 H VO · id ffi a U I I Ln ins go σ' ^ i. 10 JJ CM CQ vo Ο Ο Γ^Ό UK Η H r-

0 U rH

m 0 — u ffi r- s rj

Csj U

h a « J* « <u u w g * 1 g U q H 8 u|

Jk $ V

X! 0

CO

CM ffi X U = = = 0 co

Η B

X O = = = m • in ·

y h H CM CQ

Pl| g cm cm cm cm 1497A8 24 CM CM CM Γ* 1Ί Ο GO 00 r- m ΐή μ co ιο ίο Η * % * * * Ν * * »g Ο Ο Γ"· Γ"* Cl Ο ΟΟ Η Η Η Η

/•S

eW> +> w φ +) g di νο co © co goo oo Φ tj»O νο νο in in Η οι oo Η in φ C it) - - - *· * - *· *· >ιϋ 3 m in coco in in in 10 H <1) Hi ns a C < com o co in n cm o in r» in η ο o U «. «. ·. » ** » «· *» 00 00 Ό'Μ' O I-I O' O' in in vo co in in in in in K r-' 1 vo

® · Η Ο Η H

a ft U I H r~ -a·

+J I E O in 1-1 r4 H

nj cn co - i i i in aa in oo ο o 4J U CO H t- O'

μ Ο Η H ι-H H

0 u <H tc ~ 3

IN

r«. μ co cm

u cm M B

1-4 CM ID U 3 Φ a 3 0 cm

Η /V—/ CM

X X

o

(O

a = s =

CM O

X I

Ό· 0 <o -i a = s s x u co CO · M m vo t" co

W C CM CM CM CM

149748 25 « Ό old Μ

ro i—i «3* ro r- U

ro ^ ho ^ oo P

g; s, ·» ^ >* * * 4J

m η Η H *o <o (d

Η H CM ΟΙ Η Η M

Φ i* Φ ^ +1

tip H in Φ OO 00 VD

»_»4j r- r-~ m η< vo vo ·η <u 4-> aj *·* * * “* _

qj ¢3 <D vo vo vo vo in in G

to tnO <!£, >i α> c! 51 η n 3 ·Η Φ Φ fe u cn ft

<D

r- vo cs r** r-* r* X

vo vo LO vo liO in *P

m

|Λ S

“i φ tn 3? Ό ^ o' . <χ> ο) r- in li ftUov V r- oo +* (d æ £01 ιή 7 _7 $ U1 Z CO Γ' » I tj) I Ό

μ cm <T\ rr m ο ^ -H

ου Μ H H <7 m ° ft ~ υ $ t; t- s -¾

oa S

H « m3 φ u a ft* O rsi CM rj Q) a w /v ψ. g a Λ Μ ϋ M % ! \Χ^Ληι ‘ ® „/—Λ * « Λ in

G

id I Φ

0 TJ

cs M ft x u = = 2

1 -G

G

Φ W ·

I H U

Ο ΦΟ m Ό -d* M K Goo

X U = = -ft H

I Λ I

η M r~

Ο Γ"· fe H

03 ·

Ai H <Tv O rH

pq (3 <N n m 149748 26 con inn h m cm 10 hh coin 10 ID t" <3· S void σι o hh oo

i—I t—i i—I i—1 i—I i—i i—I

dp o o <nn r~- -cr id cm w+> oo in r~ id r- Q} .p S » »» *» *»«, * «» <D β <D id id t" t" in in in in to (it'd >i <D c Η P 0 Hdlln 0 « < m1 ^ h ci in oo -3- r~ σι σι ran t" oo cm id U oooo hh σι σι cot" in in Γ" r-~ mm mm m cm >· t" — B id m >-i •Pi m m1 t" i (0 B · h oo i-ι m

ms Pi u i i I

P cm £ o m cn cm o P W CO m oo t" I-

0 O i—I ι-l i—I

Ή O

— U B

r~ s

CM

Η B

01 U

Λ <M

Μ' >4 i cn ►rT’ "* S v Λ «*> O o

rH B = S JP

x o g

M CM

• 01 · M (( cm cn -31 m W β co m cn m 149748 27

Eksempel 36.

