DK150144B - Fremgangsmaade til fremstilling af tetracykliske, kondenserede pyrazinderivater - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af tetracykliske, kondenserede pyrazinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK150144B
DK150144B DK032375AA DK32375A DK150144B DK 150144 B DK150144 B DK 150144B DK 032375A A DK032375A A DK 032375AA DK 32375 A DK32375 A DK 32375A DK 150144 B DK150144 B DK 150144B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
preparation
methyl
acid
azepine
Prior art date
Application number
DK032375AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK32375A (da
DK150144C (da
Inventor
Jacques Olivie
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Publication of DK32375A publication Critical patent/DK32375A/da
Publication of DK150144B publication Critical patent/DK150144B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK150144C publication Critical patent/DK150144C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

150144
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af te= tracykliske, kondenserede pyrazinderivater med den almene formel R1--(A) (B)' (C)--R2 R3 2 150144 1 o hvori R og R betegner hydrogen, hydroxy, halogen,(C^-C^)-alkyl, (C^-C^)-alkoxy eller trifluormethyl og R^ betegner hydrogen,(C^-Cg)-alkyl, (C^-C^q)-aralkyl eller (C^-Cg)-aminoalkyl, hvori nitrogenatomet er blevet substitueret med to alkylgrupper med 5 1-4 carbonatomer eller farmaceutisk acceptable salte heraf.
De tetracykliske forbindelser med den almene formel I er kendte forbindelser, der er beskrevet blandt andet i beskrivelsen til dansk patent nr. 124.824 og beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 5076/73. De har meget værdifulde biologiske egenskaber, specielt antiserotonin-, antihistamin- og antidepressive virkninger* 15 Forbindelserne I er hidtil blevet fremstillet ud fra de tricykliske dibenzoazepinderivater med den almene formel II:
R1--I II
/
Hl·/ R? 25 1 2 - 3 hvori R , R og R·^ har de tidligere anførte betydninger.
Udgangsproduktet II blev omdannet til slutproduktet med formlen I i et trin ved hjælp af en kondensation med f.eks. dihalogenethan, 30 eller i to trin ved hjælp af en kondensation med f.eks. diethyl= oxalat eller monochloracetylchlorid, efterfulgt af en reduktion af ketogruppen (ketogrupperne) i den således opnåede forbindelse.
Disse kendte synteser forløber imidlertid ikke på en i enhver hense-35 3 150144 ende tilfredsstillende måde. I praksis viser det sig, at "to-trins"-kondensationsreaktionen er mindre velegnet til fremstilling i stor målestok, medens "et-trin"-kondensationsreaktionen specielt i tilfældet med forbindelser I ikke altid resulterer i lige konstante 5 udbytter.
Hovedinvendingen mod disse konventionelle synteser er imidlertid den kendsgerning, at fremstillingen af det nødvendige udgangsmateriale II er en meget tidsrøvende mangetrins syntese, som almindelig-10 vis giver meget ringe udbytter.
1 2 fremstillingen af udgangsmaterialet II,f.eks. hvori R og R er hy= drogen og R^ er methyl, udfra phtalsyreanhydrid (tilgængelig på markedet), er en nitrinssyntese, hvoriblandt vanskelige og dårligt be-15 talte trin såsom en substitution til en aromatisk kerne og en Hoff-mann-omlejring skal gennemføres. Baseret på phtalsyreanhydrid fås det tricykliske udgangsmateriale II i et udbytte på højst 10-12$, hvorimod udbyttet af det tetracykliske slutprodukt I,afhængig af hvilken metode der er valgt til at lukke ring D,er 3-10$.
20
Ved arbejdet med at udvikle mere hensigtsmæssige og udbytterige fremgangsmåder til fremstilling af de tetracykliske forbindelser I fandt man overraskende frem til en fremgangsmåde, der er baseret på en helt anden ide end de, hvorpå de tidligere beskrevne kendte metoder 25 er baseret. Den hidtil ukendte syntese fører i alt væsentligt til en lukning af ring B i stedet for ring D i syntesens sluttrin.
Den hidtil ukendte syntese er meget velegnet til fremstilling i stor målestok. Det nødvendige antal reaktionstrin er blevet halveret i 30 sammenligning med de konventionelle metoder, og alle reaktionstrin er udbytterige og simple kemiske omdannelser.
