DK149890B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(4-phenyl-2-thiazolyl)-oxamidsyre-2-ethoxyethylester - Google Patents

Description

i 149890

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte N-(4-phenyl-2-thiazolyl)-ox-amidsyre-2-ethoxyethylester, der er et lægemiddel, der kan anvendes ved behandlingen af allergiske sygdomme.

5 Der kendes en hel række derivater af oxamidsyre og este re heraf, idet der f.eks. i tysk offentliggørelsesskrift nr. 24 13 966 er beskrevet aryl- og hetary1-derivater, thiazol-derivater i tysk offentliggørelsesskrift nr.

28 28 091 og i den offentliggjorte europæiske patent-10 anmeldelse nr. 0006368 og benzothiazol-derivater i de tyske offentliggørelsesskrifter nr. 27 31 441 og 26 36 486, idet forbindelserne finder anvendelse ved bekæmpelse eller undertrykkelse af allergiske reaktioner. Deres virkning er imidlertid ikke altid tilfreds- 13 stillende.

Det har nu vist sig, at N-(4-phenyl-2-thiazolyl)-oxamid- syre-2-ethoxyethylester (formel I)

Orv '—' € nh-co-coo-c2h4oc2h5 udviser særdeles værdifulde egenskaber, specielt som antiallergikum, og er 200 gange kraftigere virkende 20 end f.eks. forbindelsen fra ovennævnte europæiske patentanmeldelse.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.

Ved fremgangsmåde a) omsætter man på i og for sig kendt 25 måde 2-amino-4-phenylthiazol med formlen II

149890 2 ^S/^NH2

med et oxalsyreesterhalogenid med formlen III

C-H^OC^-O-C-C-Hal III,

II II

o o hvori Hal betegner et halogenatom, fortrinsvis et chlor-atom, hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel og i nærværelse af en syreacceptor.

5 Velegnede opløsningsmidler er f.eks. methylenchlorid, chloroform, carbontetrachlorid, 1,2-dichlorethan, 1,1,1-trichlorethan, eddikesyreethylester, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, tetrahydrothio-phendioxid, hexamethylphosphorsyretriamid, tetrahydro-10 furan, dioxan eller blandinger heraf. Eksempler på syreacceptorer er triethylamin, tributylamin og pyridin. Reaktionen mellem aminothiazolen II og oxalylhalogeni-derne III gennemføres fortrinsvis ved forholdsvis lave temperaturer, idet temperaturer mellem 0 °C og 30 °C 15 ' er velegnede. I stedet for de frie aminothiazoler kan man anvende hydrochlorider, dersom man anvender et yderligere ækvivalent base.

Den omhandlede oxamidsyreester I kan også fremstilles ved fremgangsmåde b) på i og for sig kendt måde ud fra 20 den tilsvarende frie oxamidsyre efter overførsel til oxamidsyrechloridet ved forestring med 2-ethoxyethanol i nærværelse af et syrebindende middel, som triethylamin.

Ved fremgangsmåde c) forestres den under b) nævnte oxamidsyre med 2-ethoxyethanol direkte i nærværelse af en 149830 3 sur katalysator eller et carbodiimid til opnåelse af forbindelsen med formlen I som beskrevet i Chem. Ber.

100 (16) 1967 eller i Acta Chem. Scand. B 22 410 (1979).

Den som udgangsforbindelse anvendte 2-amino-4-phenyl-5 thiazol (II) er en kendt forbindelse.

Den omhandlede forbindelse I udviser antiallergiske egenskaber, hvorfor den er et værdifuldt lægemiddel ved behandlingen af allergiske sygdomme i respirations- og mave-tarm-kanalen og på huden, f.eks. af allergisk 10' astma, allergisk rhinitis eller ved fødevare-allergier.

I forhold til det velkendte antiallergikum Cromolyne udviser den omhandlede forbindelse i dyreforsøg i det passive cutane rotteanaphylaxi-forsøg sig at være oralt virksom og yderligere at have en væsentlig længe-15 re virkningstid.

Den antiallergiske virkning afprøvedes på rotter. Til afprøvningen anvendtes modellen med det passive cutane anaphylaxi-forsøg (PCA).

Narkotiserede hanrotter (100 til 140 g) sensibilise-20 redes ved intradermal injektion (barberet ryghud) af 0,1 ml af et ovalbumin-antiserum. Efter sensibiliseringsperioden på ca. 48 timer skete behandlingen (intraperitoneal eller peroral indgift) med forskellige doser (10 dyr/dose) af farsøgsforbindelsen. 15 25 eller 20 minutter efter behandlingen injiceredes en antigen/evansblå blanding (10 mg/kg ovalbumin i 2 pro-centig evansblå-opløsning) intravenøst i forsøgsdyrene.

30 minutter senere aflivedes dyrene, ryghuden fjernedes, og på den indre overflade måltes diameteren af de 30 cirkelformede blåfarvninger. Farveplettens størrelse på de ubehandlede kontroldyr er standardiserbar. Den antiallergisk virkende forbindelse formindsker dosis- 149890 4 afhængigt farveplettens diameter. Som ED 50 % angives den dosis, der i sammenligning med de medikamentøst u-behandlede kontroldyr formindsker farveplettens diameter med 50 %.

5 Ud over de antiallergiske virkninger undersøgtes den akutte toxicitet på grupper på hver 2 NMRI-mus, vægt 20-26 g, ved intraperitoneal indgift og på 2 Sprague-Dau/ley-rotter, vægt 120-150 g, ved peroral indgift.

Bestemmelsen af LD 50 skete på grupper på hver 10 10 NMRI-mus, vægt 20 til 26 g, efter intraperitoneal ind gift. Iagttagelsesperioden var 14 dage.

Den omhandlede forbindelse er særdeles virksom som antiallergikum. Af tabel 1 fremgår, at forbindelsen efter peroral indgift er 227 gange mere virksomme end 15 sammenligningsforbindelsen (N-(4-phenyl-2-thiazolyl)~ oxamidsyre-2-ethylester, eksempel 1 i den europæiske patentoffentliggørelse 000 6368). Handelsforbindelsen Cromolyne er i disse forsøg uvirksom indtil 100 mg/kg peroralt.

20 Tabel 1

Antiallergisk virkning p.g akut toxicitet

Eks. Hæmning af PCA.. rotte, per os _LD 50 mq/kq_ nr. ED 50 mg/kg R.W. l) Mus i.p. Rotter p.o I 0,0382 227 956 >2 150 νχ 8,67 1 ca. 681 '-2 150

Cromo lyne 100 - >2 150 _____ I -- /

Relativ aktivitet.

På grund af den forbedrede aktivitet viser der sig en væsentlig større afstand mellem de toxiske og de virk- 149890 5 somme doser.

Til terapeutiske formål anvendes enkeltdoser på fra 0,1 til 100 mg.

Følgende eksempel belyser fremgangsmåden ifølge opfin-5 delsen nærmere.

EKSEMPEL

N-(4-phenyl-2-thiazolyl)-oxamidsyre-2-ethoxyethylester a) Til en opløsning af 17,6 g 2-amino-4-phenylthiazol i 100 ml methylenchlorid, 16,1 ml pyridin, 20 ml dimethyl-10 formamid dryppes ved 0 - 10 °C i løbet af 2 timer 19,8 g oxalsyre-2-ethoxyethylesterchlorid. Man omrører yderligere 1 time ved 10 °C og yderligere 1 time ved stuetemperatur og frasuger bundfaldet. Filtratet inddampes under formindsket tryk, og remanensen digereres med 15 fortyndet saltsyre. Der frasuges, vaskes med vand og tørres. Efter udkrystallisation med ethanol fås 13,4 g af forbindelsen med formlen I med smeltepunktet 110 °C.

b) 6,2 g N-(4-phenyl-2-thiazolyl)-oxamidsyre (fremstillet ud fra ethylesteren ved forsæbning med vandig kalium- 20 acetat og frigørelse af syren med fortyndet saltsyre) opvarmes i 25 ml tør toluen med 20 ml oxalylchlorid til 60 °C i 2 timer. Efter afdestillation af det overskydende oxalylchlorid under formindsket tryk tildrypper man en opløsning af 5,6 g ethylenglycolmonoethyléther, 25 3,5 ml triethylamin og 20 ml toluen. Man omrører 3 timer ved stuetemperatur og lader henstå natten over.

Bundfaldet frasuges, vaskes med methanol og vand og omkrystalliserés med ethanol. Der fås 3,3 g af forbindelsen med formel I med smeltepunktet 109-110 °C.

149890 6

Analyse for (320)

Beregnet: C 56,24 - H 5,03 - 0 19,98 - N 8,74 - S 10,01 Fundet: C 56,3 - H 5,0 - 0 19,6 - N 8,9 - S 10,1.

c) En suspension af 7,4 g N-(4-phenyl-2-aminothiazolyl)-5 oxamidsyre, 9,4 g ethylenglycolmonoethylether, 0,6 g p-toluensulfonsyre og 70 ml toluen opvarmes 6 timer med tilbagesvaling under vandudskillelse. Herefter afkøler man kolbeindholdet til 0 °C, frasuger bundfaldet og inddamper filtratet under formindsket tryk. Remanen-10 sen omrøres med 10 ml eddikeester, der frasuges, vaskes med cyclohexan og tørres. Der opnås 2,0 g af forbindelsen med formlen I med smeltepunkt 106 - 107 °C.