IT8249295A1

IT8249295A1 - Composti di 1,4-diidropiridina

Info

Publication number: IT8249295A1
Application number: ITRM1982A049295A
Authority: IT
Original assignee: Maruko Pharmaceutical Co
Priority date: 1981-10-19
Filing date: 1982-10-18
Publication date: 1984-04-18
Also published as: CA1177079A; ES517022A0; NL194203C; NL194203B; KR880002704B1; ES8406439A1; ES8504127A1; KR840001954A; CH650498A5; ES527980A0; FR2514761A1; DE3238705A1; AU8931782A; GB2111978A; US4446325A; IT8249295A0; SE442864B; FR2514761B1; SE8205905D0; AU555036B2

Description

COMPOSTI DI 1,4-DIIDROPIRIDINA.

Riassunto

Sono descritti composti di 1,4-diidropiridina che hanno eccellenti attivit? di vasodilatazione di arte__ rie coronarichee vertebrali,di abbassamento della pressici ne del sangue ediantiipertensione. Questi composti sono bassi in tossicit? e stabili alla luce e sono molto uti_ li come agenti farmaceutici.

Campo dell'invenzione r

Questa invenzione si riferisce a composti di 1J,4-diidropiridina che hanno eccellenti attivit? di vasodi. latazione di arterie coronariche''e vertebrali, di abbassamen to di pressione sanguigna di antiipertensione. Pi? partjL colarmente la presente invenzione si riferisce a compo__ sti di 1,4-diidropiridina rappresentati dalla formula (I)

X

u

COO(CI-l2) >2

n

CH C.i)

?

in cui R rappresenta un gruppo 2- oppure 5~nitrofeni_ lico, S1 rappresenta un gruppo alchilico a catena li_ neare oppure ramificata che ha X fino a 4 atomi di

2

carbonio, R rappresenta idrogeno oppure un gruppo m? tilico, X rappresenta un atomo di ossigeno, un graia po etilendiossi, un gruppo propilendiossi, un gruppo etilenditio, un gruppo propilenditio oppure un gruppo etilene, ed n ? un intero di 1 oppure 2.

Fondamento dell*invenzione

Finora era noto che composti di 2,6?dimetil-4-fenil-l,4-diidropiridin-3?5?dicarbossilato presenta^ no interessanti attivit? farmacologiche come attivi^, t? di vasodilatazione e abbassamento della pressione del sangue come per esempio descritto in Naturwissenschaften, 58? 578 (1972); J. Fharm. Pharmacol.? 24, 917 (1972); Arzneim,~Forsch., 22, 1 (1971); Arzneim. Forsch.

30, 2144 (1980); J. Pharm. Sci., 62, 580 (1973^; Med. Ghem., 17? 958 (197^)? Brevetto belga 6B9377? brevetto U.SoA. 3 485 847. Di questi composti noti, 2,6-dimetil-4~(2-nitrofenil)-l,4-diidropiridin-3,5-dicarbossila_ to descritto nel precedente brevetto U.S.A. 3485 847 eNadesso disponibile in commercio sotto il nome gene rale "nifedipina'V come vaso-diladatore coron?rico.

Tuttavia nifedipina ? ancora non soddisfacente nella durata della sua attivit? di vasodilatatore e nei suoi effetti laterali. Inoltre nifedipiha ? estremamente instabile alla luce e tale inconveniente provoca va_ ri problemi nella produzione di preparazioni farma_ ceutiche che contengono nifedipina, come riportato Kiso To Rinsho (Tokyo), 6, 259 (1972); Arznelm.-For^s eh., 28 2188 (1978); Yakugaku Zasshi, 101, 1149 (1981), ecc.

In tali circostanze sono stati fatti vari ten__ tativi per sviluppare derivati di r,4-?-diidropiridin-3 ,5-dicarbossilato che hanno attivit? farmacologiche pi? elevate e stabilit? alla luce e inferiori effetti col, laterali e tali derivati sono stati proposti per esem pio in domande di brevetto tedesco esposte nn?

2 747 515, 2 84-1667, 284-7237, 2921 429, 2 84-7236, 1 963 188, 1 923 990, 211? 571, 2117 573, 2005 116, 2 218 664- e 2549 568; e pubblicazioni di brevetto giapponese (non esaminate) nn? 8^576/75, 101365/75, 131970/75, 40576/75, 12632/7695976/78, 9083/80, 40678/80 127356/81, ecc,

Tuttavia la maggior parte dei composti descrit_ ti nei riferimenti precedentidalla tecnica anteriore richiederebbero ancora ulteriori miglioramenti nelle loro attivit? farmacologiche, assorbimento da tratti gastrointestinali, effetti collaterali, tossicit? e, oppure stabilit? alla luce.

Come risultato di estesi studi per superare gli inconvenienti di questi noti composti di 1,4T-diidropiridina, i presenti inventori hanno trovato che i composti di l,4~diidropiridina rappresentati dalla formula (I) di cui sopra presentano marcatamente ec^ celienti propriet? in ogni aspetto e completano la presente invenzi?ne*

Sorprendentemente i composti di 1,4-diidropiri__ dina della formula (I) secondo la presente invenzione possiedono marcatamente forte attivit? vasodilatatri^ ee di arterie coronariche e vertebrali, attivit? di abbassamento della pressione del sangue e attivit? antiipertensiva e quindi, sono utili come agente far maceutico per la prevenzione ed il trattamento di in_ sufficienza cardiaca ischemica, disturbo d? circola^ zione cerebrale, ipertensione e, oppure la complica^ zione di questi disturbi. In aggiunta questi composti sono di bassa tossicit? e stabili alla luce.

Era anche noto che derivati di 2,6-dim?til-4-fenil-l,4~diidropiridin-3,5~dicarbossilato possono venire preparati mediante una cos? detta reazione di Hantzsch oppure modificazioni di questa cio? median^ te la reazione tra un derivato di benz?lidenacetoace^ tato ed un derivato di ?-amminocrotonato o tra benzi__ lidenacetoacetato, un derivato di acetoacetato e ammo niaca come descritto per esempio in 215, 1 (18825', Ber., 15, 2914 (1882); ibid, 17_, 1521 (1884); ibid, ? , 2905 (1S84); ibid, 2_0, 1558 (1887); ibid, 31, 745 (1898);

T

J. Cileni. Soc., 413 (1.943); J. Anier. Sliem. Soc., 2_L> 4003_ (1949 ); J. Org. Cliem., 30_, 1914 (1965). j composti di 1,4- diidropiridina della formula (I) possono anche venire preparati facilmente secondo una procedura convenzionale da materiali di partenza disponibili in commercio come nel seguito .descritto in dettaglio.

Descrizione dettagliata dell *invenzione

I composti di 1,4-diidropiridina della formula (I) possono venire preparati mediante le seguenti procedure alternative.

/

I composti della formula (I) in cui X ? un grup. po etilendiossi , un gruppo propilendiossi , un gruppo . etilenditio, un gruppo propilenditio , un gruppo eti_ lene possono venire preparati facendo reagire un com ]?osto di benziliden?cetoacetato rappresentato dalla formula (II)

RCI^CCCUR1

l . (ii)

COCMj J

in cui R rappresenta un~grupp?~2- ^oppure 5-nitrofe_ nilico e R^ rappresenta un gruppo alchilico a catena lineare oppure Ramificata che ha 1 fino a 4 atomi di Carbonio . con un amminocrotonato rappresentato dalla formula (III) ^

CH,C=?HC00(CHO J?~R2 (?? )

?i c.TX

1?2

in cui E2 rappresenta idrogeno oppure un gruppo me^ t?lico, X rappresenta il gruppo definito in preceden__ za diverso dall?atomo di ossigeno ed n ? un intero di 1 oppure 2, in un solvente organico inerte, per ha

esempio, ?m alcan?lo c?ie/1'fino a atomi di carbo n?oycome metanolo, etanolo, isopropanolo, butanolo, e s?mili, ad una temperatura da circa 50UC fino a circa 150?C per un periodo di circa 1 fino a 20 ore impiegando una quantit? equimolare dei reagenti del_ le formule (II) e (III).

I composti della formula (I) in cui X rappresen__ ta il gruppo definito in precedenza diverso dail?ato_ mo di ossigeno pu? anche venire preparato facendo rea gire 2- oppure 3-nitrobenzait?eideyun amminocrotonato rappresentato dalla formula (IV)

CSLPCi-CECOdJa1 (IV)

m ,,

?n cui R^? ? come definito in precedenza, e un acetoacetato rappresentato dalla formula (V)

X

CE5C0CH2C02(CH2)nC-E2 (V)

in cui R2 ? come definito in precedenza e X rpppresen ta il gruppo definito in precedenza diverso dallfatQ_ mo di ossigeno, ad una temperatura di circa 50 fino a circa 150?C per un periodo di circa 1 fino a circa 20 ore ad un rapporto molare di circa 1:1 di bep_ zaldeide: amminocrotonato (IV), e un leggero eccesso molare dell'acetoacetato, per esempio, un rapporto molare di circa 0,7??,7:1 di benzaldeide: ammirtocro^ tonato (IV): acetoacetato (V).

I composti della formula (I) in cui X ? il gruj) po definito in precedenza differente dall'atomo di ossigeno possono anche venire preparati facendo rea_ gire benzilidenacetoacetato rappresentato dalla formu la (VI) ?

ECH=CC02(CH2)nC-R2

COCHj

p

dove R e R sono come definito in precedenza e X rajD presenta il gruppo definito in precedenza divergo dal l'atomo di ossigeno, con un amminocrotonato rappresen. tato dalla formula (IV) di cui sopra, ad un rapporto approssimativamente equ?molare in un solvente oxi^ani^ co come metanolo, etanolo, alcool isopropilico, otere isopropilico ecc. ad una temperatura di circa 5C fino a circa 100?C per un periodo di circa 2 fino a circa 10 ore.

I composti della formula (1) in cui X rappre^ senta un atomo di ossigeno possono venire preparati trattando un composto della formula (I) in cui X ra? presenta un gruppo etilendiossi o un gruppo propilen^ diossi, in un ambiente acquoso, per esempio un siste_ ma solvente misto comprendente acqua e metanolo, eta__ nolo, isopropanolo, acetone oppure s?mili, contener^ te un acido come acido cloridrico, acido solforico e simili ad una concentrazione di circa 10% in peso, ad una temperatura di circa 50 fino a circa.100?C.* per un periodo di circa 1 fino a circa 10 ore.

Alternativamente i composti della formula (I) in cui X rappresenta un gruppo etilendiossi, un gruj? po propilend?ossi, un gruppo etilenditio oppure un gruppo propilenditio, possono venire preparati fa^ cendo reagire un composto della formula (I) in cui X rappresenta un atomo di ossigeno, con X^-etandio^ lo.* 1,3-propandiolo, 1,2-etanditiolo, oppure 1,3-propandi tiolo in presenta di un acido come acido p-toluensolf onico, trifloruro di boro eco,, ad una temperatura di circa 0?C fino a circa I50?C per un periodo di circa 1 fino a 24 ore ad un rapporto mo_ lare di circa 3 fino a circa 10 moli del diolo o del ditiolo per mole del composto della formula (I) (X=0).

Alcuni dei composti della formula (II) impiega^ ti come materiali di partenza sono composti nuovi e questi nuovi composti possono venire facilmente pre_ parati per mezzo di una procedura convenzionale come descritto per esempio in Organic Reactions XV, 204-(1967) come illustrato nel seguito:

+ ??,????-,??-?? CH=CC0oEt COCH

L'ammino erotonato della formula (III) di cui sopra impiegato come materiale di partenza pu? venire preparato facendo passare un gas di ammoniaca in una soluzione di un composto noto di acetoacetato della formula (V) in un solvente come metanolo, etanolo, etere dietilico, diossano e simili raffreddando per esempio a condizioni di raffreddamento a ghiaccio.

Altri materiali di partenza cio? amminocroto__ nati della formula (IV) e benzilidenacetoacetati della formula (VI) possono venire preparati per mez zo del metodo descritto in precedenza.

I composti della presente invenzione che hanno la formula (I) possono venire somministrati per via orale, intrarettale oppure parenterale, da soli op_ pure in miscela con altri veicoli farmaceutici, ec_ cipienti, leganti, lubrificanti e simili, in forme di dosaggio come compresse, pastiglie, pillole, gra_ nulati, polveri, capsule, preparati per ampolla, sup^ poste e simili. Esempi di adatti veicoli, eccipienti, leganti, lubrificanti ecc per formulazioni nelle forme di dosaggio di cui sopra comprendono amido, destrina, saccarosio-, lattosio, acido silicico, carbossimetilcellulosa, cellulosa, gelatina, polivinilpirrolidone, glicerina, agar, carbonato di calcio, bicarbonato di sodio, paraffina, alcool cetilico, estere di acido stearico, caolino, bentonite, talco, stearato di po__ tassio, stearato di magnesio, polietilenglicole, ac^ qua, etanolo, alcool isopropilico, propilenglicole e simili.

Il livello di dosaggio dei composti della formu_ la (I) per somministrazione orale ? usualmente nello intervallo da circa 0,005 a circa 20 mg/kg di peso corporeo al giorno, ma il livello di'dosaggio pu? naturalmente venir ridotto oppure aumentato in modo appropriato in:.dipendenza della gravit? delle condii zioni che devono venire trattate, l'et? dei pazienti e altri vari fattori.

La presente invenzione ? illustrata ulteriormen_ te in maggiore dettaglio per mezzo dei seguenti eseia_ pi di riferimento ed esempi.

Esempio di riferigiunto 1

100 mg cU idruro di sodi.e & 50% sorte stati a? Rimati ad.?na.miscele di 2G g di 2,2-?tilei??iessi*? propesolo e ICO sii di ?benzene, e 2Q1g -di diebetene soxiO stati aggiunti a gocce alla miscela mentre si tratta a riflusso la miscela? Dopo trattamento & ri_ flusso della miscela per 2 ore, il solvente ora distillato via e il residuo risultante ora distila lato a pressione ridotta per ottenere 21,5 g (resa 7C?) di 2i2-0t:.leadio?sipiOpil?ee'toac3? to come olio iactitore ??? ?a un penta?di ?ebollizione,?li 90*0 ?

mR (GDC?5) ci:1,40 (3H, e), 2,30 (3H, s), 3,50 (2H,s),

3,99 <43, ?), 4,01 (2H, s).

Esemoio di riferimento 2

Gas ?li ammoniaca ? stato fatto passare attra^ verso la miscela di 19 g-di'2,2-etileiidioasipropilacetoacetato ? 100 al di metanolo por 2,5 ore a s-af^ fredda?eato a g?iiaccio con agitamento?'Il solvente ? stato poi distillato via ed il residuo ? stato di_ stillato a pressione ridotta per ottenere 16 g (resa 84%) di 2,2^?tilendios?i-propil-3-?a??2iiaocrotoaa?o co. ine Olio giallo pallido da un punto di eboll?sione di ,20?C.(3 Sft??lg)?

NMR (CDC13) ?5: 1.43.(311, s), 1.97 (311, s), 4.00

(41!,.s), 4.03 (2H, s), 4.57 (IH, s simile) _ ?? 6.50 (IH, br)_ _

I seguenti composti (esempi di riferimento 3 e 4) come materiali di partenza sono stati preparati r?ello stesso modo come descritto negli esempi di riferimento

1 e 2. -Esempio di riferimento 3

3 .3-etilendiossibutilacetoacetato come olio in__ colore che ha un punto di ebollizione di 120?C (5 mmHg).

NMR (CUC13) : 1.33 (3H, s), 2.05 (2H, t, J=7.0 Hz)V ,

2.60 (3H, s) 3.53 (2H, s),3.98

^ _____ (4H. (2H, t,'J=7.0 Hi)

Esempio di riferimento 4

3 .3-etilendiossibutil-3-amminocrotonato come olio giallo pallido avente un punto di ebollizione di 144?C

(4 mmHg).

NMR (CUC13) ? : 1.40 (3H, s), 1.93 (3H, s), 2.04.

(2H, t, J=7.0 liz), 3.94 (4M, s),

4.16 (211, t, J=7.0 Hz), 4.46 (IH, s simile), 6.50 (2H, br) _ _____ _

Esempio di riferimento 3

0,1 g di -idruro di sodio (50%) sono ?stati ag__ giunti a 25 g di ciclopropilmetanolo e poi sono sta_

ti aggiunti a 25 g di cilopropilmetanolo e poi sono stati aggiunti 29 g di dichetene a gocce a questo ad una temperatura di 50 fino a 60?C con agitamento.

Dopo completamento della addizione, la miscela ? st?i ta riscaldata a quella temperatura per 1 ora. L'olio risultante ? stato distillato a pressione ridotta per ottenere 50 g (resa 93%) di ciclopropilmetilace_ toacetato come olio incolore che ha un punto di ebol__ lizione di 78?C (4 mmHg).

NMR (CDCIJ) : 0.13-0.74 (411,'m), 1.16 (IH, m),

2.28 (311, s), 3.50 (211, s), 3.99 (2H, d, J=7.5 Hz)_ __ _ _ ___ Esempio di riferimento 6

21 g di ciclopropilmetilacetoacetato sono stati disciolti in 100 mi di metanolo e gas di ammoniaca ? stato fatto gorgogliare nella soluzione per 5 ore con raffreddamento a ghiaccio..11 solvente ? stato distila lato via per ottenere cristalli che sono stati poi ri_ cristallizzati da esano per ottenere 17,8 g (resa 85%) di ciclopropilmetil-5-amminocrotonato come aghi incoio, ri che hanno un punto di fusione di 55-58?C.

NMR (CDC13) & :0.15-0.73 (411, m), 0.82-1.40 (IH, mj,

1.90 (311, s), 4.90 (211, d, J=6.7 Hz), 3.55 (111, s), 6.37 (2H, br)

Esempio 1

Una miscela di 10 g di etil-31-nitrobenzilidenacetoacetato , 7,56 di 2,2-etilendiossipropil-5-animi_ nocrotonato e 120 mi di etanolo sono stati posti a ri_ flusso per 10 ore. La soluzione di reazione risultante ? stata lasciata a riposo per una notte e i cristalli precipitati sono stati raccolti per . . ^ filtra_ zione e ricristallizzati da etanolo per ottenere 11,Og (resa 65%) di metils-2^2-etilendiossipropil '2,6-dimetil-4- (5-nitrof enil)-1 ,4? diidro -^ ,piridin~5,5-dicarbossi__ lato come aghi gialli aventi un punto di fusione di 145?C.

NMIl CCDC13) ? : 1-22 (311, s), 2.29 (6H, s), 3.59 (311, s),

3.90 (411, s), 3^98 (2H, s),*5.11 (IH, s), 6.48 (111, br s], 7.23-8.20 (411,'in) _ Esempio 2

8,2 g di metil 2,2-etilendiossipropil- 2,6-dime_ til-4-(5~nitrof enil)-l ,4-diidropiridin-3,5~dicarbos_ silato sono stati posti a riflusso per 6 ore in 35^ iddi una soluzione etanolica contenente 5 nil di acido . cloridrico a 10%. Il solvente ? stato poi distilla^ to via ed il residuo ? stato cristallizzato da ete__ re dietilico. La ricristallizzazione dei cristalli da una miscela di acetato di etile ed esano ha dato 4,8 g (resa 65%) dUm?til-2-ossopropil? 2 ,6-dimetil-4(5-nitrofenil)-l ,4-diidropiridin-3,5-dicarbossilato come prismi gialli aventi un punto di fusione di 139?C.

NMR (CUCI3) ^ : 2.10 (3M,.s), 2.37 (6!!, s), 3.67 (311, s),

? 4.67 (2M, s), S.17 (111, 5), 7.03-8.23 (511, 111)

Esempio 5

Una miscela di 156 di etil-2-nitrobenzilidenacetoacetato , 15 g di 3-amminocrotonato e 100 mi di etanolo sono stati posti a riflusso per 8 ore. Il sol, vente ? stato poi distillato via e l'olio risultante ? stato purificato per mezzo di cromatografia su gel di silice impiegando etere dietilico come eluentevper ottenere 19,5 g (resa 77%) di etil 2,2-etilendiossipropil ?2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-l,4?diidropiridin-3 ,5-dicarbossilato come olio giallo.

NMR (CDC13) J: 1.15 (3M, t, J=7.1 Mz), 1.26 (31-1, s),

2.30 (6M, s), 3.77-4.33 (4M, in), 3.88 (4M, s), 5.81 (111, S), 6.26 (111, br s), 7.00-7.80 (4M, m)

I seguenti composti (esempi 4 fino a 18) sono stati anche preparati nello stesso modo come descrit^ to negli esempi 1 fino a 3?

Esempio 4

Hetil-2 ,2~etil endiossipropil-*2 ,6-dimetil-p4-<2-nitrofeniD-l,4--diidropiridin-3,5-dicarbossilatO.

Ricristallizzato da una miscela di alcool isopropi__ lico ed esano. Prismi gialli, punto di fusione 156?C. Esempio 5

Metil-2~ossopropil^2,6-dimetil-4~(2-nitrofenil)~ 1 ,4~-diidropiridin~3 ,5~dicarbossilato ? Rieristalli zza_ to da una miscela di acetato di etile ed esano. Pri__ smi gialli, punto di fusione 155?C.

Esempio 6

Propil-2,2~etilendiossipropil-2,6-dimetil-4-(3~ nitrof enile)-l,4? diidropiridin-3,5~dicarbossilato. Ricristallizzato da una miscela di alcool isopropili_ co ed esano. Prismi gialli, punto di fusione 115?C-Es empio 7

Etil-<3,3-etilendiossibut il-2 ,6-dimeti 1-4? (3-ni_ trofenil)r-l,4-diidropiridin-3i5"dicarbossilato. Ri_ cristallizzato da una miscela di etanolo ed eteredietilico. Prismi gialli, punto di fusione 136?C. Esempio 8

Etil-2,2-etilendiossipropil-2,6-dimetil-4?(3-nitrofenil)-l,4? diidropiridin-3,5-dicarbossilato. Ricristallizzato da etanolo. Aghi gialli, punto di fusione 133?C.

Esempio 9

Metil ?5,3-etilendiossibutil 2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-l,4-diidropiridin-3 ,5-dicarbossilato.

Olio giallo.

NMU (CDC13)6 : 1.25 (311, s), 1.82-2.17 (21-1, m),

2.26 (311, s), 2.31 (3H, s), 3.84-4.40 (6H, m,?3.87 (4H, s)), 5.76 (ll-?, s), 6.20 (lil, br S),_7_.06^7.'85?(4M, m).

Esempio 10!

Isopropil -3,3-etilendiossipropil 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1 ,4-diidrossipiridin-3,5-dicarbos_ silato. Ricristallizzato da una miscela di alcool isopropilico e etere isopropilico. Prismi gialli, punto di fusione 128?C.

Esempio 11

Isopropil 2,2-etilendiossipropil-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-l ,4-diidropiridin-3,5-dic?rbossila_ to. Ricristallizzato da una miscela di acetato di eti^ le ed esano. Aghi gialli, punto di fusione 126?C.

Esempio 12

Isopropil -2-ossopropil 2,6-dimetil-4~(3-nitro__ fenil)-l,4-diidropiridin-3 ,5-dicarbossilato. Olio giallo.

NMR (CDClj) 6 : ?.15 (3?, d, J=6.0 Hz), 1.25 (311, d, J=6.0 Hz),2.05 (311, s), 2.33 (611, s), ? 4.66 (2M, s), 4.97 (IH, m), 5.13 (IH, s), 6.83 (111, br s),__7.13J ,_30 (411, m) _ Esempio 13

Metil 3-ossobitil 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1.4-diidropiridin-3 ,5-dicarbossilato. Olio giallo.

NMR (CUCIN ? : 2.15 (311, s), 2.35 (611, s), 2.75 (2H, t, J=6.0 11z3, 3.66 (3H, s), 4.33 (211, t, J=6.0 1-lz), 5.06 (IH, ?s), 6.50 (IH, br s), 7.20-8.20_(4!I,_m)_ _ _

Esempio 14

Etil ^-ossobutil? 2,6-dimetil-4-(3-nitf?ofenil)-1.4-'diidropirit?idin-3 ,5-dicarbossilato . Olio giallo.

NMR (C1JC13) ? : 1.20 (311, t, J=7.0 liz), 2.12 (3H, ^),

2.32 (6H, s), 2.70 (2H, t, J=6.0 llz), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.29 (2H, t, J =6.0 llz), 5.03 (IH, s), 6.26 (IH, br s), 7.17-8.11 (411, m) ___ .. .... _

Esempio 13

Isopropil 3-ossobutil 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-l ,4-diidropiridin-3 ,5-dicarbossilato . Olio giallo.

?NMR (CDClj) ?5 : 1.15 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.0 Hz), 2.15 C311, s), 2.35 (6H, s), 2.76 (2H, t, J=6.0 llz), 4.31 (211, t, J=6.0 liz), 4.95 (111, m), 5.05 (IH, s), 6.89 (11-1, br s), 7.23-8.20 (4H, m) _ _ Esempio 16 .?.

Etil-^-ossopropil 2,6-dimetil-4-(3-n.itrcrfenil)-1,4-diidropiridin-3 ,5-dicarbossilato. Ricristallizza__ to da alcool isopropilico. Aghi giallo pallido, punto di fusione 156?C.

Esempio 17

Fropil 2-osso-propil -2,6-dimetil-4-(3 nitrofenil)-1,4-diidropiridin-3, 5-dicarbossilato. Rieristallizza__ to da una miscela di diclorometario/etere dietilico. Aghi giallo pallido, punto di fusione 101?G.

Esempio 18

Metil 3,3-etilendiossibutil 2,6-dimetil-4-(3-ni_ trofenil)-l ,4-diidropiridin-3,5-dicarbossilato. Ricri^ stallizzato da una miscela di etanolo ed etere dieti_ lico. Prismi gialli, punto di fiisione 156?C.

Esempio 19

Una miscela di 5 g di metil--2-ossopropil 2,6-dimetil-4-(3-nitrof enil)-l,4-diidropiridin-3 ,5-dicar_ bossilato, 4 g di 1,3-propan-diolo, 50 g di acido ptoluen-solf onico e 50 mi di benzene sono stati posti a riflusso sotto una trappola ad acqua per 20 ore. Dopo aver lasciato la miscela raffreddare, la misce_ la ? stata lavata con acqua e seccata su solfato di magnesio anidro. Il solvente ? stato poi distillato via e il residuo oleoso ? stato cristallizzato da etere isopropilico. Ricristallizzazione da una mi_ scela di etanolo ed etere isopropilico ha dato 4,2g (resa 7^%) di metil 2,2-trimetilendiossipropil 2,6-dimetil-h-(3-nitrof enil)-l,4-diidropiridin-5 ,5-dicarbossilato come prismi giallo pallido che hanno un punto di fusione di 131-134?C.

NMR (CDClj)? : 1,33 (3H, s), 1,47-2,00 (2H, m),

2.33 (311, s), 2.35 (3N, s), 3.27-4.30

(4H, in), 3.62 (341, s), 4.13 (211, s),

;

-5.15 (IH, s), 6.78 (IH, br s), 7.25-8.28 (4H, m)

Esempio 20

Una miscela di 5 S di propil?'2-ossopropil 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-l ,4-diidropiridin-3 ,5-dicarbossilato , 3 g di 1,3-propandiolo, 100 mg di aci_ do metansolfonico e 50 mi di benzene sono stati posti a riflusso sotto una trappola ad acqua per 20 ore. Do. po aver lasciato raffreddare la miscela, la miscela ? stata lavata con acqua e seccata su solfato di magne_ sio anidro. Il solvente ? stato distillato via e il residuo oleoso risultante ? stato purificato per mez_ zo di cromatografia su gel di silic?-.'(eluito con ace_ tato di etile/esano, 1:1 in volume) per ottenere 3,2g (resa 56%) di propil-'2,-2-trimetilendiossipropil -2,6-dimetil-4-(3-nitrof enil)-l,4-diidropiridin-3 ,5-dicar_ bossilato come olio giallo.

NMK (CDC1^) : 0.90 (311, t, J=6.8 Ilz), 1.19-1.97

' (4M, m), 1.34 (3H, s), 2.36 (6H, s), ? 3.65-4.26 (811, m, 4.13 (211, s)), 5.14 (IH, s), 6.10 (111, br s), 7.18-8.25 (4M, m)

Esemplo 21

4 mi di eterato di trifluoruro di boro s?no sta_ ti aggiunti ad una soluzione di 6 g di metil ?2-05??-propil ?2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-l,4-diidropiridin-3 ,5-dicarbossilato, 5 g di 1,2-etilenditiolo e 30 mi di cloroformiato a raffreddamento a ghiaccio e la mi__ scela ? stata agitata per 3 ore con raffreddamento a ghiaccio. Dopo completamento della reazione, la misce__ la di reazione ? stata lavata successivamente con una soluzione acquosa di carbonato di sodio ed acqua e.^ ?'seccata su solfato di magnesio anidro. Il solvente ? stato distillato via e il residuo oleoso ? stato pu_ rificato per mezzo di cromatografia su gel di silice..

(eluito con etere dietilico). Il prodotto oleoso ri__ sultante ? stato cristallizzato da etere isopropili_ co e ricristallizzato da una miscela di etanolo ed etere di'etilico per ottenere 2,5 g (resa 3f>%) di me_ til -2,2-etilenditiopropil?2,6-dimetil-4? (3-nitrofenil)-l ,4-diidropiridin-3,5-dicarbossilato come aghi giallo pallido che hanno un punto di fusione,di 139-144?C.

NMR (CDCIJ) ? \ 1.70 (311, s), ??38 (3H, s), 2.43 (3H, s) , 3.33 (411, s), 3.72 (311, s), 4.22 (2?, s), 5.20 (IH, s), 6.33 (IH, br s), _ _ _ _ 7.23-8.25_ (4M, m) _ I seguenti composti (esempi 22 fino a 25) sono 7

"stati anche preparati nello stesso modo come descrit to negli esempi 19 fino a 21.

Esempio 22

Etil 2,2-tidmetilendiossipropil 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)~l,4-diidro piridin-3 ,5-dicarbossi_ lato. Ricristallizzato da una miscela di alcool iso_ propilico ed esano. Prismi giallo pallido, punto di fusione 120-122?C.

Esempio 25

Etil-^2,2-etilendiossipropil 2,6-dimetil-4-(5-nitrofenil)-l,4-diidropiridin-3,5-dicarbossilato.

Ricristallizzato da una miscela di diclorometano ed etere dietilico. Aghi gialli, punto di fusione 143-145?C.

Esempio 24

?Propil'-2,2-etilendiossipropil 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-l,4-diidropiridin-3 ,5-dicarbossilato. Ricristallizzato da una miscela di diclorome'tano ed etere dietilico. Aghi gialli, punto di fusione 124-127?C.

Esempio 23

Metil 2,2-trimetilendiossipropil- 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-l,4-diidropiridin-3 ,5-dicarbossilato. Olio. giallo pallido.

NMR (CDC1^) & '? 0.98 (3M, t, J=7.0 Hz), 1.23-2.20 (4H, m),

1.46 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.45 (311, s), 2.55-3.13 (411, m), 4.07 (211, t, J=6.5 Hz), 4.26 (IH, d, J=ll Hz), 4.52 (IH, d,

J=H Hz), 5.22 (IH, s), 6.35 (IH, br s), _ 7.23-8.27 (411, in) _ __ _ _ Esempio 26

Una miscela di 15 g di met-il -31-nitrobenzilidenacetoacetato, 9?^ g di cicloprppil-metil-3-amminocrotonato e 80 mi di etanolo sono stati posti a ri_ flusso per 8 ore. Il solvente ? stato poi distillato via e i cristalli risultanti sono stati ricristalliz zati da una miscela di etanolo ed etere isopropilico per ottenere 15*2 g (65% di resa) di ciclopropilmetil -2 ,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-l,4-diidropiridin-3 ,5-dicarbossilato come aghi giallo pallido che hanno un punto di fusione di 160-163?C.

NMR (CI)C13) <?: 0.13-0.76 (4H, m), 1.13 (IH, m), 2.37

(611, s), 3.66 (3II, s), 3.90 (211, d,

J=6.5 11z), 5.15 (IH, s), 6.26 (IH, br s), _ 7.22-8.25 (411, m)

Esempio 27

Una miscela di 7,0 g di acetoacetato di ciclopropilmetil, 9,0 g di 3-nitrofeenzaldeide e 80 mi di etanolo sono stati posti a riflusso per 8 ore. Il solvente ? stato distillato via e i cristalli risul_ tanti sono stati ricristallizzati da una miscela di etanolo ed etere isopropilico per ottenere 15,0 g (resa 56%) di ciclopropilmetil 2,6-dimet?L-4-(3-nitrofenil)-l ,4-diidropiridin-3,5-dicarbossilato , come aghi giallo pallido aventi un punto di fusione di 160-163 ?C.

Esempio 28

Una miscela di 8,5 g di etil-3?-nitrobenzilidenacetoacetato, 5,0 g di ciclopropilmetil-3-amminocro_ tonato e 60 mi di etanolo ? stata posta a riflusso per 5 ore. Il solvente ? stato poi distillato via, e il residuo ? stato .cristallizzato da etere isopropi__ lico e poi ricristallizzato da etanolo/etere isopro_ pilico per ottenere 7,6 S (resa 59%) di ciclopropilmetil-etil 2,6-dimetil-4? (J-nitrofenil)-l,4-diidropiridin-5 ,5-dicarbossilato come aghi giallo pallido aventi un punto di fusione 169-170?C.

NMR (CDC13)5 : 0.12-0.68 [4M, m), 0.77-1.43 [IH, m),

1-25 [3H, t, J=7.0 llz), 2.37 (6H, s),

3-89 (2H, d, J=6.5 Hz), 4.11 [2H, q,

J=7?0 Hz)? 5?15 (IH, s), 6.28 [IH, br s), 7J 3-8.26 [4M, m) .

Esempio 29

Una miscela di 8,9 g di propil -5'-nitrobenzili_ den-acetoacetato , 5,0 g di ciclopropilmetil ^-amminocrotonato e 60 mi di etanolo sono stati posti a riflus__ so per 5 ore. Il solvente ? stato distillato via ed il residu? ;? stat? cristallizzato da etere isopropi_ lico e poi ricristallizzat? da una miscela di etanolo ed etere isopropilico per otten^r^ 8,0 g (resa 60%) di ciclopropilmetil-propil .2,6-dimetil-4-(5-nitrofe_ nil)-l ,4?diidropiridin-5,5-dicarbossilato come prismi giallo pallido aventi un punto di fusione di .167-168?C. NMR (CDC13)J : 0.13-2.12 [1011, m), 2.37 [6H, s), 3.90

(2M, d, J=7.0 Hz), 4.03 [2H, q, J=6.0 Hz), 5.18 [IH, s), 6.40 [IH, br s), 7.22-8.33 [4M, m)

Esempio di confronto

Le attivit? farmacologiche, tossicit? e stabi lit? alla luce di alcuni composti tipici di qu?sta invenzione aventi la formula (I) sono state provate in confronto con composti noti. I composti impiegati in queste prove erano come segue:

Composto A: metil-2,2-etilendiossi-propil-2|6-dime? til^-4-(3-nitrofenil)-1,4-diidrop?ridin-3,5-dicarbossilato (preparato nell'?sem pio 1).

Composto 3: instij.~2~oi5sopropil-2??-dimeti1.?'ir*?(2-.nitrof?nil)-1,4-diidropiridin-5 ,5-?ioar bossilato (preparato nell*esempio 5)? Composto C :ciciopropiIiiietil-aetil-2,6~diiaetil-'4-(i?-nitrofenil)-l,4-diidropiridin-5,5-dicarbossilato (preparato negli esempi 26 e 27).

Composto D: eiciopropilaiatil-etii-S,|S-diae?il-4-(3-n.itrofenil)-!,4-diidropiridia-3??'?* ci?earbossilato (preparato nell?esempio 28) Composto E: ciclopropilmetil-propil-2,6~dimetil-4-(3^nitrofeaii)-l,4-d?idropiridin-3 ,3-dicarbossilato (preparato nell'esempio 29). Composto E: isobutilmetil-2,6-dimetil-4*-(2-nitrofe_ nil)-l,4-dicarbossilato (descritto nel_ la domanda di brevetto tedesco esposta n? 2549 ^68).

Composto G: dimetil-2i6-dimetil^4-r(3-nitrofenil)-li4-diidropiridin-3,5-dicarbos3?lato [ripor__ tato in J. Amer. Chem. Soc. 71? 4003 (1949)].

Composto H: dimetil-2,6-dimetil-4-(2--nitrofenil?")-l,4-diidropiridin-3 ?5**dicarbossilato (nome comune "nifedipina" descritto nel brevetto USA 3485 347).

Attivit? di aumento del flusso sanguigno in arterie coronariche, vertebrali e femorali

Un cane ? stato anestetizzato con pentobarbital sodio ad una dose gi 30 mg/kg (iniezione endovenosa) e., con respirazione artificaie, il flusso di sangue nelle arterie coronariche, vertebrali e femorali ? stato determinato impiegando un misuratore elettro^ magnetico di flusso di sangue. La pressione sanguigna ? stata anche misurata contemporaneamente. Il compos__ to di prova ? stato disciolto in etanolo ad una con__ contrazione di 1% in peso del composto e poi diluito ad un volume di 10 volte con una soluzinne acquosa ad 80% di polietilenglicole 400, La soluzione risultante ? stata ulteriormente diluita con una soluzione sali__ na fisiologica a 0,9% e somministrata per via endove^ nosa nella vena femorale ad una dose mostrata nelle

tabelle 1 e 2. D?? prove sono state condotte sepa^

ratamente ed i risultati ottenuti in queste prove

sono mostrati nelle tabelle 1 e 2 rispettivamente?

\

\v

\_

\

?

\

TABELLA 1

Aumento totale nel flusso

di sangue (mi)_ _ Durata di attivit?

Composto Arteria Arteria Arteria Arteria Arteria Arteria

di prova / Dose corona_ vertebra^ femora]e corona^ vertebra', femorale

; (mg/kg) fica le_ __ . rica le_ _ _

i Composto !A 1 22 64 104 5,5 11,7 9,0 no vO A I

3 164 288 316 17,5 27,3 19,3

B 1 -37 29 20 10.0 7.5 4,0

B 3 392 309 774 35.0 35.5 58,5

H 1 30 66 34 3,9 8.0 6.0

H 3 107 190 618 9.3 16.0 21.5

k ;

TABELLA 2

Aumento totale nel flusso

Durata di attivit?

di sangue (mi)_

Composto Arteria Arteria Arteria Arteria Arteria Arteria

di prova Dose c.orona_ vertebre* femorale corona^ vertebra.... femorale O gA g) rica _ ,le- -- rio a le _

V>J O

Composto C 3 580 463' 367 49 37 26

C 10 2772 1691 811 1 66 78 60

3 308 17 16

i? 212 173 32

3

!E 148 262 285 22 19 20

!F 3 353 347 365 31 34 27

IF 10 863

I 874 55 - 58

;G 3 50 30 4 3

H 5 146 151 119 11 15 ' 12

in 10 536 640 825 40 46 54

Come risulta evidente dai risultati delle tabel_ le 1 e 2, ognuno dei composti di prova secondo la pre__ sente invenzione ? superiore a nifedipina (composto H) sia nella attivit? di aumento del flusso sangu gno nelle arterie coronariche, vertebrali e femorali sia anche nella durata dell?attivit?. In particolare come mostra to in tabella 2, il composto C della presente inven zione presenta effetto vasodilatatorio e la sua dura ta ? maggiore in modo significativo di quella del com posto F che ? stato riferito avere Un.?attivit?,vaso^ dilatatoria molto forte (per esempio domanda dibrevejt to tedesco esposta 2529 568; Arzneim-Forsch, 50, 2144 (1980); ecc.)? B"altra parte il composto G che ha una struttura chimica simile a quella del composto C ma non contiene alcun gruppo ciclopropilico presentava soltanto una attivit? molto debole. Inoltre i compq_ sti A fino a F e nifedipina sono stati anche trovate avere una attivit? di abbassamento della pressione sanguigna =

Altri composti strettamente correlati, per esem pio cicloesiletil-i2,6~dimetil-4-(5~nitrofenil)~l,4-diidropiridin~3,5?dicarbossilato, descritto nelle do__ mande di brevetto tedesco esposte 2117 571 e 2117 575 sono stati riferiti avere attivit? deboli.

TABELLA 3

Effetti su sistole Effetti su arteria coronacardiaca_ _ rica_

Cambiameli Durata di Volume totale di Durata di

ti nelle effetto perfusione effetto

Composto 1 Dose (g) sistole (%) (min,;) (gocce) (min.) .

i Composto A 1 x IO'6 -32r9 4.6 73718 34,6

rvj tA 1 x IO'7 -5.3 1,3 165,0 15,6

!H 1 x IO'6 -56,6 14r5 192r8 21,3

H 1 x 10 -19^8 2;9 91,2 17,2

Effetto su cuoregmcleato di porcellino d'india

Gli effetti dei composti di questa invenzione sulla sistole cardiaca e il volume di perfusione nell.?arteria coronarica nel cuore nucleato di porcel. lino d?india sono stati determinati secondo il meto_ do di Langendorf.

I risultati ottenuti sono mostrati nella prece^ dente tabella 3?

Tossicit? acuta

N Ognuno dei composti di prova ? stato sospeso in gomma arabica acquosa e la sospensione ? stata somministrata per-via orale a topi maschi ?.? ddy aventi un peso corporeo da 22 fino a 26 g. LD^Q ? stata calcolata per mezzo del metodo di Behrens-K?rber (?rch. exp. Path. Pharmak., 177, 379 (1935)) dalla mortalit? una settimana dopo la somministrazione.

I risultati ottenuti sono mostrati in tabella 4 di seguito.

Tabella 4

Composto di prova LD50 (mg/kg) Composto C 1450 Composto D 2000 Composto E 2000 Composto F 465 Composto H 550

Come ? evidente dai risultati illustrati in ta bella 4, i composti di questa invenzione (composti C fino ad E) presentano tossicit? acuta inferiore a quelle dei composti noti (composti F, H), e per^ ci?, possiedono un margine di sicurezza molto ampio. Stabilit? alla luce

50 mg di ognuno dei composti di prova sono sta_ ti posti in una bacinella di quarzo ed esposti alla luce del sole per i periodi mostrati nella tabella 5 4i seguito (in totale per 8 ore), e cambiamenti nel_ l'aspetto del composto di prova esposto sono stati osservati visualmente. I risultati ottenuti sono mo^ strati in tabella 5 di seguito.

Come ? evidente dai risultati, i composti di riferimento composto F, composto H (nifedipina) han^ no mostrato leggeri cambiamenti di colore perfino dopo 5 minuti primi di esposizione e anche mostrato marcati cambiamenti nel seguito, mentre i composti di questa invenzione (composti A, C, D ed E) non han no mostrato alcun cambiamento perfino dopo esposizio, ne per un totale di 8 ore, indicando che i composti di questa invenzione sono molto stabili alla luce.

TABELLA 5

o di esposizione alla luce

Composto 5 min. ora ore ore 8 ore Composto A (-\)4

(-) (-) (-) (-)

Composto C (-) (-) (-) (-) (-)

Composto D (-) (-) (-) (-) (-)

Composto E (-) (-) (-) (-) (-)

Composto F *leggero cam leggero cambiameli marcato cambiamento

biamento di to di colore, for di colore, fortecolore te solubilizzazio solubili zzazione

ne

Composto H leggero cam marcato cambiamen marcato cambiamento marcato cambia^

biamento di to di colore di colore, leggera mento di colo VJi colore solubili zzazione re, forte solu_.

bilizzazione

Nota: i (-) nessun cambiamento

Esempi di preparazione

Capsule

Capsule ognuna contenente la seguente formula^ zione sono state preparate in un modo convenzionale. Composto C ' 2,5 rag glicerina 10 mg polietilenglicole 160 mg acqua 16,5 rag totale 189 mg Pastiglie

Pastiglie ognuna contenente la seguente formula^ zione sono state preparate in un modo convenzionale. Composto A 10 mg lattosio 102,5 mg amido 27 mg cellulosa cristallina 27 mg pol?vinilpirrolidone 12 mg polisolvate 0,6 mg acqua 40 mg stearato di magnesio 0,9 mg totale 220 mg Granuli

Granuli aventi la seguente formulazione sono stati preparati in un modo convenzionale e riempi_ ti in capsule usuali a doppio guscio.

-

Claims

RIVENDICAZIONI

1. Un composto di l,4~diidropiridina rappresentato dalla formula

R

X

"

-C00(CHo) C~R2?

tL

?CH*

in cui R rappresenta un gruppo 2- oppure 3-aitrofeni_ lico, rappresenta un gruppo alchilico a catena lineare oppure ramificata avente 1 fino a 4 atomi di carbonio, R 2 rappresenta idrogeno oppure un gruppo metilico, X rappresenta un atomo di ossigeno, un gruo po eti'lendiossi, un gruppo propilendiossi , un gruppo etilenditio, un gruppo propilenditio oppure un grappo etilenico, ed n ? un intero di 1 oppure 2.

2. Un composto secondo la rivendicazione 1, in cui R rappresenta un gruppo 2- oppure 3-nitrofenilico, t:

R1 rappresenta un gruppo alehilico a catena lineare oppure ramificata che ha 1 fino a 4 atomi di carbo^_

?

nio, R rappresenta un gruppo metilico, X rappresen_ ta un gruppo etilendiossi e n ? 1.

3- Un composto secondo la rivendicazione 1, in cui R rappresenta un gruppo 2- oppure 3-aitrofeniiico, R1 rappresenta un gruppo alehilico ? catene lineare oppure ramificata avente 1 fino a 4 atomi di carbo^ nio, R2 rappresenta un gruppo metilico, X rappresen_ ta un atomo di ossigeno ed n ? 1.

4. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui R i rappresenta un gruppo 2- oppure 3-nitrofenilico, R rappresenta un gruppo alehilico a catena lineare 0? pure ramificata avente 1 f5.no a 4 atomi di carbonio, p

R rappresenta idrogeno, X rappresenta un gruppo eti^ lenico e n ? 1.

5- Un composto secondo la rivendicazione 2, in cui _ i p R rappresenta un gruppo 3-nitrofenilico, R e R ognuno rappresentano un gruppo metilico, X rappresen ta un gruppo etilendiossi ed n ? 1.

6. Un composto secondo la rivendicazione 3, in cui R rappresenta un gruppo 2~nitrofenilico, R e R? ognuno rappresentano un gruppo metilico, X rappresen ta un atomo di ossigeno ed n ? 1.

?

?. Un composto secondo la rivendicazione 4-, in cui

R rappresenta un gruppo 3-nitrofenilico, rappresen^ p

ta un gruppo metilico, R~ rappresenta idrogeno, X ra?

presenta un gruppo etilenico ed n ? 1*

8. Un composto secondo la rivendicazione 4-, in cui

R rappresenta un gruppo 3-aitroferilico, rapprseeo^ p

ta un gruppo etilico, R rappresenta idrogeno, X rap^

presenta un gruppo etilenico ed n ? 1.

9 Un composto secondo la rivendicazione 4, in cui

R rappresenta un gruppo 3-nitrofenilico, R1 rappresen^

2

ta un gruppo propil?co, R rappresenta idrogeno, X ra?

presenta un gruppo etilenico ed n ? 1.