Sluttrinnet i den hidtil ukendte syntese ifølge opfindelsen er karakteriseret ved en ringslutning af et mellemprodukt med den almene 35 formel: 4 160U4 R1--I I--R2 ^ m r3 12 3 hvori R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, og X betegner en hydroxylgruppe, halogen (Cl, Br eller I) eller en forethret eller forestret hydroxylgruppe eller et salt deraf.
5 Reaktionen gennemføres i et dehydratiserings eller, hvor X = halo= gen, dehydrohalogeneringsmedium, fortrinsvis ved en forhøjet temperatur. Dehydratiserings- eller dehydrohalogene'ringsmidler, der skal sættes til reaktionsblandingen til dette formål, er blandt andet syrer, såsom i^SO^, koncentreret hydrogenchlorid, picrinsyre, tri= 10 fluoreddikesyre, phosphorsyre, polyphosphorsyre (PPA), phosphoroxy= chlorid, phosphortrioxid eller phosphorpentaoxid og lewis-syrer (elektrofile midler) såsom aluminiumchlorid, zinkchlorid, tinchlo= rid, titaniumchlorid eller bortrifluorid.
15 Foretrukne dehydratiseringsmidler er svovlsyre, phosphorsyre eller derivater af phosphorsyre, såsom phosphorpentaoxid og specielt polyphosphorsyre. Aluminiumchlorid er det foretrukne dehydrohalo= generingsmiddel.
20 Den ovenfor beskrevne kondensation, specielt ringslutningen af forbindelser III, hvori X betegner en hydroxylgruppe, giver et meget højt udbytte og forløber næsten kvantitativt - 25 Mellemprodukterne III er hidtil ukendte forbindelser, der på overraskende simpel måde kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel IV: 30 5 150U4 O-·' hal-CH ^ Η hal-CHg-GHg-N' b 2 3 eller et salt deraf, hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger og hal betegner halogen, fortrinsvis chlor eller brom, med et anilinderivat med den almene formel:
aPH2X
T
NH2 eller et salt deraf, hvori FT og X har de ovenfor anførte betydnin-10 ger.
Denne kondensation af forbindelse IV med forbindelse V gennemføres i et egnet opløsningsmiddel fortrinsvis ved en forhøjet temperatur.
15 En forbindelse V, hvori X betegner halogen, bør fortrinsvis ikke anvendes i denne kondensation, da et molekyle V (X = halogen) under de nødvendige reaktionsbetingelser vil reagere med et andet molekyle V (X = halogen) frem for med forbindelsen IV, hvilket naturligvis vil resultere i lavere udbytter. En forbindelse med den almene for-20 mel III, hvori X betegner halogen, fremstilles derfor fortrinsvis ved halogenering af den tilsvarende forbindelse III, hvori X betegner en hydroxylgruppe.
De fremragende udbytter, der opnås ved omsætning af en forbindelse 25 IV med en forbindelse V, hvori X betegner en hydroxylgruppe, er overraskende og uventet. Reaktiviteten af derivater af benzylalko= hol overfor de sædvanlige alkyleringsmidler er almindelig kendt,således at en alkylering af forbindelse V’s hydroxylgruppe (X) var mere sandsynlig.
30
Den nødvendige forbindelse IV kan fremstilles på forskellige måder, f.eks. ud fra markedsprodukter såsom styren, styrenoxid eller mandelsyre .
6 150144
En forbindelse IV kan således f.eks. fremstilles ved at omsætte styrenoxid eller et styrenoxidderivat, der er blevet substitueret (B?) ved phenylkemen, med forbindelsen HNR^-CH2-CH2-Z, hvori har de før nævnte betydninger og Z betegner en hydroxyIgruppe eller 5 halogen efterfulgt af halogenering af hydroxylgruppen (hydroxylgrup-peme) i det således opnåede produkt. En anden måde består i omsætningen af et β-halogenphenylethylaminderivat eller et p~hydroxy= phenylethylaminderivat med dihalogenethan eller l-hydroxy-2-halogen= ethan efterfulgt af halogenering af en eller flere eventuelt til-10 stedeværende hydroxylgrupper i den således opnåede forbindelse.