Til 5,0 g 2-(3-carbamoylphenylamino)-N-(3,4-di-methoxyphenethyl)acetamidhydrochlorid blev sat 500 ml vand opvarmet til 55-60°C, og blandingen blev omrørt 5 under opvarmning ved samme temperatur, indtil hydro-chloridet var fuldstændigt opløst. Efter at blandingen havde henstået natten over blev de udfældede krystaller samlet ved filtrering, vasket med vand og lufttørret ved henstand ved stuetemperatur i 10 dage. Der opnåedes 4,2 g 10 2-(3-carbamoylphenylamino)-N-(3,4-dimethoxyphene thy1)- acetamidtrihydrat som farveløse nåle med smeltepunkt 53,5-55,5°C.

Det således opnåede trihydrats infrarøde absorptionsspektrum (KBr) viste absorptionsbånd ved ca. 3100-15 3600 cm der skyldes krystalvandet.

Elementæranalyse for ci9H29°7N3:

Beregnet (%): C 55,46 H 7,10 N 10,21

Fundet (%): C 55,29 H 7,15 N 10,32

Bestemmelse af krystalvandet ved differential termisk 20 analyse:

Beregnet for ci9H23°4N3 .3H20: H20 13,1%

Fundet : H20 13,0%

Eksempel 37.

25 En suspension af 1 g 2-(3-carbamoylphenylamino)- N-(3,4-dimethoxyphenethyl)acetamidhydrochlorid i 20 ml vand blev omrørt kraftigt, hvorved blandingen først blev en viskos væske, hvorpå der atter dannedes krystaller.

Efter omrøring i 30 minutter blev krystallerne samlet 30 ved filtrering, vasket med vand og derpå lufttørret ved henstand ved stuetemperatur i 10 dage. Der opnåedes 0,88 g 2-(3-carbamoylphenylamino)-N-(3,4-dimethoxyphenethyl) acetamidtrihydrat som et krystallinsk pulver med smeltepunkt 51-56°C.

35

Eksempel 38.

Til 3,0 g 2-(3-carbamoylphenylamino)-N-(3,4-dimethoxyphenethyl) acetamidhydrochlorid blev sat 20 ml af 149748 28 en 5% vandig natriumcarbonatopløsning og 125 ml chloroform, og derpå blev blandingen omrørt ved stuetemperatur indtil hydrochloridet vår fuldstændigt opløst. Chloro-formlaget blev fraskilt, vasket med vand og tørret, og 5 opløsningsmidlet blev afdampet til tørhed under formindsket tryk. Remanensen blev omkrystalliseret af en blanding af methanol og diethylether, hvorved opnåedes 2,3 g 2-(3-carbamoylphenylamino)-N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-acetamid med smeltepunkt 133-135°C.

10 Elementæranalyse for ^i9H23®4N3:

Beregnet (%): C 63,85 H 6,48 N 11,76

Fundet (%): C 63,59 H 6,40 N 11,71

Til 0,2 g pulveriseret 2-(3-carbamoylphenylamino)-N-(3,4-dimethoxyphenethyl)acetamid blev sat 100 ml vand 15 og blandingen blev omrørt ved 60-65°C i 30 minutter for at opløse pulveret fuldstændigt. Opløsningen blev derpå koncentreret under formindsket tryk ved 60°C indtil der var ca. 40 ml væske tilbage, og man lod den henstå natten over ved stuetemperatur. De udskilte farveløse 20 nåle blev samlet ved filtrering, vasket med vand og derpå lufttørret ved henstand ved stuetemperatur, hvorved opnåedes 0,13 g 2-(3-carbamoylphenylamino)-N-(3,4-dimethoxyphenethyl) acetamidtrihydrat med smeltepunkt 54-57°C.

25 Fremstilling af udgangsforbindelser

Eksempel A.

Til en blanding af 0,34 g 2-amino-4-chlorbenzamid, 0,57 g monochloreddikesyre, 90 g natriumiodid og 0,24 g magnesiumoxid blev sat 2 ml dimethylformamid, og blan-30 dingen blev omrørt ved en temperatur mellem 90 og 100°C i 2 1/2 time. Efter afkøling blev reaktionsblandingen hældt ud i 50 ml 2,6% vandig natriumcarbonatopløsning.

Det resulterende bundfald blev 'frafiltreret og filtratet blev ekstraheret med 50 ml chloroform. Det vandige lag 35 blev syrnet med koncentreret saltsyre, hvorved der udskiltes krystaller. Krystallerne blev samlet ved filtrering og omkrystalliseredes af vandig methanol, hvorved opnåedes 0,20 g N-(2-carbamoyl-5-chlorphenyl)glycin 14974)8 29 som nåle med et smeltepunkt på 217-222°C (dek.).

Elementæranalyse for CgHgOg^Cl:

Beregnet (%): C 47,28 H 3,97 N 12,25

Fundet (%): C 47,11 H 3,74 N 12,32 5

Eksempel B.

Til en blanding af 6,8 g 3-aminobenzamid, 5,5 g methylmonochloracetat og 10,0 g calciumcarbonat blev sat 30 ml dimethylformamid, og blandingen blev omrørt 10 ved 110-120°C i 2 timer. Det udfældede uorganiske salt blev frafiltreret, og filtratet blev koncentreret under formindsket tryk. Der blev tilsat 50 ml vand til remanensen, og blandingen blev omrørt, hvorved der udskiltes krystaller. Krystallerne blev samlet ved filtrering, 15 tørret og omkrystalliseret af en blanding af methanol og diethylether, hvorved opnåedes 5,7 g N-(3-carbamoyl-phenyl)glycinmethylester som farveløse nåle med smeltepunkt 146-147°C.

Elementæranalyse for ciqH12°3N2: 20 Beregnet (%): C 57,68 H 5,81 N 13,46

Fundet (%): C 57,62 H 5,71 N 13,42

Til 4,2 g af den opnåede N-(3-carbamoylphenyl)-glycinmethylester blev sat 50 ml IN vandig natriumhydroxidopløsning, og blandingen blev omrørt ved stuetem-25 peratur i 30 minutter. Reaktionsopløsningen blev syrnet med 4,2 ml koncentreret saltsyre til udskillelse af krystaller. Krystallerne blev opsamlede ved filtrering, vasket med vand, tørret og derpå omkrystalliseret af methanol, hvorved opnåedes 3,3 g N-(3-carbamoylphenyl)-30 glycin som farveløse prismer med smeltepunkt 200-222°C (dek.).

Elementæranalyse for CgH10O3N2:

Beregnet (%): C 55,66 H 5,19 N 14,43

Fundet (%): C 55,89 H 5,30 N 14,61 35

Claims

149748

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-phenethylacetamidforbindelser med den almene formel I xl . .CH0CH„NHCOCH,NH-R i^T x2 hvori X1 betegner en alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer, 2 10. betegner et hydrogenatom eller en alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer, og R betegner en phenylgruppe, en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe eller en benzoyl-gruppe, hvilke grupper hver især kan indeholde én til tre forskellige substituenter valgt blandt et halogenatcm, en 15 carbamoylgruppe, en alkoxygruppe med 1-6 carbonatomer, en sulfamoylgruppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe med 1-6 carbonatomer, en alkylthiogruppe med 1-6 carbonatomer, en hydroxygruppe og en alkoxycarbonylgruppe med 1-6 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable sy-20 readditionssalte eller trihydrater deraf, kendetegnet ved, at man (a) omsætter en forbindelse med den almene formel II VV /CS2CVB2 w , o X2 hvori X og X har den ovenfor angivne betydning, med 30 en forbindelse med den almene formel III r-nhch2-coy III hvori R har den ovenfor angivne betydning, og -COY betegner en carboxylgruppe eller en funktionel gruppe heraf, eller 35 (b) omsætter en forbindelse med den almene formel IV