DK150513B - Fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinforbindelser - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK150513B DK150513B DK496778A DK496778A DK150513B DK 150513 B DK150513 B DK 150513B DK 496778 A DK496778 A DK 496778A DK 496778 A DK496778 A DK 496778A DK 150513 B DK150513 B DK 150513B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- phenyl
- chloro
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 229940102253 isopropanolamine Drugs 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- -1 p-toluene sulfonate ion Chemical class 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- KWZYIAJRFJVQDO-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl KWZYIAJRFJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCYJPXQACVEIOS-UHFFFAOYSA-N 1-isopropyl-3-methylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C)=C1 XCYJPXQACVEIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BASRYQBPQWFPEF-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-(ethylamino)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound CCNC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BASRYQBPQWFPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
150513
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af benzodiazepinforbindelser med den almene 12 3 formel I (se patentkravet), hvori R , R og R kan være ens eller forskellige og hver betegner et hydrogenatom, 5 en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, et halogenatom, en hydroxygruppe, en nitrogruppe, en cyangruppe, en trifluormethylgruppe, en aminogruppe, en N-monoalkylaminogruppe med 1-4 carbonatomer i alkyIdelen, en N-dialkylaminogruppe med 1-4 carbon-10 atomer i hver alkylgruppe, en carboxylgruppe, en alkoxy-carbonylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkyIdelen, en car-bamoylgruppe, en N-monoalkylcarbamoylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkyIdelen, en N-dialkylcarbamoylgruppe med 1-4 carbonatomer i hver alkyIdel, en alkylthiogruppe med .
15 1-4 carbonatomer, en alkylsulfinylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en alkylsulfonylgruppe med 1-4 carbonato- 4 mer, R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer, eller en benzyl-, phenethyl-, phenyl- eller 20 naphthylgruppe, R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, A betegner en lige eller forgrenet alkylengruppe med 2-4 carbonatomer, og Y betegner et oxygenatom eller et svovlatom.
Benzodiazepinforbindelserne med ovenstående 25 formel I har, som det fremgår af dansk fremlæggelsesskrift nr. 141780, en udpræget psykosedativ virkning.
Mere specielt udøver de såvel en beroligende som en an-tidepressiv virkning på det centrale nervesystem og frembringer ro og afslapning. Samtidig med at de har 30 sådanne værdifulde psykoleptiske egenskaber, udviser de omhandlede forbindelser en ekstremt lav toxicitet ved human applikation og har ringe tendens til at fremkalde bivirkninger.
Således er de omhandlede benzodiazepiner egnede 35 som blide beroligelsesmidler til lindring af forskellige psykoneurotiske depressioner.
Fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formlen I eller hermed beslægtede forbindelser ken- 150513 2 des f.eks. fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 141780. De kendte fremgangsmåder har imidlertid, som det vil blive forklaret nedenfor, visse ulemper, og det er ved opfindelsen tilsigtet at afhjælpe disse.
5 Det tilsigtede opnås ved en fremgangsmåde, som ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man ved opvarmning ringslutter en forbindelse med formlen IV (se 1 2 patentkravet) eller IV (se patentkravet), hvori R , R , 3 4 5 R , R , R , Y og A har den ovenfor anførte betydning, 10 X® betegner en anion, og gruppen .Z1 2 -N —Z har den i kravet anførte betydning.