Den foretrukne syntese til fremstillingen af en forbindelse IV er den fremgangsmåde, hvor et β-hydroxyphenylethylaminderivat med formlen YI: 15 "f—r2 yi
K
20 HN
V
2 5 hvori R og R har de før nævnte betydninger, omsættes med ethylen= oxid, hvorefter det opnåede produkts hydroxylgrupper halogeneres 25 på sædvanlig måde f.eks. med S0C12.eller PBr^..
Forbindelsen YI opnås, f.eks. direkte ved omsætning af styrenoxid med en primær amin (HgNR^) eller indirekte udfra mandelsyre ved omdannelse af syren til det ønskede amid og reduktion af det opnåede 3q amid til den tilsvarende amin.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse forklares yderligere i det medfølgende reaktionsskema.
35 Det er indlysende, at den foreliggende hidtil ukendte fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne I ikke er begrænset til de i dette reaktionsskema viste reaktionstrin eller til de deri anførte reagenser. I særlige tilfælde afhængig af slutforbindelsen I,som skal fremstilles og af de tilgængelige udgangsprodukter, er det me-40 get vel muligt at gennemføre reaktionstrinnene i en anden rækkefølge eller at anvende andre reagenser, som,uafhængig af om de medfører yderligere kemiske reaktioner, har det samme resultat, som angivet 7 150144 i reaktionsskemaet.
De ovenfor nævnte reaktionsveje til fremstillingen af forbindelserne I indebærer en betydelig tidsreduktion i sammenligning med 5 de konventionelle metoder. I stedet for de 10 til 11 reaktionstrin 12 3 startede med phtalsyreanhydrid, kan forbindelsen I (R , R = H, R = CHj) nu fremstilles ved 4 eller 5 trin, startende med f.eks. styren^ oxid, der er på markedet i store mængder. Takket være de relativt simple kemiske reaktioner, som indgår i den hidtil ukendte syntese, 10 er udbyttet, i sammenligning med den konventionelle fremstillingsmetode, blevet forbedret med mindst 300 til 400%.
Forbindelserne I har et asymmetrisk carbonatom, således at de kan fås som racemiske blandinger eller som optisk aktive forbindelser.
15 De optisk aktive forbindelser I kan fremstilles ved spaltning af de racemiske forbindelser I. Disse enantiomere forbindelser I kan imidlertid også fremstilles direkte ved at gennemføre spaltningen på et tidligere stadium af syntesen, f.eks. på forbindelserne med formlen m.
20 I forbindelse' med den foreliggende opfindelse menes der med salte de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte opnået ved reaktion af den fri base I med en uorganisk eller organisk syre, såsom hy= drogenchloridsyre, svovlsyre, eddikesyre, maleinsyre, fumarsyre, 25 citronsyre eiler ascorbinsyre. Farmaceutisk acceptable kvaternære ammoniumsalte, specielt (l-4 C) aikylammoniumsaltene, opnås ved reaktion af den fri base I med et alkylhalogenid, fortrinsvis me= thyliodid. De sidstnævnte salte har en udpræget antihistamin- og antiserotoninvirkning.
30 I eksemplerne er den følgende nomenklatur og nummerering med hensyn til slutprodukterne med formlen I blevet anvendt; 35 8^^^/^^/^^12 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo 5al^(c, f) -pyrazin(l, 2-a) -azepin T>" 3 2 8 150144
Eksempel I
Fremstilling af 2(N)-methyl-1.2.5.4.10.14b-hexafajdrodibengoro.f1·-pyrazinfl^-al-azepin, HGl-salt og iodmethylat 5 1. l(N)[(O-hydroxymethyl)-phenyl]-2-phenyl-4(N*)-methylpiperazin.
• Til 2,3 g β-chlor-N-methyl-N-chlorethylphenylethylamin i 2 ml tør dimethylformamid dryppes ved stuetemperatur en opløsning af 1,23 g 10 O-aminobenzylalkohol i 3 ml dimethylf ormamid. Denne blanding omrøres i i time ved stuetemperatur. Derpå sættes 0,8 ml pyridin til og blandingen opvarmes til ca. 70-80°C. Efter omrøring i £ time ved denne temperatur afkøles blandingen og der tilsættes vand og den vandige blanding vaskes med ether. Den vandige opløsning gøres derpå 15 alkalisk ved hjælp af natriumcarbonat og ekstraheres derpå med eth= er. De opnåede etherekstrakter vaskes med vand (til neutral), tørres og inddampes.
Udbytte: 2,1 g (75$); smeltepunkt 90-95°C.
20
Rf i benzen/ethylalkohol (9:1) = 0,29.
2. 2(N)-methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]-pyrazin[l,2-a ]-azepin.
25 2 g af det under 1. opnåede produkt og 20 g polyphosphorsyre (PPA) opvarmes i 1 time til 100°C. Efter afkøling af blandingen hældes denne i isvand og ekstraheres derpå med ether. Etherlaget vaskes med vand til neutral reaktion og tørres derpå og inddampes til tør- hed.
30
Udbytte: 1,8 g (100$); smeltepunkt 95-100°C.
Smeltepunkt for iodmethylat 285-289°C.
Smeltepunkt for HCl-salt 264-267°C (dekomponering).
35 3. Ted halogenering af hydroxylgruppen i den ifølge 1. opnåede forbindelse med thionylchlorid fås den tilsvarende chlorforbindelse.
9 150144
Denne chlorforbindelse omdannes til det i 2. opnåede slutprodukt på den i 2. anførte måde, men i nærværelse af AlCl^ i stedet for poly= phosphorsyre. Det samlede udbytte via begge trin er ca. 60$.
5 Den samme forbindelse fremstilles ved forestring af hydroxylgruppen i den i 1. opnåede forbindelse med eddikesyre og behandling af den således opnåede acetoxyforbindelse på den i 2. anførte måde. Samlet udbytte 65$.
10 Det i 1. nødvendige udgangsprodukt kan fremstilles på følgende måde: A.l. Fremstilling af B-hydroxy-N-methyl-N-hydroxyethylphenylethvl= amin (direkte) 15
Til 61 g 2-methylaminoethanol i 70 ml vand tildryppes 65 g styren= oxid på en sådan måde, at temperaturen ikke overstiger ca. 45°C. Blandingen opvarmes derpå på vandbad i ca. 6 timer, hvorefter, overskud af 2-methylaminoethanol sidestilleres vinder reduceret tryk 20 (0,1 mm Hg). Den opnåede olie opløses i en ringe mængde benøen og kromatograferes derpå på en silicasøjle (elueret med en blanding af ethylalkohol og benzen (2:8), hvortil der er blevet tilsat 2 dråber koncentreret ammoniak). Efter fordampning af opløsningsmidlet fås en lysebrun olie.
25 on (N^ = 1,5565). Udbytte ca. 75$.
A.2. Fremstilling af B-hydroxy-N-methvl-N-hydroxyethylphenylethyl= amin (indirekte) 30 a. Til en vandig opløsning af methylamin (72 ml; 40$ opløsning) og 100 ml ethanol tildryppes 24 g styrenoxid. Blandingen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Derpå afdampes opløsningsmidlerne og resten destilleres ved et reduceret tryk (0,2 mm Hg ved 80-85°C). Behandling af den opnåede olie med pentan giver et krystallinsk stof.
35 β-hydroxy-N-methylphenylethylamin smeltepunkt 65-70°C. Udbytte 65$.
b. En opløsning af 75 g af det ifølge a. opnåede produkt og 26 g ethylenoxid i 50 ml absolut ethanol opvarmes i 18 timer til 60°C, 150144 ίο DåJPØftfll» fOMaiipS OPlØSilingfilllifllft ved reduceret tryk og olieresten kromatograferes på en silicasøjle (elueret med en blanding af ben= zen og ethylalkohol (l:l) hvortil der blev sat 2 dråber ammoniak).
5 Efter fordampning af opløsningsmidlet fås en lysebrun olie (udbytte ca. 90%),
Ri i ethylalkohol/ammoniak (9:l) = 0,67 på SiOg.
(n£° = 1.5363)« 10 B. Fremstilling af β-chlor-N-methyl-N-chlorethylphenvlethylamin
Til en opløsning af 20 g af de ifølge A. opnåede produkt i 60 ml chloroform tildryppes en opløsning af 40 ml thionylchlorid i 60 ml chloroform ved 0°C.
15
Under omrøring opvarmes blandingen til 60°C i i time. Derpå af destilleres opløsningsmidlet og overskuddet af thionylchlorid. Resten tilsat til isvand vaskes med ether tre gange og gøres derpå alkalisk ved hjælp af natriumcarbonat. Blandingen ekstraheres derpå med eth= 20 er og etherekstrakteme vaskes neutral med vand og tørres. Efter fordampning af etheren fås en gulfarvet olie, der uden yderligere rensning kan anvendes til yderligere omdannelse.
Udbytte ca. 75$. N^6 = 1.5291.
25 u
Eksempel II
På tilsvarende fremstilles de følgende forbindelser: 30 8-chlor-2(Ν')-methy1-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenz o[c,f]-pyrazin[1,2- a]-azepin,maleat, smeltepunkt 180-185°C, 1,2,3,4»10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]-pyrazin]1,2-a]-azepin,HC1, smeltepunkt 289-291°C, 8-methoxy-2(N)-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]-pyrazin 35 [l,2-a J-azepin,maleat, smeltepunkt 198-199°C, • 2(N)-propyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenz o[c,f]-pyrazin[l,2-a]-azepin,maleat, smeltepunkt 214-216°C, 2(N),7-dimethyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]-pyrazin[l,2-a]-azepin, maleat, smeltepunkt 230-232°C, 11
1501 AA
8-hydroxy-2(N)-methyl-l,2,3,4,10»14b-hexahydrodibenzo[c,f]-pyrazin [l,2-a]-azepin,maleat, smeltepunkt 247-250OC, 2 (N) -cyclopropylmethyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c, f ]-pyrazin [l,2-a]-azepin,maleat, smeltepunkt 210-213°C, 5 2(N)-dimethylaminoethyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]-pyra= zin[l,2-a]-azepin,dimaleat, smeltepunkt 137-139°C (dekomponerlng), 8-brom-2(N)-methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]-pyrazin[l,2- a]-azepln,maleat, smeltepunkt 188-191°C, 10 13-methyl-2(N)-methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo[c.f]-pyra= zin[l,2-a]-azepin,HCl, smeltepunkt 275°C (dekomponering), 13-chlor-2(N)-methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]-pyrazln [l,2-a]-azepin, smeltepunkt 123--1250C, ll-methoxy-2(N)-methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]-pyra= •JL5 zin[l,2-a]-azepln,maleat, smeltepunkt 189-194°C, 13-methoxy-2(N)-methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]-pyra= zin[l,2-a]-azepin,HCl, smeltepunkt 270-272°C, 2(N) -ethyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]-pyrazin[l,2-a]-azepin,HCl, smeltepunkt 280-286OC, 20 12-chlor-2(N)-methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo [c,f]-pyrazin [l,2-a]-azepin,HCl, smeltepunkt >290°C.
Eksempel III
25 2(N)-methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]-pyrazin[1,2-a]- azepin 1 g 1(N)[ (O-hydroxymethyl)-phenyl]-2-phenyl-4(Ν')-methylpipera= zin, fremstillet som beskrevet i eksempel I. 1., sættes i små 30 portioner under omrøring til 3 ml koncentreret svovlsyre ved stuetemperatur.
Reaktionen er kraftig exotherm, således at blandingen skal afkøles lidt for at holde temperaturen ved omgivelsernes temperatur.
35
Blandingen omrøres derpå i yderligere to timer og hældes derpå i isvand. Den vandige blanding gøres alkalisk med koncentreret ammo= niak, hvorefter den ekstraheres med ether. Etherlagene vaskes, tørres og inddampes til tørhed. Smeltepunkt 90-95°C. Udbytte 90$.

Claims (1)

150144 Patentkra.v. Fremgangsmåde til fremstilling af tetracykliske, kondenserede pyrazinderivater med den almene formel: r2 1 \—w 1 2 hvori R og R betegner hydrogen, hydroxy, halogen,. -alkyl, (cl-C4)-alkoxy eller trifluormethyl, og R3 betegner hydrogen, (C^-Cg)-alkyl, (C^-C^q)-aralkyl eller (C^-Cg)-aminoalky 1, hvori nitrogenatomet er blevet substitueret med to alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable salte heraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel: hal-Oi^^^ 17 >H2 2 3 eller et salt heraf, hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger og hal betegner halogen, omsættes med et anilinderivat med den almene formel: ^vch2x R1__ V
DK032375A 1974-02-09 1975-01-30 Fremgangsmaade til fremstilling af tetracykliske, kondenserede pyrazinderivater DK150144C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NLAANVRAGE7401807,A NL179906C (nl) 1974-02-09 1974-02-09 Werkwijze voor het bereiden van 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo(c,f)pyrazino (1,2-a)azepine derivaten.
NL7401807 1974-02-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK32375A DK32375A (da) 1975-09-29
DK150144B true DK150144B (da) 1986-12-15
DK150144C DK150144C (da) 1987-10-19

Family

ID=19820725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK032375A DK150144C (da) 1974-02-09 1975-01-30 Fremgangsmaade til fremstilling af tetracykliske, kondenserede pyrazinderivater

Country Status (13)

Country Link
US (2) US4025513A (da)
JP (1) JPS5315520B2 (da)
CA (1) CA1084490A (da)
CH (1) CH613705A5 (da)
DE (1) DE2505239A1 (da)
DK (1) DK150144C (da)
ES (1) ES434533A1 (da)
FI (1) FI57106C (da)
FR (1) FR2260579B1 (da)
GB (2) GB1498632A (da)
HU (1) HU169018B (da)
NL (1) NL179906C (da)
SE (1) SE418745B (da)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL179906C (nl) 1974-02-09 1986-12-01 Akzo Nv Werkwijze voor het bereiden van 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo(c,f)pyrazino (1,2-a)azepine derivaten.
US4217452A (en) 1974-02-09 1980-08-12 Akzona Incorporated Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds
JPS5655174U (da) * 1979-10-06 1981-05-14
DE3368634D1 (en) * 1982-03-05 1987-02-05 Beecham Group Plc Pentacyclic compounds
US4515792A (en) * 1982-09-30 1985-05-07 Ciba-Geigy Corporation Tetracyclic heterocycles and antidepressant compositions thereof
GB2138016B (en) * 1983-04-05 1986-10-29 Bostik Ltd Adhesive bonding
CA2026925A1 (en) * 1989-10-05 1991-04-06 Hiroshi Fukumi Tetracyclic compounds having anti-allergic and anti-asthmatic activities, their preparation and use
EP0539164A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-28 Sankyo Company Limited Nitrogen-containing tetracyclic compounds having anti-allergic and anti-asthmatic activities, their preparation and use
DE4305659A1 (de) * 1993-02-24 1994-08-25 Heumann Pharma Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-methyl-dibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin und seiner Salze
EP1017695A4 (en) * 1997-09-26 2002-01-16 Univ Monash RESOLUTION OF OPTICALLY ACTIVE COMPOUNDS
PL351395A1 (en) 1999-04-19 2003-04-07 Teva Pharma Novel synthesis of piperazine ring
WO2001025185A1 (en) 1999-09-30 2001-04-12 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Process for the preparation of a piperazine derivative
WO2009128057A2 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
CN102649779A (zh) * 2012-04-20 2012-08-29 山东鲁药制药有限公司 一种药物中间体1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法
CN102911793B (zh) * 2012-10-04 2013-10-23 盐城师范学院 一种功能化碱性离子液体及其在生物柴油制备中的应用
CN102876466B (zh) * 2012-10-05 2013-10-23 盐城师范学院 一种碱性离子液体催化酯交换反应的方法
CN104892608B (zh) * 2015-06-29 2017-06-20 山西康宝生物制品股份有限公司 一种米氮醇的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3190893A (en) * 1961-02-17 1965-06-22 Kefalas As Method of producing 9, 10-dihydroanthracenes
CH420150A (de) * 1961-12-18 1966-09-15 Siegfried Ag Verfahren zur Herstellung von 10-Aminoalkyl-5,5-dialkylacridanen
NL129434C (da) * 1966-03-12
US3808208A (en) * 1970-02-02 1974-04-30 Dow Chemical Co P-benzodithino(dioxino)(2,3,-b)pyrazines
NL176458C (nl) * 1972-09-23 1985-04-16 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat en werkwijze voor de bereiding van daartoe geschikte actieve stoffen.
NL179906C (nl) 1974-02-09 1986-12-01 Akzo Nv Werkwijze voor het bereiden van 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo(c,f)pyrazino (1,2-a)azepine derivaten.
DE2457971A1 (de) * 1974-12-07 1976-06-10 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von 2-acyl4-oxo-pyrazino-isochinolin-derivaten

Also Published As

Publication number Publication date
US4254031A (en) 1981-03-03
NL7401807A (nl) 1975-08-12
GB1498633A (en) 1978-01-25
SE418745B (sv) 1981-06-22
FI750327A7 (da) 1975-08-10
FR2260579A1 (da) 1975-09-05
FI57106C (fi) 1980-06-10
NL179906C (nl) 1986-12-01
CA1084490A (en) 1980-08-26
FI57106B (fi) 1980-02-29
JPS5315520B2 (da) 1978-05-25
FR2260579B1 (da) 1977-07-08
GB1498632A (en) 1978-01-25
ES434533A1 (es) 1976-12-01
CH613705A5 (da) 1979-10-15
DK32375A (da) 1975-09-29
HU169018B (da) 1976-09-28
JPS50108299A (da) 1975-08-26
DK150144C (da) 1987-10-19
DE2505239A1 (de) 1975-08-14
US4025513A (en) 1977-05-24
DE2505239C2 (da) 1988-11-03
SE7501365L (da) 1975-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK150144B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af tetracykliske, kondenserede pyrazinderivater
KR102773538B1 (ko) 타피나로프의 제조 방법
JPS6134426B2 (da)
JPS5942678B2 (ja) 四環式化合物及びその製法
EP0343050B1 (fr) Dérivés de phényl-6 pipérazinyl-alkyl-3 1H,3H-pyrimidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique
CS198297B2 (en) Method of producing derivatives of urea
Gschwend et al. Synthetic approaches to 9-chloro-7-(o-fluorophenyl)-5H-dibenz [c, e] azepine
JPH07179389A (ja) ５，８−ジクロロ−１，４，９，１０−アントラセンテトロン
CN107108604B (zh) 制备三环内酰胺化合物的方法
JPS6014032B2 (ja) ５‐フエネチル‐２‐オキサゾリドン誘導体およびその製法
JPS5910674B2 (ja) アポビンカミン酸エステルの製法
JPH0764843B2 (ja) 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物
US9611217B2 (en) Synthetic processes of carprofen
CN111704630A (zh) 3-芳甲酰基萘并异噁唑或3-芳甲酰基蒽并异噁唑衍生物及其合成方法
CN104961674B (zh) 用于合成依托考昔的对照品的制备方法
FI75823C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-as-triazino/6,1-a/isokinolinium- och 1-fenylpyrido/2,1-f/-as-triaziniumderivat.
Duarte et al. Reissert compound studies LXVI. Regioselective synthesis of pyridine reissert analogs
Oki et al. Restricted Rotation Involving the Tetrahedral Carbon. LXII. Rotational Isomerism, Structure, and Isolation of Triptycene Rotamers that Carry Secondary Alkyl Group at 9-Position.
CN1910180B (zh) 制备2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物的方法
NO882085L (no) Cyklobutenmellomprodukt.
JPS58167592A (ja) 新規メイタンシノイド化合物
Abarca et al. Triazolopyridines. Part 9. The synthesis of7-amino (1, 2, 3) triazolo (1, 5-a) pyridines
Fedorovskiy et al. Novel approach to the synthesis of Оі-carbolines and 5-azaindoles using 3, 3, 3-trifluoro-1-nitropropene
Abbott et al. 2, 4-Diaryl-3-dimethylaminothietane 1, 1-dioxides. Synthesis, configuration and stability
FI78687C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva /2-/(3-amino-2-pyridinyl)amino/fenyl/arylmetanoner.

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed