DK149855B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK149855B DK149855B DK262578AA DK262578A DK149855B DK 149855 B DK149855 B DK 149855B DK 262578A A DK262578A A DK 262578AA DK 262578 A DK262578 A DK 262578A DK 149855 B DK149855 B DK 149855B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- group
- alkyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 101100295738 Gallus gallus COR3 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRQAXNTWMMFZ-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=NON=C12 YBBRQAXNTWMMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000123112 Cardium Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical group O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til frem stilling af 1,4-dihydropyridinderivater.
149855
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede
1,4-dihydropyridinderivater er sådanne med den almene formel I
R6 Κγ\ 5 KA/ ' / .COR3 y f "v R1 hvor R1 betegner hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, R2 og R5 uafhængigt af hinanden betegner alkyl med 1-6 carbonatomer, R3 og Rft uafhængigt af hinanden betegner alkyl med 1-6 carbonatomer eller alkoxy med 1-6 carbonatomer, Rs betegner hydrogen, halogen 10 eller alkyl eller alkoxy, hver med 1-4 carbonatomer, og X betegner oxygen eller svovl.
Enhver af de ovenfor nævnte alkylgrupper med 1-6 carbonatomer har fortrinsvis 1-4 carbonatomer, især 1 eller 2 carbonatomer. Enhver al kyl- eller alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer indeholder fortrinsvis 15 1 eller 2 carbonatomer. Halogen betegner flour, chlor eller brom og betegner især chlor. Når R3 og/eller Ra betegner alkoxy med 1-6 carbonatomer, betegner disse fortrinsvis ethoxy eller methoxy. R1 betegner fortrinsvis hydrogen. R2 er hensigtsmæssigt identisk med R5. R2 og/eller Rs er fortrinsvis methyl. R3 og/eller Rfc betegner 20 fortrinsvis alkoxy. R6 er især hydrogen. R6 er hensigtsmæssigt nabostillet til dihydropyridingruppen, som igen hensigtsmæssigt sidder i 4-stillingen.
149855 2
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse III fremstilling af forbindelser med den ovenfor anførte almene formel I er ejendommelig ved, at gruppen -HC=Y i en forbindelse med den almene formel II
W\ h<£y 5 hvor R6 og X har den ovenfor angivne betydning, og -HC=Y betegner i) formyl, ii) en gruppe med den almene formel -HC=C-C(=Z)R2, eller COR3 10 iii) en gruppe med den almene formel COR3 ^Ht-C(=Z)R2 -HC^ ^^HC-C(=Z')R5 I t 15 COR*
hvor Z og Z' betegner oxygen, eller den ene af Z og Z' betegner oxygen, og den anden betegner NR1, og R1-Rs har den ovenfor angivne betydning, ved en reaktion af Hantzsch-typen og ved omsætning med én eller flere forbindelser med den almene formel IV og/eller 20 V og/eller VI og/eller VII
rsco-ch2-co-r* IV
H^R1 V
Rs-C(NH-R1)=CH-CO-R* VI
R2-C(NH-Rx)=CH-CO-R3 VII
149855 3
hvor F^-R5 har den ovenfor angivne betydning, omdannes til en gruppe med den almene formel III
r4°c'v^sv/ cor3 *5 AA2
Ri hvor Rl-R5 har den ovenfor angivne betydning.
5 Som beskrevet ovenfor udføres fremgangsmåden ifølge opfindelsen på konventionel måde for analoge dihydropyridinsynteser, nemlig ved fremgangsmåden efter Hantzsch, jfr. A. Hantzsch, Ann. 215, 1, s. 72 (1882); Ber. 18, s. 1744 (1885); Ber. 19, s. 289 (1886). Som anført i The Merck Index. 10. udgave, s. ONR-39, Merck & Co., Rahway, 10 foregår syntese af 1,4-dihydropyridiner ifølge Hantzsch fx ved, at to mol af en β-dicarbonylforbindelse kondenseres med ét mol af et aldehyd i nærværelse af ammoniak i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: CH, I 3
CH3 jP
CK + fH2C00Et __ Etooc-c CHqCOOEt
Ar I * I + I * O C0CH3 CH3CO COCHg CH- CH EtOOCN^>C,COOEt __ EtOOC-CH CHCOOEt | li CHgCO COCHj -* ®3 4 U98B5
Når gruppen -HC=Y er formyl, og når det er ønskeligt at fremstille en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 er identisk med R5, og R3 er identisk med R4, er det hensigtsmæssigt at omsætte en forbindelse med den almene formel II med en forbindelse med den 5 almene formel IV
rsco-ch2-co-r4 IV
hvor R4 og R5 har den ovenfor angivne betydning, i nærværelse af en forbindelse med den almene formel V
h^NR1 V
10 hvor R1 har den ovenfor angivne betydning.
Fortrinsvis er der mindst 2 mol til stede af forbindelsen med den almene formel IV pr. mol af forbindelsen med den almene formel II. Alternativt kan en forbindelse med den almene formel II omsættes med en forbindelse med den almene formel VI
15 R5-C(NH-Rx)=CH-CO-R4 VI
hvor R1, R4 og R5 har den ovenfor angivne betydning.
Fortrinsvis er der mindst to mol til stede af en forbindelse med den almene formel VI pr. mol af en forbindelse med den almene formel II.
R1 betegner også fortrinsvis hydrogen.
20 Når gruppen -HC=Y er formyl og fortrinsvis, når det er ønsket at fremstille en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 er forskellig fra R5, og/elfer R3 er forskellig fra R4, er det også muligt at omsætte en sådan forbindelse med den almene formel ΙΓ 25 τί HC=0 149855 5
med en forbindelse med den almene formel IV og en forbindelse med den almene formel VII
R2-C(NH-R1)=CH-CO-R3 VII
hvor R2, R1 og R3 har den ovenfor angivne betydning.
5 Det vil forstis, at en forbindelse med den almene formel VI kan dannes som et mellemprodukt under reaktionen mellem en forbindelse med den almene formel IV og en forbindelse med den almene formel V.
En forbindelse med den almene formel II, hvor -HC=Y er en gruppe ii) eller iii), kan dannes som et mellemprodukt af de ovenfor anførte 10 reaktioner. De kan imidlertid fremstilles ved andre fremgangsmåder.
Alternativt eller især til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 er forskellig fra R5, og/eller R3 er forskellig fra R1*, er det hensigtsmæssigt at omsætte en forbindelse med den almene formel II, hvor gruppen -HC=Y er en gruppe ii), med en forbindelse 15 med den almene formel IV eller VI, og hvor det er hensigtsmæssigt med en forbindelse med den almene formel V. En forbindelse med den almene formel II, hvor gruppen -HC=Y er en gruppe iii), kan være et mellemprodukt.
I de ovenfor anførte reaktioner er det i visse tilfælde muligt, når R2, 20 R3, R" og R5 ikke er identiske, at der fremstilles mere end én isomer af den almene formel I. Hvis dette er tilfældet, kan disse adskilles på konventionel måde, fx ved tyndtlagschromatografi.
Når udgangsmaterialet er en forbindelse med den almene formel II, hvor -HC=Y er en gruppe iii), er reaktionen en ringslutning. Når Z 25 og Z' begge betegner oxygen, så skal der være en amin med den almene formel V til stede.
Alle de ovenfor nævnte reaktioner kan imidlertid udføres under de samme betingelser.
6 148855
Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres i opløsning. Et egnet opløsningsmiddel er vand, ethanol, dioxan, dimethylformamid, dimethyl-sulfoxid, pyridin eller iseddike. Egnede reaktionstemperaturer kan være fra 20 til 160°C, fortrinsvis fra 60 til 120°C.
5 For så vidt fremstillingen af udgangsmaterialerne ikke specielt er beskrevet, er disse forbindelser kendte eller kan fremstilles analogt med kendte forbindelser.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved følgende eksempler, hvor temperaturangivelserne er ukorrigerede.
10 EKSEMPEL 1 4- C2,1,3-Benzoxadiazol-4-yI) -2,6-dimethyl-l ,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylsyrediethylester.
3,2 g 2,l,3-benzoxadiazol-4-aldehyd, 5,7 g acetoeddikesyreethylester, 2,5 ml koncentreret ammoniak og 10 ml ethanol tilbagesvales i 6 timer.
15 Blandingen inddampes derpå, og den som remanens vundne olie chro-matograferes på silicagel med chloroform/ethylacetat (9:1) til dannelse af titelforbindeisen. Produktet omkrystalliseres af toluen, smeltepunkt 153-155°C.
Under anvendelse af samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 1 20 og ud fra tilsvarende udgangsforbindelser, fx en forbindelse med den almene formel II, hvor -HC=Y er en gruppe i) og forbindelser med den almene formel IV og V, og for eksemplerne 12 og 13 en forbindelse med den almene formel. II, hvor -HC=Y er en gruppe ii), hvor Z betegner oxygen, og en forbindelse med den almene formel VI, kan 25 fremstilles de nedenfor stående forbindelser med den almene formel I, hvor n betegner dihydropyridingruppens stilling: 149855 7
Eks. R1 R2 R3 R* Rs R6 X n Smeltepunkt
nr. °C
2 H CH3 OC2H5 OC2H5 CH3 H S 4 146-148 5 3 H CH3 OC(CH3)3 OC(CH3)3 CH3 H S 4 193-199 4 H CH3 OCH3 OCH3 CH3 7-CI O 4 207-211 5 H CH3 OCH3 OCH3 CH3 H S 4 215-216 6 H CH3 OC2H5 OC2H5 CH3 5-OCHg S 4 201-203 7 H CH3 OC2H5 OC2H5 CH3 7-CI S 4 135-155 10 8 H CH3 OC2H5 OC2H5 CH3 H S 5 152-153 9 H CH3 OC2H5 OC2H5 CH3 4-CI S 5 198-200 10 H CH3 CH3 CH3 CH3 H S 4 128,5-130 11 H CH3 CH3 CH3 CH3 H 0 4 218-222 12 H CH3 CH3 CH3 CH3 H 0 4 186-188 15 13 H CH3 CH3 OC2H5 CH3 H S 4 146-148
Forbindelserne med den almene formel I udviser farmakologisk aktivitet. De fører især til en dilatering af coronarkarrene, som det påvises med resultaterne af tests til måling af blood-flowet til myo-20 cardium på en anæstetiseret kat ved "microsphere"-metoden efter administration af det aktive stof intravenøst eller intradermalt. Forbindelserne med den almene formel I har også en gunstig effekt mod angina pectoris, som det vises ved forøgelsen af coronarflowet i en anæstetiseret kat efter administration af det aktive stof. Nedenstående 25 tabel viser ændringer af blodtryk samt aorta- og coronarblodstrøm i anæstetiserede katte ved indgivelse af repræsentative forbindelser med den almene formel I: Ændring af blodtryk, aorta- og coronarblodstrøm i % ± 5%
Eksempel Blodtryk Aortablod- Coronar- Dosis i yg/kg 30 nr. strøm* blodstrøm* -30 20 30 43 2 -20 10 20 ' 43 U9855
Eksempel Blodtryk Aortablod- Coronar- Dosis i yg/kg nr. strøm* blodstrøm* 5 -10 10 10 43 5 9 -10 10 10 40 10 -10 10 10 43 12 -20 20 20 43 * Bestemt ved hjælp af mi krosf æremetoden ifølge A.M. Rudolf og 10 M.A. Heymann, Circulation Research, 21, s. 163-184 (1967, modificeret af R.P. Hof, F. Wyler og G. Stalder, Basic. res.
Cardiol. 75, s. 747-756 (1980).
Forbindelserne med den almene formel I er derfor indicerede til anvendelse ved behandlingen af coronarinsufficiens. Til denne anven-15 delse er en given daglig dosis på fra ca. 5 til 100 mg, hensigtsmæssigt administreret i delte doser to til fire gange daglig i enhedsdosisformer, som indeholder ca. 1,25 til ca. 50 mg, eller i retardform.
Endvidere besidder forbindelserne med den almene formel I antihyper-tensiv virkning, som det indiceres i standardtests, fx ved Grollman-20 rottetesten [se A. Grollman, Proc. Soc. Expt. Biol. og Med. 57, 104 (1944)] ved subcutan administration af fra 0,1 til 10 mg/kg af dyrets legemsvægt af forbindelserne.
Forbindelserne er derfor endvidere indiceret til anvendelse som anti-hypertensive midler. Til denne anvendelse er en daglig dosis på fra 25 ca. 5 til ca. 1000 mg indiceret, hensigtsmæssigt administreret i delte doser 2-4 gange daglig i enhedsdosisformer, som indeholder fra ca.
1,25 mg til ca. 500 mg, eller i retardform.
Forbindelserne med den almene formel I kan administreres i form af et farmaceutisk præparat. Sådanne præparater kan fremstilles ved kon-30 ventionelle teknikker i konventionelle former, fx kapsler eller tabletter.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderiva- ter med den almene formel I 2 r4oc jf xor3 3 R5^ T R 4 R1 149855 hvor R1 betegner hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, R2 og Rs uafhængigt af hinanden betegner al kyl med 1-6 carbonatomer, R3 og R4 uafhængigt af hinanden betegner alkyl med 1-6 carbonatomer eller alkoxy med 1-6 carbonatomer, R® betegner hydrogen, halogen, 5 alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, og X betegner oxygen eller svovl, kendetegnet ved, at gruppen -HC=Y i en forbindelse med den almene formel II f I ) 11 HC=Y 10 hvor R® og X har den ovenfor angivne betydning, og -HC=Y betegner r) formyl, ir) en gruppe med den almene formel -HC=C-C(=Z)R4, eller COR3 15 iii) en gruppe med den almene formel COR3 h!:-c(=z)r2 -wz^ HC-C(=Z')R5 20 éoR4 hvor Z og Z' betegner oxygen, eller den ene af Z og Z' betegner oxygen, og den anden betegner NR1, og R3-R5 har den ovenfor angivne betydning, ved en reaktion af Hantzsch-typen og ved omsætning med én eller flere forbindelser med den almene formel IV og/eller 25 V og/eller VI og/eller Vil r5co-ch2-co-r4 IV h2nr3 V 149855 Rs-C(NH-R1)=CH-CO-R‘‘ VI R2-C(NH-R1)=CH-CO-R3 VII hvor R1-Rs har den ovenfor angivne betydning, omdannes til en gruppe med den almene formel III R 0C\^s.>/cc>r3 Ri / hvor R^R5 har den ovenfor angivne betydning.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel c R6 10 kA/x EC=0 hvor Re og X har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel IV r5co-ch2-co-r* IV 15 hvor R4 og R5 har den ovenfor angivne betydning, og en forbindelse med den almene formel VII R2-C(NH-R1)=CH-OC-R3 VII hvor R1, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH752077 | 1977-06-20 | ||
| CH752077 | 1977-06-20 | ||
| CH286578 | 1978-03-16 | ||
| CH286578 | 1978-03-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK262578A DK262578A (da) | 1978-12-21 |
| DK149855B true DK149855B (da) | 1986-10-13 |
| DK149855C DK149855C (da) | 1987-04-21 |
Family
ID=25691589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK262578A DK149855C (da) | 1977-06-20 | 1978-06-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,4-dihydropyridinderivater |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0000150B1 (da) |
| JP (1) | JPS54103876A (da) |
| AT (1) | AT376220B (da) |
| AU (1) | AU524000B2 (da) |
| CA (1) | CA1105463A (da) |
| CY (1) | CY1239A (da) |
| DE (1) | DE2860708D1 (da) |
| DK (1) | DK149855C (da) |
| ES (1) | ES470917A1 (da) |
| FI (1) | FI64938C (da) |
| HK (1) | HK65184A (da) |
| IE (1) | IE47212B1 (da) |
| IL (1) | IL54948A (da) |
| IT (1) | IT1105364B (da) |
| LU (1) | LU88342I2 (da) |
| MY (1) | MY8500041A (da) |
| NL (1) | NL930126I2 (da) |
| NZ (1) | NZ187617A (da) |
| PT (1) | PT68191A (da) |
| SG (1) | SG20584G (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH639659A5 (de) * | 1978-12-18 | 1983-11-30 | Sandoz Ag | Neue 1,4-dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung. |
| DK525179A (da) * | 1978-12-18 | 1980-06-19 | Sandoz Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af benzoxadiazoler og benzothiazoler |
| BE886259A (fr) * | 1979-11-23 | 1981-05-20 | Sandoz Sa | Nouveaux medicament a base de derives de la 1,4-dihydropyridine, pour le traitement de l'insuffisance cerebrovasculaire ou a action spamolytique |
| CH655658B (da) * | 1980-09-18 | 1986-05-15 | ||
| FI813460A7 (fi) * | 1980-11-10 | 1982-05-11 | Sandoz Ag | Uusia 4-(2,1,3-bentsoksadiatsol-4-yyli)- 1,4-dihydro- pyridiinijohdannaisia, niiden valmistusmenetelmä ja niitäsisältävät farmaseuttiset yhdistelmät. |
| EP0080220B1 (en) * | 1981-11-17 | 1986-02-19 | FISONS plc | Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals |
| DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
| DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| ZA83959B (en) * | 1982-03-10 | 1984-09-26 | Sandoz Ltd | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2528431B1 (fr) * | 1982-06-15 | 1986-01-10 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| FR2554109A1 (fr) * | 1983-11-01 | 1985-05-03 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments |
| IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
| NL194389C (nl) * | 1984-06-14 | 2002-03-04 | Novartis Ag | Werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmaceutisch actief middel dat een lage oplosbaarheid in water heeft, in een vaste matrix van een in water oplosbaar polyalkyleenglycol als drager. |
| GB8428552D0 (en) * | 1984-11-12 | 1984-12-19 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US5260321A (en) * | 1984-11-12 | 1993-11-09 | Sandoz Ltd. | Use of 1,4-dihydropyridine derivatives and combinations thereof with calcitonins |
| GB8616047D0 (en) * | 1986-07-01 | 1986-08-06 | Sandoz Ltd | A 1 4-dihydropyridine derivatives |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
-
1978
- 1978-06-12 FI FI781867A patent/FI64938C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-12 DK DK262578A patent/DK149855C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-06-15 EP EP78100165A patent/EP0000150B1/en not_active Expired
- 1978-06-15 CY CY1239A patent/CY1239A/xx unknown
- 1978-06-15 DE DE7878100165T patent/DE2860708D1/de not_active Expired
- 1978-06-19 AU AU37252/78A patent/AU524000B2/en not_active Expired
- 1978-06-19 NZ NZ187617A patent/NZ187617A/xx unknown
- 1978-06-19 CA CA305,727A patent/CA1105463A/en not_active Expired
- 1978-06-19 PT PT68191A patent/PT68191A/pt unknown
- 1978-06-19 JP JP7332778A patent/JPS54103876A/ja active Granted
- 1978-06-19 IT IT49939/78A patent/IT1105364B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-06-19 AT AT0443178A patent/AT376220B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-19 IE IE1231/78A patent/IE47212B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-06-19 ES ES470917A patent/ES470917A1/es not_active Expired
- 1978-06-19 IL IL54948A patent/IL54948A/xx unknown
-
1984
- 1984-03-05 SG SG205/84A patent/SG20584G/en unknown
- 1984-08-23 HK HK651/84A patent/HK65184A/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY41/85A patent/MY8500041A/xx unknown
-
1993
- 1993-06-30 LU LU88342C patent/LU88342I2/fr unknown
- 1993-07-01 NL NL930126C patent/NL930126I2/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE781231L (en) | 1978-12-20 |
| MY8500041A (en) | 1985-12-31 |
| FI64938C (fi) | 1984-02-10 |
| IL54948A0 (en) | 1978-08-31 |
| PT68191A (fr) | 1978-07-01 |
| HK65184A (en) | 1984-08-31 |
| SG20584G (en) | 1985-03-08 |
| JPS54103876A (en) | 1979-08-15 |
| EP0000150B1 (en) | 1981-05-20 |
| AU524000B2 (en) | 1982-08-26 |
| DE2860708D1 (en) | 1981-08-27 |
| IL54948A (en) | 1982-01-31 |
| NL930126I1 (nl) | 1993-11-01 |
| AU3725278A (en) | 1980-01-03 |
| NZ187617A (en) | 1980-12-19 |
| FI64938B (fi) | 1983-10-31 |
| DK149855C (da) | 1987-04-21 |
| CA1105463A (en) | 1981-07-21 |
| IT1105364B (it) | 1985-10-28 |
| ATA443178A (de) | 1984-03-15 |
| ES470917A1 (es) | 1979-10-01 |
| AT376220B (de) | 1984-10-25 |
| CY1239A (en) | 1984-06-29 |
| JPS6360755B2 (da) | 1988-11-25 |
| LU88342I2 (fr) | 1994-05-04 |
| DK262578A (da) | 1978-12-21 |
| IE47212B1 (en) | 1984-01-25 |
| IT7849939A0 (it) | 1978-06-19 |
| EP0000150A1 (en) | 1979-01-10 |
| NL930126I2 (nl) | 1995-02-16 |
| FI781867A7 (fi) | 1978-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3985758A (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| US4466972A (en) | Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI64938B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensoxa- och bensotiadiazolyl-1,4-dihydropyridinderivat | |
| KR920005742B1 (ko) | 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법 | |
| NL193066C (nl) | Methyl,isopropyl-4-(2,1,3-benzoxadiazool-4-yl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydro pyridine-3,5-dicarboxylaat en farmaceutisch preparaat dat deze verbinding bevat. | |
| EP0255710A2 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha-1-antagonist activity | |
| DK142869B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dialkyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-aminoalkylester-forbindelser. | |
| SE446265B (sv) | 2-metyl-1,4-dihydropyridinforeningar | |
| HU188851B (en) | Process for producing pyridine-carboxylic acid esters and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| HU195653B (en) | Process for preparing dihydro-pyridyl-benzothiophene and thienopyridine derivatives | |
| IT8249295A1 (it) | Composti di 1,4-diidropiridina | |
| NZ196787A (en) | 1-(-morpholinoalkyl)-4-hydrocarbyl-2,6-dialkyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives | |
| JPH01319479A (ja) | ５―アミノメチル―２―フラノメタノールの新規な誘導体、その製造及び使用 | |
| CS250681B2 (en) | Method of 1-alkylsubstituted 1,4-dihydropyridinlactones production | |
| US4004014A (en) | 2-Amino-6-dialkylaminodihydropyridines, their production, pharmaceutical compositions and methods of use thereof | |
| US4579859A (en) | Vasodilating trinitratoalkyl esters of 2-cyano-1,4-dihydropyridines | |
| US4659707A (en) | Aminoacyl derivatives of 4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,2-e][1,4]diazepinone and of 4,9-dihydro-10H-pyrido[3,2-b]thieno[3,4-e][1,4]diazepinone, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE41409B1 (en) | 3-piperazino-isoquinoline derivatives | |
| SU718011A3 (ru) | Способ получени производных 4-фенилтиено-(2,3-с)пиперидина или их солей | |
| US3991066A (en) | 1,3,4,9B-Tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridines | |
| US4532237A (en) | Substituted and bridged pyridines useful as calcium channel blockers | |
| HU186494B (en) | Process for producing new 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US4593033A (en) | Substituted indeno[2,1-c] pyridines useful as calcium channel blockers | |
| US4591587A (en) | Cyclopropyl pyridine compounds useful as calcium channel blockers | |
| US3998842A (en) | Diazepino[1,2-α]indoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1993 00031, 930624 |
|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1993 00031, 930624 |
|
| PUP | Patent expired |