15 Denne fremgangsmåde har væsentlige fordele i for hold til de kendte. Til belysning af forskellene mellem denne fremgangsmåde og fremgangsmåden ifølge dansk fremlæggelsesskrift nr. 141780 anføres omstående skema: 3 1505 13 in a i a ,_» Λ s o ' ^ υ a—< II I ° II oo I I r- 1¾-3 O—->< ^
7r-\ '^CM vil/ >v -H
/ a Pi '“r \ m / Μ X *τη
/ Λ M
/ <u * 0) rlNrt / 01
N IS1 N / ” g H
\ι/ Λ e« g, Λ©| V w ^ =s 5 a-u > μ Λ'/ a 0) d g I ΗΦ ©2 ^ S « <3 /-\ ffi w _i I I ofO t, U 3-4 H *Vu f > i-O ^ 1 1 ' o s ” c§ & /*->· <* Y 11 &« £ \/ \_ oi-a p. £ > i« |ih γ/\, 88
H Λ=Α NX/ /¾ Sy ·?Α fed CJ
3 cm I . A=\ \4-/ a) *"« « « T s I_j “ i '69/8195 'JO 'sut g c •Xjtu9P|uis6ub6ub^ L g, i £ S <u ΟΙ H CM « ^ y Υ n n n a a Pm ”«4 ψ i aha i o a ^ a-< H 8 a υ-υ-σ - «3« w a "sj* a i 1 a ii ^ 1 0 c· a 1 a ^. ο h S U - >t 3 0- Pi "3 o h
Jt&n M¥ M$> a m a cm I a a a Pin ”, _ a «
K\g o Q
H ø*00^ π
1—t ^ ' i/ H
a (MW > C.
a a -- 150513 4
I dette skema har symbolerne R^-R3, Y, A, X
samt -N 7?" den i kravet anførte betydning og Q
5 betegner et halogenatom eller en alkano ylsulf ony loxy-gruppe.
Som det fremgår af skemaet, kan udgangsmaterialerne for fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremkomme 10 som et biprodukt ved omsætning af en forbindelse med formlen II eller II' med en forbindelse med formlen HOOC-CH-Q under tilstedeværelse af en tertiær amin med 15 1
R° ,^-Z
formlen -N ®<r-— Z^ 15 ^^Z3 efter fremgangsmåden ifølge dansk patentansøgning nr.
5618/69.
Ved at ringslutte forbindelserne med formlen IV eller IV ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fås der 20 et øget udbytte af den totale syntese til fremstilling af forbindelserne med formlen I udfra forbindelsen med formlen V (se nævnte skema). Herved opnås, at der ved den totale syntese af forbindelsen I ud fra formlen V over mellemprodukterne II eller II' og anvendelse af 25 fremgangsmåden ifølge ansøgning nr. 5618/69 og fremgangsmåden ifølge opfindelsen fås et væsentligt bedre udbytte, end hvad der opnås ved den tilsvarende syntese over forbindelsen II" efter fremgangsmåden ifølge fremlæg-gelsesskrift 141780. Dette gælder specielt, når symbolet A 30 betegner en forgrenet alkylengruppe.
Hertil kommer, at man ved at benytte den syntesevej , som inkorporerer anvendelse af fremgangsmåden i-følge opfindelsen, undgår den besværlige isolering og rensning af mellemproduktet II", som kræves i forbin-35 delse med udøvelse af fremgangsmåden ifølge fremlæggelsesskrift nr. 141780, og som skyldes, at et overskud af reaktanten HOOC-CH-Q skal fjernes fuld- 16 rd 150513 5 stændigt før omsætningen med H0N-A-YH.
^ (2)
Eksempler på anionen der gengives med X womfatter en uorganisk anion, såsom en chlorid-, bromid-eller sulfation, eller en organisk ion, såsom en acetat-, picrat,benzoat- eller p-toluen-sulfonat-ion.
5 De kvaternære ammoniumsalte med formlen IV eller IV, der anvendes som udgangsmaterialer, fås i store mængder, når forbindelserne II eller II' omsættes med III ved en lav temperatur og under tilstedeværelse af et overskud af en aliphatisk, aromatisk eller heterocyclisk 10 tertiær amin. De kvaternære ammoniumsalte med formlerne IV eller IV er tungt opløselige i vand, benzen, toluen og ether, således at de kan isoleres som et uopløseligt produkt ved ovennævnte ekstraktion, og de kan renses ved omkrystallisation fra et egnet organisk opløsningsmiddel, 15 såsom ethanol.
De kvaternære ammoniumsalte omdannes let til benzodiazepinforbindelserne I ved opvarmning under fravær eller tilstedeværelse af et opløsningsmiddel. Når reaktionen udføres under fravær af et opløsningsmiddel 20 opvarmes krystaller af de kvaternære ammoniumsalte IV eller IV til en temperatur i nærheden af deres smelteeller sønderdelingstemperatur. Når reaktionen udføres under tilstedeværelse af et opløsningsmiddel, kan der med tilfredsstillende resultat anvendes et vilkårligt 25 organisk opløsningsmiddel, der ikke på skadelig måde påvirker reaktionen/ og hvori udgangsmaterialet er opløseligt. Fortrinsvis anvendes højtkogende opløsningsmidler såsom p-cymen, dimethylformamid eller dimethyl-sulfoxid.
30 De kvaternære ammoniumsalte IV eller IV oplø ses i ovennævnte opløsningsmiddel og opvarmes under atmosfærisk tryk eller under overtryk til en temperatur i nærheden af deres smelte- eller sønderdelingstemperatur. Opvarmningsperioden kan variere afhængigt af de 35 anvendte udgangsmaterialer. Efter afslutning af reaktionen kan det ønskede produkt I let udvindes fra reaktionsblandingen på sædvanlig måde. F.eks. kan, i til- 150513 6 fælde af at der anvendes opløsningsmiddel, dette afde-stilleres fra reaktionsblandingen. Reaktionsblandingen der fås ved at gennemføre reaktionen under fravær af opløsningsmidlet ekstraheres med dichlormethan eller chlo-5 roform. Ekstrakten tørres og opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen omkrystalliseres fra et passende opløsningsmiddel såsom ethanol, eller om ønsket anvendes silicagelchromatografi før omkrystallisationen.
Forbindelserne med formlen II og II1 eller blan-10 dingen heraf kan fremstilles som angivet i dansk patentansøgning nr. 5618/69.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af nedenstående udførelseseksempler.
15 Eksempel 1 7-Chlor-5-pheny1-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-te-trahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
5,3 g N-[4-chlor-2-(2t-phenyl-2,-oxazolidinyl)-pheny1]-carbamoylmethyl-triethylammoniumbromid i 40 ml 20 dimethylformamid blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Opløsningsmidlet blev afdestilleret fra reaktionsblandingen, og remanensen ekstraheret med dichlormethan. Dichlormethanekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfri natriumsulfat, hvorpå opløsningsmid-25 let blev afdestilleret. Remanensen blev omkrystalliseret 2 gange fra ethanol til opnåelse af krystaller af det ønskede produkt med smeltepunkt 174-176° C.
Eksempel 2 30 7-Chlor-5 -phenyl - [ 5,4 -b ] - 5 ' me thy loxaz o 1 id'ino -2,3,4,5 -te -trahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
3,1 g N-[4-chlor-2-(2'-phenyl-5'methyl-2'oxazoli-dinyl)-phenyl]-carbamoyl-methyl-pyridiniumbromid blev opvarmet til 180-200 C i 1 time. Efter afslutning af reak-35 tionen blev reaktionsblandingen ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet blev afdestilleret. Remanensen blev omkrystalliseret fra 150513 7 ethanol til opnåelse af krystaller af det ønskede produkt med smp. 186,5-188°C.
Eksempel 3 5 7-Nitro-5-phenyl-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 2, men ved anvendelse af N-[4-nitro-2-(2,-phenyl-5,-methyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbomoylmethy1-dimethylanilinium-10 bromid i stedet for N-[4-chlor-2-(2,-phenyl-5,-methyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbomoylmethyl-pyridiniumbromid, fremstilles den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt 208-209°C.
15 Eksempel 4 7-Chlor-5-(2"-fluorphenyl)-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 1, men ved anvendelse af N-[4-chlor-2-(2'-o-fluorphenyl-2*-oxa-20 zolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethyl-pyridiniumbromid og p-cymen i stedet for N-[4-chlor-2-(2'-phenyl-2'-oxazoli-dinyl-phenyl]-carbamoyl-methyl-triethylammoniumbromid og dimethylformamid, fremstilles den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt 181-183°C.
25
Eksempel 5 7-Brom-5-(2"-chlorphenyl)-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 2, men 30 ved anvendelse af N-[4-brom-2-(2'-o-chlorphenyl-5'- me-thyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethy1-dimethy1-aniliniumbromid i stedet for N-[4-chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethyl-pyridini-umbromid, fremstilles den i overskriften nævnte forbin-35 delse med smeltepunkt 196-198°C under sønderdeling.
Eksempel 6 7-Chlor-5~(4"-nitrophenyl)-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino- 150513 8 2.3.4.5- tetrahydro-1.H-1 ,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 2, men . ved anvendelse af N-[4-chlor-2(2'-p-nitrophenyl-5'-me-thyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethyl-pyridinium-5 p-toluensulfonat i stedet for N-[4-chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethyl-pyridiniumbromid, fremstilles den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt 193-195°C.
10 Eksempel 7 7-Chlor-5-(2"-chlorphenyl)-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 2, men ved anvendelse af N-[4-chlor-2-(2'-o-chlorphenyl-2'-oxa-15 zolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethyl-pyridiniumbromid i stedet for N-[4-chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl-2'-oxazolidinyl )-phenyl]-carbamoyl-methyl-pyridiniumbromid, fremstilles den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt 201-204°C under sønderdeling.
20
Eksempel 8 7-Chlor-5-(2"-chlorphenyl)-[5,4-b]-5'methyloxazolidinyl- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 2, men 25 ved anvendelse af N-[4-chlor-2-(2'-o-chlorphenyl-5'-me-thyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethyl-pyridiniumbromid i stedet for N-[4-chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethyl-pyridiniumbromid, fremstilles den i overskriften nævnte forbindelse med 30 smeltepunkt 190-192°C.
Eksempel 9 7-Chlor-1-methyl-5-(2"-chlorphenyl)-[5,4-b]-oxazolidino- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on. .
35 På.lignende måde som beskrevet i eksempel 2, men ved anvendelse af N-[4-ehlor-2-(2'-o-chlorphenyl-2'-oxazolidinyl )-phenyl]-N-methyl-carbamoylmethyl-dimethyl-ani-liniumchlorid i stedet for N-[4-chlor-2-(2'-phenyl-5'-me- 150513 9 thyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethyl-pyridinium-bromid, fremstilles den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt 155-158°C.
5 Eksempel 10 7-Chlor-5-(2"-tolyl)-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 2, men ved anvendelse af N-[4-chlor-2-(2,-o-tolyl-5,-methyl-2'-10 oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethy1-pyridinium-bromid i stedet for N-[4-chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl-2'-oxazolidinyl) -phenyl ] -carbamoy lmethy 1-pyridiniumb romid, fremstilles den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt 203-205°C.
15
Eksempel 11 7-Chlor-5-phenyl-E 5,4-b]-tetrahydro-2H-1,3-oxazino- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-1,4-benzo-diazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 2, men 20 ved anvendelse af N-[4-chlor-2-(2'-phenyl-2'-tetrahydro-2H-1,3-oxazinyl)-phenyl]-carbamoylmethyl-pyridiniumbrom-id i stedet for N-[4-chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl-2'-oxazolidinyl) -phenyl]-carbamoylmethyl-pyridiniumbromid, fremstilles den i overskriften nævnte forbindelse med 25 smeltepunkt 220,5-223°C.
Eksempel 12 7,9-Dimethyl-5-phenyl-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
30 På lignende måde som beskrevet i eksempel 1, men ved anvendelse af N-[4,6-dimethyl-2-(2'phenyl-5'methyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethy1-pyridiniumchlor-id i stedet for N-[4-chlor-2-(2'-phenyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoyl-methyl-triethylammoniumbromid, fremstil-35 les den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt 271-273°C.
150513 10
Eksempel 13 9-Methyl-7-chlor-5-phenyl- [5,4-b ]-5'-methyloxazolidino- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
5 På lignende måde som beskrevet i eksempel 2, men ved anvendelse af N-[4-chlor-6-methyl-2-(2'-phenyl-5'-methyl-21-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethyl-di-me-thylaniliniumbromid i stedet for N-[4-chlor-2-(2'-phenyls' -methyl-21-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethyl-pyri-10 diniumbromid, fremstilles den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt 252-253°C.
Eksempel 14 7-Chlor-5-phenyl-[5,4-b]-thiazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-15 1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 2, men ved anvendelse af N-[4-chlor-2-(2'-phenyl-2'-thiazolidi-nyl)-phenyl]-carbamoylmethyl-pyridiniumbromid i stedet for N-[4-chlor-2- (21 -phenyl-5'-:methyl-2' -oxazolidinyl) -20 phenyl]-carbamoyl-methyl-pyridiniumbromid, fremstilles den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt 241-243°C.
Eksempel 15 25 7-Chlor-1-ethyl-5-phenyl[5,4-b] -5'-methyloxazolidino- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 2, men ved anvendelse af N-[4-chlor-2-(2,phenyl-5,-methyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-N-ethylcarbamoylmethy1-pyridinium-30 chlorid i stedet for N-[4-chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethy1-pyridiniumbrom-id, fremstilles den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt 158-160°C.
3.5 Eksempel 16 7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-1,4benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 2, men 150513 11 ved anvendelse af a-methyl-N-[4-chlor-2-(2'-phenyl-5'-methy1-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethyl-pyridini-umbromid i stedet for N-[4-chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl-21-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethyl-pyridiniumbromid, 5 fremstilles den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt 216-217°C.
Eksempel 17 7-Chlor-3-ethyl-5-phenyl-15,4,b]-oxazolidino-2,3,4,5-te-10 trahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 2, men ved anvendelse af a-ethyl-N-[4-chlor-2-(2'-phenyl-2'-oxa-zolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethyl-pyridiniumbromid i stedet for N-[4-chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl-2'-oxazoli-15 dinyl)-phenyl]-carbamoyl-methyl-pyridiniumbromid, fremstilles den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt 183-184°C.
Eksempel 18 20 7-Chlor-1-benzyl-5-phenyl-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 2, men ved anvendelse af N-[4-chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-N-benzylcarbomoylmethyl-pyridinium-25 bromid i stedet for N-[4-chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethyl-pyridiniumbromid, fremstilles den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt 154-157°C.
30 Eksempel 19 7-Chlor-5-phenyl-[ 5,4-b] -5'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
En blanding af 11,8 g 5-chlor-2-aminobenzophenon og 12,0 g isopropanolamin blev opvarmet til 170-180°C i 35 4 timer. Efter fjernelse af overskydende isopropanol-amin ved destillation under reduceret tryk blev 150 ml dioxan og 8,0 g pyridin sat til den olieagtige remanens der hovedsageligt indeholdt 2-(5-chlor-2-aminophenyl)-2-phenyl- 150513 12 methyloxazolidin. Til den resulterende opløsning sattes vinder køling i isvand 12,2 g bromacetylbromid dråbe for dråbe under omrøring. Onder tilsætningen af dette reagens blev temperaturen af reaktionsblandingen holdt under 20° 5 C. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i yderligere 3 timer. Ved afslutningen af dette tidsrum blev der tilsat 300 ml toluen og 250 ml vand, hvorpå blandingen blev omrystet og henstillet. Blandingen adskilte sig i 3 lag, nemlig et øvre organisk lag, et herunder liggende vandigt 10 lag og et lag af et udfældet olieagtigt stof. Det øvre organiske lag blev isoleret og tørret over vandfri natriumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet blev afdestilleret. Remanensen blev omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af det ønskede produkt med smeltepunkt 186,5-188°C.
15 Det olieagtige lag der blev adskilt fra reaktions blandingen blev vasket med en ringe mængde toluen og vand, tilsat ethanol til opnåelse af et mikrokrystallinsk stof.
Efter filtrering, vaskning med ethanol og tørring, blev der opnået mikrokrystaller af N-[4-chlor-2-(2,-phenyl-5'-20 methyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoyl-methyl-pyridi-niumbromid.
3,1 g af dette pyridiniumsalt blev opvarmet til 180-200° C i ca. 1 time. Efter afslutning af reaktionen blev reaktionsblandingen ekstraheret med chloroform.
25 Chloroformekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfri natriumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet blev af-destilleret. Remanensen blev omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af det ønskede produkt.
30 Eksempel 20 7-Chlor-5-(2"-chlorphenyl)-[5,4-b]-5'methyloxazolidino- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 19, men ved at anvende 5-chlor-2-amino-o-chlorbenzophenon i ste-35 det for 5-chlor-2-aminobenzophenon, blev pyridiniumsal-tet, dvs. N-[4-chlor-2-(2,-o-chlorphenyl-5,-methyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethyl-pyridiniumbromid, samt det ønskede produkt med smeltepunkt 190-192°C, op- 150513 13 nået.
Eksempel 21 7-Chlor-1-ethyl-5-phenyl-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino-5 2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 19, men ved at anvende 5-chlor-2-ethylaminobenzophenon og tri-ethylamin i stedet for 5-chlor-2-aminobenzophenon og py-ridin, blev det kvarternære ammoniumsalt, d.v.s.[N- 4-10 chlor-2-(21-phenyl-5'-methyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-N-ethylcarbomylmethyl-triethylammoniumbromid, og det ønskede produkt med smeltepunkt 158-160°C, opnået.
Eksempel 22 15 7-Chlor-5-phenyl-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 19, men ved at anvende 2-amino-ethanol og triethylamin i stedet for isopropanolamin og pyridin, blev fremstillet det 20 kvarternære ammoniumsalt, d.v.s. N-[4-chlor-2(2'-phenyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbarnoylmethyl-triethylammoni-umbromid, og det ønskede produkt med smeltepunkt 174 -176°C.
25 Eksempel 23 7-Chlor-3-ethyl-5-phenyl-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-te-trahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 19, men ved at anvende 2-aminoethanol og a-brom-n-butyrylchlorid 30 i stedet for isopropanolamin og bromacetylbromid, blev fremstillet pyridiniumsaltet, d.v.s. ot-ethyl-N-[4-chlor- 2-(2'-phenyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoyl-methyl-pyridiniumbromid, samt det ønskede produkt med smeltepunkt 183-184°C.
35
Claims (5)
150513 Fremgangsmåde til fremstilling af benzodiazepin-5 forbindelser med den almene formel I - r4 R I VV ~5
10 CH-R V\ / I 12 3 hvori R , R og R kan være ens eller forskellige og 20 hver betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, et halogenatom, en hydroxygruppe, en nitrogruppe, en cyangruppe, en trifluormethylgruppe, en aminogruppe, en N-monoalkylaminogruppe med 1-4 carbonatomer i alkyIdelen, 25 en N-dialkylaminogruppe med 1-4 carbonatomer i hver alkylgruppe, en carboxylgruppe, en alkoxycarbonylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkyIdelen, en carbamoylgruppe, en N-monoalkylcarbamoylgruppe med 1-4 carbonatomer i alky Idelen, en N-dialkylcarbamoylgruppe med 1-4 carbonato-30 mer i hver alkyIdel, en alkylthiogruppe med 1-4 carbonatomer, en alkylsulfinylgruppe med 1-4 carbonatomer el- 4 ler en alkylsulfonylgruppe med 1-4 carbonatomer, R be-.tegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med. 3-6 carbonatomer, el-35 ler en benzyl-, phenethyl-, phenyl- eller naphthylgruppe, 5 R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, A betegner en lige eller forgrenet alkylengruppe med 2-4 carbonatomer, og Y betegner et oxygenatom 150513 eller et svovlatom, kendetegnet ved, at man ved opvarmning ringslutter en forbindelse med formlen IV eller IV r4 r5 z1 1 ? Ϊ 2 5 „1 II©/ 72 Rv y. N-CO-CH-H—ZL R . N-CO-CH-N Z \3 -¾ v ^ \ 'C=N-A-YH
10 NC-NH ./ >!_ø/U /> ..„ø ,
15 IV IV 1 2 3 4 5 hvori R,R,R,R,R,YogA har den ovenfor anførte betydning, X ® betegner en anion og gruppen ♦ ^
20 -N betegner en af følgende kvaternære ammo- Z3 niumioner: CH © © ©I 3 π~\ -S(C2H5)3. -N(CH3)3, - N—, 25 ch3 - *9- (CH3)n Θ/ V ®/ \ 35 eller æ_tv -
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP43077500A JPS4834752B1 (da) | 1968-10-24 | 1968-10-24 | |
| JP7750068 | 1968-10-24 | ||
| DK561869 | 1969-10-23 | ||
| DK561869A DK153152C (da) | 1968-10-24 | 1969-10-23 | Fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinforbindelser |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK496778A DK496778A (da) | 1978-11-08 |
| DK150513B true DK150513B (da) | 1987-03-16 |
| DK150513C DK150513C (da) | 1987-09-28 |
Family
ID=26067911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK496778A DK150513C (da) | 1968-10-24 | 1978-11-08 | Fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinforbindelser |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK150513C (da) |
-
1978
- 1978-11-08 DK DK496778A patent/DK150513C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK496778A (da) | 1978-11-08 |
| DK150513C (da) | 1987-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU625607A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепина или их солей | |
| CN112608298A (zh) | 用于制备药物的方法和中间体 | |
| CA1100959A (en) | Indolo (2,3-a) quinolizidines, preparation and therapeutic use | |
| SU545256A3 (ru) | Способ получени производных изохинолина или их солей | |
| SU593669A3 (ru) | Способ получени тиено (3,2-с) пиридина | |
| DK145577B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-triazolo(4,3-a)-(1,4)-benzodiazepiner eller 5n-oxyder eller syreadditionssalte deraf | |
| DK150513B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinforbindelser | |
| JPH01316379A (ja) | 縮合複素環類の製造方法 | |
| ES2226726T3 (es) | Tetrahidroquinazolina-2,4-diona y usos terapeuticos de la misma. | |
| FI61029C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dibentso(b e)(1,4)diazepiner | |
| US3932452A (en) | 1-Arylmethyl-2-imidazolidinones | |
| IL187832A (en) | Intermediates for the preparation of optionally radio- labeled imatinib and process for their preparation | |
| US3446806A (en) | Process for the preparation of 1,4-benzodiazepine 4-oxides | |
| NO119593B (da) | ||
| SU591150A3 (ru) | Способ получени производных нитроимидазолилтриазолопиридазина или их солей | |
| US3230234A (en) | Process for the preparation of 2, 3-dihydro-1h-cyclohepta [b] pyrrole-2, 8-dione derivatives and products thereof | |
| Rahimizadeh et al. | New route to pyrimido [4, 5‐e][1, 3, 4] thiadiazine derivatives | |
| DK153152B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinforbindelser | |
| FI62839B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anxiolytisk antikonvulsiv och sedativ 8-halogen-6-fenyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)1,4-diazepin-1-on | |
| Becher et al. | Pyridinethiones—II: Preparation of condensed pyridines related to 3-formyl-2 (1H,-pyridinethione | |
| SU904526A3 (ru) | Способ получени /1,2/-аннелированных 7-фенил-1,4-бензодиазепинов или их солей | |
| NO165419B (no) | Innretning for laasing og frigjoering av gjenstander beregnet for offentlig bruk, saasom bagasjetraller. | |
| FI78290B (fi) | 3-(pyridyloxi)pyrrolidin- och 3-(pyridyloxi)-azedinderivat, som aer anvaendbara som mellanprodukter. | |
| EP0135079B1 (en) | Process for preparing 1-substituted-1,4-benzodiazepine derivatives | |
| FI78102C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrido/1,4/oxazepinderivat. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |