DK150534B - Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med forsinket afgivelse af en aktiv bestanddel - Google Patents

Description

15053A

i

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat med forsinket afgivelse af en aktiv bestanddel og af den i indledningen til krav 1 angivne art.

Det grundlæggende patentskrift for anvendelsen af (ikke-overtrukne) ionbytterharpiks-lægemiddel-komplekser til forsinket afgivelse af en aktiv bestanddel, såsom et lægemiddel, i fordøjelsesorganerne er USA patentskrift nr. 2 990 332. Sådanne ikke-overtrukne komplekser giver dog kun en forholdsvis kort forsinkelse af lægemiddel-frigivelsen i sammenligning med de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede præparater og giver ikke nogen mulighed for selektivt at modificere profilen af frigivelsen.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 1 anførte, er baseret på den erkendelse, at solvatiseringsmidler af den i krav 1 angivne art reducerer kvældningshastigheden af partikler af ionbytter-harpikser i vand, således at de overtrukne partikler ikke brister eller skaller af.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede farmaceutiske præparater giver en forsinket eller forlænget kontinuerlig frigivelse af det aktive lægemiddel under de i fordøjelsesorganerne forekommende betingelser.

Som aktiv forbindelse kan i almindelighed anvendes ethvert surt og basisk lægemiddel, og særlig fordel opnås ved lægemidler med kort biologisk halveringstid af en størrelsesorden på op til 8 timer. Eksempler på egnede lægemidler er phenylpropano lamin (PPA) dextromethorphan, ephedrin, pseudoephedrin, paraaminosalicylsyre, acetylsalicylsyre, phentermin (phenyl-tertiær-butyl-amin) og acetaminophen. PPA, er sympathomimetisk amin-lægemiddel med biologisk halveringstid på 3,9 timer i fordøjelsesorganerne på mennesker og en pH på 9,4 blev valgt som forsøgslægemiddel i de fleste af eksemplerne. Mængden af lægemiddel på harpikspartiklerne kan ligge mellem 1 og 90% 150534 2 efter vægt, men 15 - 50% er det i praksis normalt anvendte område.

Endvidere kan der anvendes en lang række kationiske (for basiske lægemidler) eller anioniske (for sure lægemidler) ionbytterhar- pikser til dannelse af lægemiddel-harpiks-komplekset, idet partikelstørrelsen af harpiksen bør ligge mellem 75 og 1000 © y.um. Typiske eksempler på sådanne harpikser er Amberlite'-' IR-120, der er en kationisk harpiks bestående af 20 - 30 mesh (590 - 840 yum) kugleformede partikler, dvs. en meget grovkornet harpiks, og Amberlite® XE-69, som har 100 - 200 mesh formalede partikler af Amberlite® IR-120 og således er en meget finkornet harpiks. Udgangsharpikser for typerne IR-120 og XE-69 beskrives af fabrikanten som en gel-type divinylbenzensulfonsy-re-kationbytterharpiks, der kvælder i vand med en pH-værdi på 0 - 14. Andre egnede ionbytterharpikser er syntetiske ion-bytterharpikser med forskellige polymere harpikser (f. eks. methacrylsyre, phenolformaldehyd), ionbytterharpikser med cellulose- eller dextran-polymere matricer og uorganiske ionbytter-matricer. Harpikserne bør ikke selv have farmakologiske eller toxiske egenskaber.

Adsorptionen af lægemidlet på partiklerne af ionbytterharpiksen til dannelse af lægemiddel-harpiks-komplekset er en velkendt teknik, der f.eks. er omtalt i USA patentskrift nr. 2 990 232, jfr. også efterfølgende eksempler. Sædvanligvis dannes lægemidlet med en vandig suspension af harpiksen, og komplekset tørres derefter. Adsorption af lægemidlet på harpiksen bestemmes ved en forandring af pH-værdien af reaktionsmediet.

Som vist i efterfølgende illustrerede eksempler kan sådanne harpiks-lægemiddel-komplekser hurtigt frigive lægemidlet i fordøjelsesorganerne. Således vil f.eks. et kompleks af Amberlite ® IR-120 og phenylpropanolamin med en ladning på 35% lægemiddel frigive 61% af lægemidlet i løbet af 60 minutter i et opløsende medium bestående af 0,1 normal saltsyre (eksempel 1).

150534 3

Indledende forsøg på at forsinke denne hurtige frigivelse af lægemidlet, således som det er foreslået i beskrivelserne til GB 1 218 102 og US 3 594 470, har været forholdsvis ineffektive, således som det er vist af efterfølgende eksempler 1 og 2, fordi det påførte overtræk har tilbøjelighed til hurtigt at skalle af, og de overtrukne partikler kvælder og har tilbøjelighed til at nedbrydes i berøring med vand eller biologiske væsker. Det har nu vist sig, at tilbøjeligheden af komplekse partikler af ionbytterharpiks og lægemiddel til kvældning og nedbrydning i biologiske væsker kan nedsættes ved anvendelsen af solvati-seringsmidler, såsom polyethylenglycol. Polyethylenglycol ("Car-bowax") er ifølge patentskrifterne GB 1 218 102 og US 3 594 470 blevet anvendt som hjælpemiddel (smøremiddel) ved tablettering af forud overtrukket harpiks-lægemiddel-komplekser, men muligheden af at forbehandle harpikspartikler forud for overtrækningen og den derved ppnåede effekt har ikke været forudset.

Solvatiseringsmidlet kan tilsættes som en bestanddel under kompleksdannelse af harpiks og lægemiddel, men fortrinsvis behandles partiklerne med solvatiseringsmidlet efter kompleksdannelsen. Denne behandling har ikke blot vist sig egnet til at få partiklerne‘til at opretholde deres form og dimension, men har også muliggjort en effektiv påføring af overtræk af diffusionsbarrierer på sådanne partikler. Solvatiseringsmidlet vælges blandt polyethylenglycol, såsom polyethylenglycol 4000, der er et normalt fast hydrofilt stof, eller propylenglycol, mannitol, lactose og methylcellulose. Indtil ca. 30 vægtdele (normalt 10 - 25 dele) af solvatiseringsmiddel til 100 vægtdele harpiks har vist sig at være effektivt. Som det fremgår af eksempel 3 har en sådan forbehandling af partiklerne af læge-middel-harpiks-komplekset muliggjort en effektiv påføring af overtræk af diffusionsbarrieren, således at der opstår en effektiv forlængelse af frigivelsen af lægemidlet fra komplekset.

Det vandpermeable diffusionsovertræk kan bestå af ethvert hidtil kendt syntetisk eller naturligt forekommende filmdannende 150534 4 materiale med diffusionsspærrede egenskaber og uden farmakologisk eller toxiske egenskaber. Et foretrukkent materiale af denne art er ethylcellulose, som om ønsket kan indeholde et plastificeringsmiddel, såsom en vegetabilsk olie for at forbedre de filmdannende egenskaber. Mængden af overtræk afhænger af graden af den ønskede forsinkelse af lægemiddel-frigivelsen.

Konventionelle overtræksopløsninger, såsom ethanol eller blandinger af methylenchlorid og acetone, og overtræksprocedurer kan anvendes til overtrækning af partiklerne. F.eks. blev overtrækningen udført ved anvendelse af en påsprøjtning i luftsuspension ved hjælp af et Wurster overtræksapparat. Overtrækning ved hjælp af frit strømmende lag er f.eks. omtalt i USA patentskrift nr. 3 089 824, 3 117 027 og 3 253 944.

Opløsningsdata angivet i eksempel 4 - 15 og 17 i det efterfølgende viser, at en forlænget, kontinuerlig frigivelse af lægemidler fra partikler af lægemiddel-harpiks-komplekset nu kan opnås ved anvendelse af solvatiseringsmidler og overtræk af diffusionsbarrierer, og at opløsningsprofiler af sådanne overtrukne komplekser da er forholdsvis upåvirket af de forskellige betingelser, som optræder i fordøjelsesorganerne. Det er også vist, at variation af mængden af overtræk og/eller anvendelsen af blandinger af overtrukket og ikke-overtrukket kompleks kan anvendes til selektivt at modificere opløsningsprofilen efter ønske. De biologiske studier i eksemplerne 18 og 19 bekræfter resultaterne af de omhandlede præparater i form af sirup og kapsler. Præparaterne kan ikke blot anvendes til oral indgift, men kan også benyttes som topiske, rektale, vaginale eller nasale doser med en størrelse på mellem 0,1 og 1000 mg i afhængighed af lægemidlets art og anvendelsesformålet. Præparaterne kan have form af tabletter, pulvere, kapsler, flydende suspensioner eller enhver anden i og for sig kendt dosisform.

5 150534

Til simulering af betingelserne i fordøjelsesorganerne anvendtes følgende opløsnings-prøveapparat og procedurer i de efterfølgende eksempler: 500 ml af det udvalgte opløsningsmedium (0,1 N saltsyre med en pH-vaerdi på 1,2 eller 0,1 N saltsyre + natrium-chlorid for at vise virkningen af chloridioner eller 0,1 N phosphatpuffer med en pH-værdi på 7,5) blev indført i et cylindrisk med kappe forsynet bæger på 1 liter. Opløsningsmediet opretholdtes på 37 °C - 0,5 °C ved cirkulering af varmt vand gennem kappen fra et vandbad. En polyethylen-omrører med tre blade var anbragt excentrisk i opløsningsbægeret og roterede med 60 omdr./min. En sprinkler af cylindrisk skumplast ragende ind i et almindeligt plastrør var anbragt diametralt modsat omrøreren. Opløsningsmediet, som var filtreret ind i dette rør, pumpedes ved hjælp af en fingerpumpe gennem et polyethy-lenrør ind i en 5 cm celle og returneredes herfra til bægeret.

Et ultraviolet spektrofotometer af dobbeltstråletypen (Beckman Model Dk-2A) anvendtes til at optegne forandringerne i absorptionen ved den udvalgte ultraviolette bølgelængde (257 nm for phenylpropanolamin) som en funktion af tiden på en papirstrimmel, efterhånden som lægemidlet blev frigjort fra komplekset af lægemiddel og harpiks (ækvivalent med 70 mg lægemiddel), der blev omrørt i opløsningsmediet. Lægemiddelfrigivelsen blev derefter omregnet til procent af den totalt tilstedeværende mængde lægemiddel i partiklerne af harpiks-komplekset.

Mikroskopiske undersøgelser af partiklerne af harpiks blev udført ved hjælp af et Bausch and Lomb binokulært mikroskop med lav forstørrelse (objektiv X3 og okular X10).

Overtrækning af diffusionsbarrierer udførtes ved anvendelse af forstøvning med luft ved hjælp af et Wurster overtræksapparat (f.eks. fremstillet af Aeromatic U.S., Inc. Glatt Air Techniques, Inc. eller Dairy Equipment Corp.).

Eksemplerne 1 og 2 illustrerer effekten ved at undlade overtrækning med diffusionsbarriere (såsom ethylcellulose) og/eller anvend- 150534 6 elsen af forbehandlingsmidlet (såsom polyethylenglycol) for komplekser af lægemiddel-harpiks baseret phenylpropanolamin (PPA).

EKSEMPEL 1 a. Fremstilling af Amberlite® IR-120 phenylpropanolamin-kompleks (35% teoretisk ladning):

Amberlite® IR-120 harpiks-hydrogentilstand (10% fugtighed) 3611 g phenylpropanolamin-base 1750 g

Procedure:

Harpiksen indførtes i ca. 10 liter afioniseret vand. Pheny1-propanolamin-basen tilsattes under svag omrøring. Blandingen fortsattes i 5 timer. Den oprindelige pH-værdi af opslæmningen var 2,5. pH-værdien af suspensionen under tilsætningen af phenylpropanolamin var 8,0. Suspensionens pH-værdi var 1,7 til slut. Harpikskomplekset blev opsamlet på en biichner tragt og tørredes på bakke ved 45 °C i en luftovn. Der opnåedes opløsning af ikke-overtrukket harpiks-lægemiddel-kompleks som angivet i det følgende.

% Phenylpropanolamin Tid, minutter frigivet i 0.1 N HC1 15 32 30 48 60 61

Mikroskopisk undersøgelse viste nogle nedbrudte harpikspartikler.

b. Overtrækning af ovennævnte (a):

Ir-120 - PPA-harpiks-kompleks fra (a) ovenfor 100 g

Ethylcellulose 3 g

Ethanol 95% 60 ml 150534 7

Procedure:

Ethylcellulose opløstes i ethanol. Harpikskomplekset indførtes i et overtræksapparat med strømmende lag og fluidiseredes. Ethyl-cellulose-opløsningen blev langsomt påført de fluidiserede harpikspartikler ved stuetemperatur. Efter at hele opløsningen var påført blev partiklerne tørret i yderligere nogle få minutter.

Ved mikroskopisk undersøgelse af partiklerne afsløredes, at overtrækket var ensartet påført. Der var dog nogle itubrudte partikler.

Følgende opløsningsdata blev opnået: % Phenylpropanolamin Tid, minutter frigivet i 0.1 N HC1 15 15 30 26 60 42

Disse data viser, at nogen forsinkelse af opløsningen af komplekset af lægemiddel og harpiks er opnået ved overtrækning af partiklerne, men dog ikke i nogen væsentlig grad.

EKSEMPEL 2

Eksempel 1 blev gentaget i det væsentlige med 550 g Amberlite® XE-69. Phenylpropanolamin-harpiks-kompleks (ca. 25% lægemiddelladning) som kernemateriale, 75 g ethylcellulose (50 cps) og 30 g raffineret vegetabilsk olie med varebetegnelsen Durkex 500 som overtræksmiddel samt 140 ml acetone og 1260 ml methylen-chlorid som opløsningsmidler.

Overtræksmidlerne blev opløst i det blandede opløsningsmiddel under omrøring og kvantitativt påført kernerne i et apparat med et 15 cm strømmende lag med en hastighed af ca. 8 ml/min. (totaltid 205 min.).

8 150534

Temperaturen af den indførte luft var 60-71°C. Temperaturen af den afgående luft var 31 til 35°C.

Middelpartikelstørrelsen af de overtrukne partikler var 96 yum.

Ved mikroskopiske undersøgelser af partiklerne vistes, at overtrækket afskallede.

Følgende opløsningsdata observeredes: % Phenylpropanolamin

Tid, minutter frigivet i 0.1N HC1

Overtrukket Ikke overtrukket 15 57 82 30 76 88 60 87 92 90 91 95

Disse data viser atter, at overtrækket alene kun fører til en svag forsinkelse af opløsningen.

Ved gentagelse af eksemplerne 1 og 2 opnås tilsvarende resultater, idet overtrækket viste sig at afskalle lidt ved alle prøverne.

Også når de overtrukne partikler blev bragt i berøring med vand kvældede de i betydelig grad og udviste tilbøjelighed til brud.

Disse problemer blev overvundet, når de komplekse partikler af ionbytterharpiks og lægemiddel blev behandlet med polyethylen-glycol 4000 som beskrevet i efterfølgende eksempel: EKSEMPEL· 3 a. Fremstilling af Amberlite® IR-120 phenylpropanolamin-kompleks:

Amberlite ® IR-120 (hydrogentilstand - 10% fugtighed) 2167 g

Phenylpropanolamin 1050 g

Harpiksen blev indført i 7 liter afioniseret vand i et egnet bægerglas og blandet i 20 minutter til hydratisering. Den oprindelige pH-værdi måltes til 2,5. Phenylpropanolamin-basen blev gradvis tilsat under blanding. Den blev derefter sat til side. pH-værdien var tilslut 1,7. Harpiks-komplekset blev opsamlet på en buchner- 9 150534 tragt og tørredes i bakker i en luftovn ved 45°C.

b. Fremstilling af polyethylenglycol-behandlet kompleks: .Harpiks-kompleks fra (a) 900 g

Polyethylenglycol 4000 100 g

Harpiks-komplekset blev indført i en planetblander med en passende kappe. Polyethylenglycol 4000 blev tilsat og forsigtigt blandet under tilførsel af svag varme. Efter at polyethylenglycol 4000 var fuldstændigt smeltet (56°C) blev varmetilførselen afbrudt. Blandingen fortsattes, indtil temperaturen atter var faldet til stuetemperatur. Harpikspartiklerne blev forsigtigt ført gennem en 20 mesh sigte til fjernelse af agglomeratet. Meget få agglome-rater viste sig at være til stede. Følgende opløsningsdata blev opnået: % Phenylpropanolamin

Tid, minutter frigivet i 0.1N HC1 15 26 30 39 60 47 c. Fremstilling af overtrukket kompleks fra b.

100 g polyethylenglycol-behandlet harpiks-kompleks fra ovennævnte (b) indførtes i et overtræksapparat med strømmende lag og fluidise-redes og blev overtrukket med en opløsning af ethylcellulose (10 cps) i 95% ethanol (6 g i 300 ml). De overtrukne partikler blev tørret i yderligere nogle minutter, efter at al opløsning var påført. De overtrukne kugleformede partikler blev undersøgt mikroskopisk og viste sig at have et ganske godt overtræk.

Følgende opløsningsdata blev målt: % Phenylpropanolamin

Tid, minutter frigivet i 0.1N HC1 15 9 30 18 60 28 .10 150534-

Disse data angiver, at en god forsinkelse af opløsningen af lægemidlet fra de komplekse harpikspartikler opnås ved påføring af et overtræk af en diffusionsbarriere, når partiklerne er behandlet med midler, såsom polyethylenglycol.

De efterfølgende eksempler 4-16 illustrerer anvendelsen af ovennævnte opdagelse til at fremstille typiske præparater ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen: EKSEMPEL· 4 a. Fremstilling af Amberlite® IR-120 phenylpropanolamin-harpiks-kompleks:

Amberlite® IR-120 harpiks (våd hydrogentilstand ) 600 g (288 g tørt)

Phenylpropanolamin-base 155 g

Polyethylenglycol 4000 72 g

Afioniseret vand 1000 ml 72 g polyethylenglycol 4000 opløstes i 1000 ml afioniseret vand. Harpiksen blev sat til denne opløsning under langsom omrøring. Propanolamin blev gradvis tilsat under langsom omrøring. Blandingen fortsattes, indtil pH-værdien var faldet til 1,9. Den blev derefter sat til side i 24 timer. Opløsningen blev dekanteret fra harpiks-komplekset.

b. Præparation af overtræksopløsning

Ethylcellulose (50 cps) 5 g

Raffineret vegetabilsk olie med varebetegnelsen

Durkex 500 2 g

Ethanol 95% 200 ml

Den vegetabilske olie blev sat til ethanolet under omrøring. Opløsningen opvarmedes til 45 °C. Ethylcellulose 50 cps opløstes 150534 11 heri under omrøring. Opløsningen blev opretholdt ved 45 °C under overtrækningen·.

/S\ c. Overtrækningen af Amberlite ^ IR-120 - phenylpropanolamin-harpiks-kompleks.

178,6 g harpiks-kompleks fra (a) (100 g tør harpiks) indførtes i et overtræksapparat med frit strømmende lag. Harpikskomplekset blev fluidiseret, og partiklerne tørret (i 25 minutter) ved stuetemperatur. Overtrsksopløsningen (b) blev derefter sprøjtet over harpiks-komplekset gradvis, indtil hele opløsningen var påført (tidsrum 90 minutter). Lufttilførselen skete ved stuetemperatur. De overtrukne partikler blev tørret i 5 minutter yderligere efter afslutning af påføringen af overtræksopløsningen. De tørt overtrukne partikler blev forsigtigt sigtet gennem en en 20 mesh sigte. Ved mikroskopisk undersøgelse vistes, at partiklerne var glatte og ensartet overtrukket. Ingen brudte partikler iaggtoges.

Partiklerne havde et fugtighedsindhold på 4%. Phenylpropanolamin-indholdet var 31,6%.

Der opnåedes følgende data for opløsningen. God retardation af opløsningshastigheden fremgår tydeligt af de ikke-overtrukne kontrolprøver (data i anden kolonne) med opløsningsdata for de overtrukne partikler (tredje, fjerde og femte kolonne) uden hensyn til pH-værdien og ionkoncentrationen af medierne.

12 150534 +3 in cd ·

A IN ft N

WJU

o p cm m αρ w J 4 o Nm-iochotn

ω Hojojfn<i-mmN-iN

S ?H

H SH - P O PI

<: ft ft

H

0 q

OJ CS

H ft ft + h in m H ·> -

+3 O WlOITlO\SNlfl(f\0-iW

<D ft HHCMtn<finvOVOVO

X ft

P H

P ·> -P o

P

-p ω <D >

> O

•ri y

•H rH

P o <η ft in m 5 ft cm vo in h

•H rH rH CM

£3 λ

£0 O

rH O

§

P

o

P

H

6 ω

iH

SR o P P 05-P X P X o P ,¾ H P O -P<!ft

jl| p I

ω ft ft vo <1- vo

f> H <f- vo IS

00 -

1 CM o <D H .¾ I

xcc

Η H

« P

•ρω in o ns cMinomooooooo p ooHHc\jro<finvoc^oo 150534 13 EKSEMPEL 5

Ovennævnte eksempel blev gentaget for at påvise reproducerbarheden .

a. Præparation af Amberlite ® IR-120 phenylpropanolamin-harpiks-kompleks:

Amberiite ® IR-120 "våd" harpiks (hydrogentilstand ) 600 g (288 g tørt)

Phenylpropanolamin-base 155 g

Polyethylenglycol 72 g

Afioniseret vand 1000 ml

Polyethylenglycol opløstes i 1000 ml afioniseret vand. Harpiksen sattes til denne opløsning under svag omrøring. 155 g phenyl-propanolamin tilsattes gradvis under svag omrøring. Omrøringen fortsattes, indtil pH-værdien faldt til 2,0. Produktet blev derefter sat til side i 24 timer. Opløsningen dekanteredes fra resin-komplekset.

b. Præparation af overtræksopløsning

Ethylcellulose (50 cps) 5 g

Raffineret vegetabilsk olie med varebetegnelsen Durkex 500 2 g

Ethanol 95% 200 ml

Den vegetabilske olie sættes til ethanol 95% under omrøring.

Opløsningen opvarmedes til 45 °C. Ethylcellulose (50 cps) opløstes heri under blanding. Opløsningen opretholdtes ved 45 °C under overtrækningen.

c. Overtrækning af Amberlite® IR-120 - phenylpropanolamin-harpiks-kompleks 150534 14 178,6 g af harpiks-koiplekset fra (a) (100 g tør harpiks) indførtes i overtrækningsapparatet med fluidiseret lag. Harpikskomplekset fluidiseredes og tørredes delvis ved stuetemperatur. Overtræksopløsningen (b) blev derpå gradvis sprøjtet på harpiks-komplekset, indtil hele opløsningen var påført. Lufttilførselen skete ved stue-r temperatur. De overtrukne partikler tørredes i yderligere 5 minutter efter påføringen af overtræksopløsningen. De tørrede overtrukne partikler blev forsigtigt sigtet gennem en 20 mesh sigte. Ved mikroskopisk undersøgelse af partiklerne viste det sig, at de var glatte og ensartet overtrukne. Der iagttoges ingen knuste partikler. Slutfugtigheden var 3>6%. Phenylpropanolamin-indholdet var 30,7%.

I eftérfølgende tabel er angivet opløsningsdata opnået i 0,1N saltsyre og 0,1M phosphatpuffer pH=7,5.

% Phenylpropanolamin frigivet i

Tid, timer_0,1N HC1_0,1M nho sphatpuf fer nH=7.5 0,25 3,0 4,2 0,50 6,3 8,9 1.0 13 17 1,5 · 18 24 2.0 25 30 3.0 34 40 4.0 42 49 5.0 48 52 6.0 55 62 7.0 59 68

Det fremgår heraf, at der er opnået samme opløsningsdata som i eksempel 4.

Begge disse eksempler viser, at opløsningshastigheden for lægemidlet fra komplekset af harpiks og lægemiddel, såsom Amberlite^ IR-120 phenylpropanolamin kan modificeres i væsentlig grad ved overtrækning med en diffusionsbarriere, såsom ethylcellulose, 150534 15 på komplekset behandlet med polyethylenglycol.

Eksemplerne viser også, at hastigheden for frigivelse af lægemidlet fra de med ethylcellulose overtrukne partikler ikke i væsentlig grad er påvirket af pH-værdien eller en høj ionkoncentration.

Opløsninger er også udført i destilleret vand på disse overtrukne harpiks-komplekser samt på ikke-overtrukne harpiks-komplekser. Ingen væsentlig frigivelse af lægemidlet er iagttaget fra nogen af disse.

EKSEMPEL 6-8

Eksemplerne 4-5 blev atter gentaget i mængder på 500 g (eksempel 6) og 1000 g (eksempel 7). Opløsningsdata fra disse eksempler samt fra eksemplerne 4-5 er optaget i efterfølgende tabel 1.

Eksempel 8, hvis data også er optaget i tabel 1, illustrerer hvorledes opfindelsen kan anvendes i praksis til opnåelse af en ønsket opløsningsprofil for lægemidler beliggende mellem hastigheden for ikke-overtrukket og overtrukket lægemiddel-harpiks-kompleks under anvendelse af blandinger deraf. Den i eksempel 8 opnået opløsningsprofil fås ved fremstilling af en blanding af 30% ikke-overtrukket IR-120 PPA harpiks-kompleks og 70% overtrukket harpiks-kompleks fra eksempel 7.

150534 16 σ\ oo i νο i i i i 4 σι o -i t>- i yj in io i is o in vo cn vo i vo m in i vo m oo cn -4 in i in <t- i vo vo cm h in o ^ -4 i -4 4 vo §3 a--

•H

H -P S 4 O VO in w m i m m m κλ in

H

CD rH

£t o--

cu W

c-ι i> m w in n g N I CM CM CM CM -4

H

O __

•H

in vo <n o -P · !4 Η I I I -4

Φ H

> •r! bo -

•H

L, «η h -4 m m cm -4 m VO H H H H in c cu CL, - 5R in

• VO H

0-4 I I I I CM

u

H CD CD ί> -P H p O CD O S I ^ P

cd <d,«-p 4 m vo s oo 1» ilPS il MinO W -Η-Ρ,Μ 17 15053Λ

Endnu en metode til indstilling af opløsningsprofilen, der er omfattet af den foreliggende opfindelse, består i at variere mængden af overtræk. Følgende eksempel illustrerer resultaterne af anvendelsen af halvdelen af den mængde overtræksmateriale, som blev anvendt i eksemplerne 4-5.

EKSEMPEL 9 a. Præparation af Amberlite® IR-120 phenylpropanolamin-har-piks-kompleks:

Amberlite® IR-120 harpiks "våd" (hydrogentilstand) 1800 (864 g tørt)

Phenylpropanolamin-base 465 g

Polyethylenglycol 4000 216 g

Afioniseret vand 3000 ml 216 g polyethylenglycol 4000 opløstes i 3000 ml afioniseret vand.· Harpiksen blev sat til denne opløsning under svag omrøring. 465 g phenylpropalamin tilsattes gradvis under svag omrøring. Omrøringen fortsattes, indtil pH-værdien var faldet til 2,0. Produktet blev derefter sat tilside.

Opløsningen blev dekanteret fra harpikskomplekset.

B. Præparation af overtræksopløsning.

Ethylcellulose 50 cps. 2,5 g

Raffineret vegetabilsk olie med varebetegnelsen Durkex 500 1 g

Ethanol 95 % 100 ml

Den vegetabilske olie sattes til thanol 95 % under omrøring. Opløsningen opvarmes til 45 °C. Ethylcellulose (50 cps) opløstes heri under omrøring. Opløsningen blev opretholdt ved 45 °C under overtrækningen.

C. Overtrækning af Amberlite^ IR-120 - phenylpropanolamin-harpiks-kompleks: 150534 18 181,8 g af harpikskomplekset fra (a) (100 g tør basis) indførtes i et overtræksapparat ved fluidiseret lag. Harpikskomplekset blev fluidiseret og delvist tørret ved stuetemperatur. Overtræksopløsningen (b) blev derefter sprøjtet på harpikskomplekset gradvis, indtil hele opløsningen var indført. Lufttilførslen skete ved stuetemperatur. De overtrukne partikler blev tørret i 5 minutter yderligere efter at påføringen af overtræksopløsningen var afsluttet. De tørre overtrukne partikler blev sigtet gennem en 20 mesh sigte.

Mikroskopiske undersøgelser af partiklerne viste, at de var glatte og ensartet overtrukne. Ingen itubrudte partikler blev iagttaget. Slutfugtighedsindholdet var 6,5%· Phenylpropanolamin-indholdet var 30,1%. Følgende data for opløsningen blev opnået: % Phenylpropanolamin

Tid, timer frigivet i 0.1N HC1 0,25 12 0,50 23 1.0 37 1,5 48 2.0 54 3.0 66 4.0 73 5.0 78 6.0 81 7,0 85

Ovennævnte data viser, at forsinkelsen af virkningen af opløsningen er en funktion af det påførte overtræk.

Følgende eksempler 10 - 15 illustrerer opfindelsen under anvendelse af Amberlite® XE-69 i stedet for ftmberlite ® IR-120, som anvendtes i eksempel 4-9.

EKSEMPEL 10 19 150534 a. Præparation af polyethylenglycol-behandlet Amberlite® XE-69 phenylpropanolamin-harpiks-kompleks

Amberlite ® XE-69 - phenylpropanolamin-harpiks kompleks (24% ladet med aktivt stof) 3000 g

Polyethylenglycol 750 g

Afioniseret vand 3000 ml

Polyethylenglycol opløstes i det afioniserede vand, og (r)

Amberlite ^ XE-69 phenylpropanolamin-komplekset tilsattes og blandedes. Blandingen blev sat til side i en time og derefter indført i en luftovn og henstilles til tørring ved 58 °C, indtil fugtighedsindholdet var ca. 10%. Derefter blev produktet sigtet gennem en 100 mesh sigte forud for overtrækningen. Middelpartikelstørrelsen iagttoges til 82 ^,um.

b. Præparation af overtræksopløsning:

Ethylcellulose 50 cps 74,9 g

Raffineret vegetabilsk olie med varebetegnelsen Durkex 500 29,7 g

Acetone 140 ml

Methylenchlorid - til i alt 1400 ml

Ethylcellulose og den vegetabilske olie blev opløst i opløsningsmidlerne .

c. Overtræksprocedure

Ovennævnte kompleks af harpiks og lægemiddel blev som kernemateriale fluidiseret i et hertil egnet apparat, som var udstyret med et filterlag til at tilbageholde fine partikler. Overtræksopløsningen førtes kontinuerligt over partiklerne ved 8,5 ml/minut. (Påføringstid: 182 minutter). Opløsnings- 20 150534 midlet fik lov at fordampe efterhånden som opløsningen tilfør tes.. Temperaturen for indføringsluften holdtes mellem 60 og 68°C. Temperaturen af afgangsluften lå mellem 30 og 36°C. En sigteanalyse blev foretaget på de overtrukne partikler. Middelpartikelstørrelsen bestemtes til 115 yum. Ved mikroskopisk undersøgelse viste partiklerne sig at være ensartet overtrukne. Ved behandling med vand kvældede partiklerne ikke i så høj grad som de ikke-overtrukne partikler.

Der opnåedes data for opløsning som angivet i det efterfølgende. Retardationen af opløsningen er tydelig for det overtrukne produkt.

150534

<* 21 vo I

H

x -p in © si is ω Ά

•P COM

•H OP

H si <f in O CO K\ H

p cup cm m in tn vo N

(U Φ n s?h

S H'H

-¾ · 2 O P P Φ H

•r)

-P

P

CO

P)

(D H

p o X w p s <r<j-incM[>-<rcoH<i-c^ p h cMtn-iminvovoisiNis P * QXJ o >cu

-P OP

ω >

•H

hi

•H

£

•S , H

§ is Γ-j r-i

O I PS

p P ΦΗ CO 0,0 · p «so o «d'--' p ω p P P<!

Η X CDCU

b· j3 Qj

p Zx CM 00 CM in IS

<0 -p-HCTvoococricrvcn si P-Pvo

cu Φ P I

> COM O P4« Φ H® X o-m X P ?}

H-P V

P

Φ s •h in o p cMinomoooooo •»Λ·»·*·»·*·*·»·**» • OOHHCMICI-JITUON Ό •H Eh EKSEMPEL 11-15 22 150534

Efterfølgende tabel 2 indeholder opløsningsdata opnået ved yderligere 4 forsøg (eksemplerne 11-14^ med overtrukne XE-^9 PPA partikler fremstillet som angivet i eksempel 10 i sammenligning med ikke-overtrukket kontrol.

Som tilfældet var for eksempel 8 illustrerer eksempel 15 data for indstilling af opløsningsprofilen under anvendelse af en 30/70 blanding af ikke-overtrukne og overtrukne partikler fra eksempel 10.

150534 23 IS I «3 ts VO I If'

IS

in i H

IS

4-1 σι vo *u <o

S

•h m i i i i » vo -p vo N-'

H

O

KN ΜΛΝΟΟΝΗ σ> in in 4 4 vo S3 rH # o cm in

•H · in O VO CM CM IS

Η Η n in <f 4 4 in Q) -p rO ω a >

E-ι -H

bO

•Η H CM CM CO 4 m CM

k cn 4 m m m in «Η <

CM

cli in » co cn is h 4 m -¾¾. o 00 CM CM CM CM 4 in

CM CM O VO H

« CO CM Η Η I I

O · +j

<D

3 ' 3 u

P

in Η Θ

<D >H

ft Ο O

S SL, H CM m 4 in

(D Φ-P Η Η Η Η H

•Μ X O

W H^4 EKSEMPEL 16 24 150534

Efterfølgende tabel 3 angiver tiden for vandoptagelse for et

O

lægemiddel-harpiks-kompleks af phenylpropanolamin/Amberlite ^ XE-69 på partikler, både alene og efter behandling med forskellige solvatiseringsmidler. Resultaterne viser, at en række forskellige midler forsinker hastigheden af kvældningen af partikler i vand (dvs. giver en forøget tid for vandoptagelse), idet den kraftigste reduktion er vist polyethylenglycol, pro-pylenglycol og methylcellulose.

Ved bestemmelse af optagelsestiden blev 5 g af komplekset pakket lidt i en 25 ml gradueret cylinder, og det oprindelige rumfang deraf blev noteret. 4 ml afioniseret vand blev indført ved toppen af den pakkede overflade fra en pipette, som blev holdt 2 cm fra overfladen. Den tid i sekunder, som kræves for at vandlaget fuldstændigt forsvinder, blev noteret. Der blev for hvert middel, som'blev prøvet udført mindst to sådanne bestemmelser.

150534 25 0) <U Φ Ό 'Ο Ό (Ud) Ο) +j -μ -Ρ to to to +J u *~3 '-J .'ll

«SS ί ϊ U

.3 ® ^ ω αί ® Λ 01 Λ § c c w φ s c c c CO "c Ti CO Co Oi Φ -H O +> +j +j +> ‘,3 m Irt m M-4 M-J QJ 0) OJ ω ·ο ·ο ω ® 175 10 4+4+4+4-1 Φ <β 4+ <β +* C j_> >71 β β β β -4-)+-1 β 4+ β § © -Η -Η -5 -Η ·μ to (Ο -Ρ η -rt > Ό 4->

3 I

•μ τ) +J -η to Β Φ — to rH Μ φ Φ S' Γ§ -r-i VO ΓΟ 00 ο Ο Ο ΟΊ 00 4+ Ρ Ό 70 t'' (Τι Ο ^ Ο ΤΟ 'ί ο rH 74 VO TO rH 74 Ο Φ « ^ Φ <0 >

β rH

rd -Η Φ 70 > Τ3 Ρ1

W

m g φ 4-> 4-> 1+4 (0 φ to

rH

•Η , 4J+J Ο Ο Ο Ο Ο Ο CN Ο 74 £ 74 74 <Ν 74 74 74 φ — Φ 4+ Ο C0 α, > Φ ιΗ Ο) Ο 0

ι-4 υ rH I

Φ >, 3 β Ο Γφ γ-Η rH φ Ο r£j φ rH 5 rH Ο I ·Η rH »> 4+ β Φ >1 ^ Η g ΟΦ-ΗΦΟ Λ rH Ο S 4-> 10+4 rH r-H 4+rH = φ ίΗ4+βτ4θι+4>ι>Η ΦΟ Ό 4-> φ X β 4-1¾ & Λ >1 Φ Ό +5+J rH β Οβ 0 4-1 rH >1 ·γ4 ΟβίΟΦΦΦΡΦ ο Η s W-HEHS+:!>f1tS (¾ Co EKSEMPEL 17 26 150534

Dette eksempel viser anvendelsen af en stor ladning af lægemiddel på fine partikler af harpiks-komplekset. Den forsinkede frigivelse af lægemiddel efter overtrækning af disse små partikler med højt lægemiddelindhold er lige så betydelig som ved eksemplerne med lavere lægemiddelkoncentration, jfr. eksemplerne 10 - 15. Den her anvendte Amberlite® IRF-66 harpiks er den samme som Amberlite ® XE-69 med den ændring, at der er et højere indhold af tunge metaller, hvorfor at der er angivet et andet gradnummer.

a. Præparation af Amberlite® IRF-66 - phenylpropanolamin-harpiks-kompleks med høj ladning.

Amberlite ® IRF-66 harpiks på'hydrogentilstand med fine partikler 1740 g

Phénylpropanolamin-base 1260 g

Afioniseret vand 6 liter

Amberlite® IRF-66 harpiks suspenderedes i ca. 6 liter afioniseret vand under omrøring. Phenylpropanolamin-basen blev tilsat gradvis. Omrøringen fortsattes, indtil reaktionen var afsluttet, hvilket fremgik af, at pH-værdien blev stabiliseret. Derefter blev harpiks-komplekset opsamlet på en biichner tragt, vasket med afioniseret vand og tørret. Det tørrede produkt blev sigtet gennem en 60 mesh sigte og prøvet. Indholdet af phenylpropanolamin var 37,7%. Middelpartikelstørrelsen iag-toges til 82 ^um.

b. Præparation overtrukket Amberlite® IRF-66 phenylpropanolamin-harpiks-komp1eks.

150534 27

Amberlite ® IRP-66 phenylpropanolamin-harpikskompleks 44 g (37,7% ladet)

Polyethylenglycol 4000 110 g

Renset vand 176 g

Amberlite® IRF-66 phenylpropanolamin-harpiks-kompleks indførtes i en egnet blander. Polyethylenglycol 4000 opløstes i den angivne mængde afioniseret vand og sattes gradvis til harpikskomplekset i blanderen. Massen blev blandet grundigt og tørret i et fluidiseret lag. Det tørrede materiale blev derefter sigtet gennem en 60 mesh sigte. De sigtede partikler blev overtrukket i et overtræksapparat med fluidiseret lag ved hjælp af følgende overtræksopløsning:

Ethylcellulose 50 cps 75 g

Raffineret vegetabilsk olie med varebetegnelsen Durkex 500 30 g

Acetone 140 ml

Methylenchlorid 1400 ml

Overtrækningsbetingelserne var følgende: indføringstemperaturen 30-39°C, afgangstemperaturen 23-31°C, overtrækningstiden 160 minutter. Hastigheden for påføring af overtræksopløsningen: 8,75 ml/min. Det overtrukne materiale blev sigtet gennem en 40 mesh sigte til fjernelse af usædvanlig store partikler.

Middelpartikelstørrelsen af de sigtede partikler viste sig at være 155 ^um. Ved mikroskopi undersøgelse viste partiklerne sig at være godt overtrukket. Der er opnået de i det følgende angivne data for opløsning ved hjælp af ikke-overtrukket og overtrukket Amberlite^ IRF- 66 phenylpropanolamin-harpiks-kom-pleks. Retardationen af opløsningen for det overtrukne produkt er tydelig. Som beskrevet i andre eksempler kan overtrukne/ikke-overtrukne blandinger af disse harpiks-komplekser med lægemiddelladning indstilles til enhver ønsket opløsningsprofil.

150534 28 % Phenylpropanolamin frigivet i O.IN HC1_

Ikke-overtrukne Overtrukne kom-

Tid, timer_komplekse partikler_plekse partikler 0,25 79 14 0,50 85 22 1,0 87 28 1,5 89 32 2.0 - 34 3.0 - 39 4.0 - 43 EKSEMPEL 18

Der udførtes biotilgængelighedsundersøgelse ved hjælp af hunde med overtrukne og ikke-overtrukne partikler af harpiks-læge-middel-kompleks forud for afprøvning på mennesker: a. Amberlite® IR-120 PPA harpiks-kompleks - krydsforsøg med fire hunde til sammenligning af PPA i urin og blod opnået efter indgift af IR-120 PPA harpiks-kompleks, overtrukket eller ikke-overtrukket (fra eksempel 4) i en mængde på 10 mg PPA/kg legemsvægt. Resultaterne viste betydelige forskelle i koncentrations- ^ profilen af lægemiddel i blodet for de to præparater på dyrene.

Den tilsyneladende halveringstid for fjernelse af PPA med den overtrukne prøve blev observeret til 13,3 timer mod 8,6 timer for den ikke-overtrukne prøve.

(S) b. Ambérlite ^ XE-69 PPA harpiks-kompleks - krydsforsøgene blev trukket (fra eksempel 10) med tilsvarende resultater.

Den tilsyneladende halveringstid for eliminiationen af PPA

ved den overtrukne prøve blev iaggtaget til 9,5 timer i sammenligning med den ikke-overtrukne prøve, hvor værdien var 4,4 timer.

EKSEMPEL 19 29 150 53 Λ

Baseret på data fra bioforsøg med hunde blev der fremstillet terapeutiske præparater til brug ved kliniske undersøgelser på mennesker, hvilke præparater indeholdt blandinger af overtrukne og ikke-overtrukne partikler, således at en fraktion af blandingen var let tilgængelig som en begyndelsesdosis (ikke-overtrukne partikler) , medens den resterende fraktion havde forsinket virkning (overtrukne partikler). I begyndelsen blev en ønsket opløsningsprofil for PPA udvalgt, og alle blandinger af lægemiddel-harpiks-kompleks blev fremstillet for at opfylde den ideale opløsningsprofil.

Ti sunde frivillige forsøgspersoner deltog ved krydsforsøg. Fem præparater som angivet i det efterfølgende blev undersøgt, idet sammensætningen var følgende: A. 10 ml for hver 12 timer af en harpiks-lægemiddel-komplekssus-pension af (1) 70/30 overtrukket/ikke-overtrukket blanding af XE-69 PPA harpiks-kompleks fra eksempel 15 i en mængde svarende til 37,5 mg. PPA-hydrochlorid pr. 5 ml (2) Amberlite® XE-69 chlorpheniramin-harpiks-kompleks, ikke-overtrukket, i en mængde svarende til 4,0 mg chlorpheniramin-maleat pr. 5 ml og (3) aromatiseret sirup-base svarende til de resterende 5 ml.

B. 5 ml hver 6. time af et præparat svarende til præparat A me(j den ændring, at sirup-basen indeholder lægemidlerne i form af deres salte i opløsning i stedet for partiklerne af lægemiddel-har-piks-kompleks.

C. 2 kapsler hver 12. time af et harpiks-lægemiddel-kompleks indeholdende de samme bestanddele som i præparatet A med den ændring, at majsstivelse erstatter den aromatiserede sirup-base.

D. 2 kapsler hver 12. time af et harpiks-lægemiddel-kompleks som angivet i præparat C med den ændring, at harpiksen i harpiks-kom- 150534· 30 plekset er Amberlite® IR-120 i stedet for XE-69, idet IR-120 PPA-harpiks-kompleksb1andingen er den i eksempel 8 beskrevne.

E. 1 kapsel hver 6. time af et præparat som beskrevet i formel B med den ændring, at majsstivelse anvendes i stedet for sirup-basen.

Hepariniserede blodprøver blev opsamlet fra hver frivillig efter 0. 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 og 24 timer. En 6,5 og 7 timers opsamling blev taget fra de personer, som blev behandlet med præparaterne angivet i B og E. Der blev også foretaget to 24 timers urinopsamlinger fra hver person. Plasma blev skilt fra hver blodprøve og analyseret for lægemiddelindhold.

Af disse data fremgår følgende: 1. De maksimale plasma-niveauer stammende fra Amberlite® XE-69 harpiks-kompleks overtrukne præparater A og C er ækvivalente med de fra de opløselige salt-præparater B og E opnåede. De fra Amberiite(^DIR-120 præparatet (D) er mindre end opnået med (E).

2. De 12 timer plasma-niveauer opnået fra alle harpiks-præparater er ækvivalente med eller større end det minimale niveau efter 6 timer opnået med salt-præparaterne.

3. Absorptionshastigheden for phenylpropanolamin forekommer at være svagt større, når det er indgivet som et salt-præparat. På tilsvarende måde er maksimalniveauet nedsat for lægemidlet indeholdt i harpiks-kompleks-præparater.

4. Af arealet under de afsatte kurver fremgår det, at biotilgængeligheden af lægemidlet fra Amber li te ©XE-69 præparaterne er ækvivalent med (eller større end) opnået med salt-præparaterne. Disse data bekræftes af resultaterne fra urinprøverne.

150534 31

Selv om urinprøverne synes at angive, at IR-120 er bioaekvivalente med saltpræparaterne, viser arealerne under kurven, at det ikke er tilfældet. Resultaterne af undersøgelsen over bio-tilgængeligheden viser, at Amber1ite^Dxe-69 phenylpropanolamin-præparaterne, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, udviser de ønskede egenskaber, at de giver en forlænget frigivelse, dvs. (A) hurtig frigivelse vist ved tidlig fremkomst af plasmaniveauer, og (B) forsinkelse af maksimalværdier og forlængelse af plasmaniveauer, hvilket angiver en forsinket virkning.

5. Sammenligning af det udvundne lægemiddel i urinen viser bioækvivalensen af disse modificerede harpiks-præparater og saltpræparater. Endvidere resulterer disse modificerede harpiks-præparater i opretholdelse af blod-niveauerne over et 12 timers interval efter indgift af en enkelt dosis. Blodniveauerne ved maksimum var ikke større end de accepterede sikre blodniveauer for PPA salt. Endvidere er efter 12 timer værdierne lig med eller større end de minimale værdier observeret 6 timer efter de generelt accepterede effektive saltdoser.

6. Disse data bekræfter opløsningsprofilen, som angiver, at den effektive forlængede frigivelse af lægemidlerne opnås ved anvendelse af de omhandlede præparater.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres i det efterfølgende i forbindelse med andre lægemidler.

• EKSEMPEL 20

Dextromethophan: Dextromethophan (pKa 8,25) har ingen analgesisk eller vanedannende egenskaber. Det virker centralt til forhøjelse af tærskelværdien for hostning. Dets effektivitet på patienter med patologisk hoste er påvist at være af samme størrelse som co-dein. Til forskel for codein giver det sjældent søvnighed. Giftigheden er temmelig lav. Middeldosen for voksne er 10-20 mg, 3-4 150534 32 gange daglig efter hver sjette til ottende timer per dag. Dextromethorphan er således egnet til anvendelse i en protraheret dosisform.

a. Præparation af Amberiite ^ XE-69 Dextromethophan-harpiks-kom-pleks: Amberlite ® XE-69-Dextromethophan-harpiks-kompleks fremstilledes med en ladning på 23,5%. Den følgende opløsningsprofil blev opnået for dextromethophan, beregnet på et ikke-poly-ethylenglycol-behandlet og et ikke-overtrukket harpiks-kompleks.

TID MINUTTER % DEXTROMETHORPHAN

_FRIGIVET I 0,1 N HGl 15 21 30 43 60 60 90 71 120 73 180 76 240 79 300 80

Det ikke-overtrukne harpiks-kompleks forekommer at være noget hurtigere i henseende til opløsningsprofil end det ønskede ideal, nemlig med ca. 50% frigivet i løbet af 2 timer. Det kan derfor være gunstigt at have en blanding af overtrukket og ikke-overtrukket harpiks-kompleks til at give den "ideale" opløsning.

b. Præparation af polyethylenglycol-behandlet Amberlite^ XE-69 dextromethorphan-harpiks-kompleks:

O

Amberlitew XE-69 dextromethorphan-harpiks-kompleks 1840 g

Polyethylenglycol 460 g

Afioniseret vand 736 ml 150534 33

Harpikskomplekset blev vejet i en beholder med en planetblander. Polyethylenglycol opløses i vand, og slutopløsningen sattes langsomt til harpiks-komplekset under omrøring. Materialet tørredes i en ovn ved 50°C og blev derefter sigtet gennem en 60 mesh sigte.

c. Præparation af overtrukket AmberliteODxE-69 dextromethorphan-harpiks-kompleks (lav grad af overtrækning)

Kerne

AmberliteODxe-69 dextromethorphan 550 g harpiks-kompleks-polyethylenglycol-behandlet (fra b ovenfor)

Overtrækninq ·

Ethyl cellulose 50 cps 37,5 g

Raffineret vegetabilsk olie med varebetegnelsen Durkex 500 15,0 g

Opløsningsmiddel

Acetone 70 ml

Methylenchlorid 700 ml

Overtræksmidlerae opløses i opløsningsmidlet som beskrevet i de foregående eksempler, og opløsningen blev påført et kernemateriale i et apparat med fluidiseret lag. Indføringstemperaturen var 49 - 54°C, og afgangstemperaturen var 25 - 33°C.

34 150534 Følgende opløsningsdata iagttoges:

TID,MINUTTER % DEXTROMETHORPHAN FRIGIVET

I 0.1 N HC1_ 15 7 30 14 60 22 90 29 120 34

Det kan let ses af ovennævnte data, at opløsningen var stærkt retarderet.

d. Præparation af overtrukket AmberliteODxE-69 dextromethorphan harpiks-kompleks (høj grad af overtrækning).

Kerne

Overtrukket XE-69 dextromethorphan- harpiks-kompleks fra c ovenfor 301,5 g

Overtrækninq

Ethylcellulose 50 cps. 9,37 g

Raffineret vegetabilsk olie med varebetegnelsen Durkex 500 3,75 g

Opløsningsmiddel

Acetone 17,5 ml

Methylenchlorid 175 ml

Overtrækningen af kernen fra (c) ovenfor fortsattes yderligere ved dette forsøg med ovennævnte overtræksopløsning. Denne formel 35 150634 gav to gange niveauet for overtræk angivet under (c).

Følgende opløsning opnåedes:

TID, MINUTTER % DEXTROMETHORPHAN FRIGIVET

I 0,1N HC1_ 15 2 30 5 60 11 90 15 120 19

Det fremgår af ovennævnte data, at en forøgelse af overtræksmængden formindsker opløsningen af dextromethorphan fra partiklerne af harpikskompleks. Således kan blandinger af overtrukket og ikke-overtrukket dextromethorphan-harpiks-kompleks bringes til at passe til en hver ønsket opløsningsprofil i overensstemmelse med eksemplerne for phenylpropanolamln.

EKSEMPEL 21

Pseudoephedrin: Pseudoephedrin er et sympatomimetisk middel. Det anvendes i en dosisstørrelse på 25-60 mg. Det er blevet anvendt som et nasal og bronkialt dekongestionsmiddel i doser på 60 mg· to eller tre gange daglig. Det har en pKa-værdi på 9»7 og en bio- -logisk halveringstid på 5-7 timer på mennesker. Pseudoephedrin er således velegnet som aktiv bestanddel i præparater med protra-heret virkning.

a. Præparation af AmberliteXE-69 pseudoephedrin-harpiks-kompleks: d - pseudoephedrin-hydrochlorid 317,4 g

AmberliteODxe-69 natrium (vandfrit) 776,0 g

Afioniseret vand 3240 g 36 150534

Pseudo ephedrin-hydrochloridet var opløst i vand, og Amberlite © XE-69 tilsat under omrøring i 6 timer. Lægemiddel-harpikskomplek-set blev vasket, tørret og sigtet igennem en 60 mesh sigte.

Følgende opløsning opnåedes:

TID, MINUTTER % PSEUDOEPHEDRIN FRIGIVET

__ _I 0,1N HC1_ 15 64 30 66 60 67 90 . 68

Det fremgår klart af disse data, at frigivelsen af lægemidlet i starten er meget hurtig, og at ovdrtrækningen af harpiks-lægemid-del-komplekset er velegnet til at forlænge opløsningen af lægemidlet.

b. Præparation af polyethylenglycol-behandlet Amberi i te ©XE-69 pseudoephedrin-harpiks-kompleks:

Amberlite ^Dxe-69 pseudoephedrin- harpiks-kompleks ^50 ®

Polyethylenglycol 4000 216,1 g

Afioniseret vand 345 ml . Harpikskomplekset blev Vejet i en beholder med planetblander.

Polyethylenglycol opløses i vand, og opløsningen sattes langsomt til harpiks-komplekset under omrøring. Produktet tørredes i en ovn ved 45°C og sigtedes gennem en 40 mesh sigte. Det blev derefter sigtet gennem en 60 mesh sigte forud for overtrækningen.

c. Præparation af overtrukket Amberlite®xe-69 pseudoephedrin-harpiks-kompleks: 150534 37

Kerne

Polyethylenglycol-behandlet XE-69 550 g pseudoephedrin-harpiks-kompleks-produkt fra (b) ovenfor

Overtrækning

Ethylcellulose 50 cps. 75 g

Raffineret vegetabilsk olie med varebetegnel- ^ ® sen Durkex 500

Opløsningsmiddel

Acetone ^

Methylenchlorid til ialt 1400 ml

Overtræksmidlet blev opløst i opløsningsmidlerne som beskrevet i de ovennævnte eksempler, og opløsningen blev påført kernematerialet i en apparat med et fluidiseret lag. Indføringstemperaturen lå mellem 48 og 57°C. Udtagningstemperaturen var 20-27°C.

Følgende opløsningsdata opnåedes:

TID, MINUTTER % PSEUDOEPHEDRIN FRIGIVET

_ _I 0,1N HC1_ 15 12 50 17 60 23 90 27 120 51

Det fremgår klart af de ovenfor anførte data, at overtrækningen forsinker opløsningen af pseudoephedrinet fra partiklerne af 38 150534 harpiks-lægemiddel-kompleks. Således kan der fremstilles blandinger af overtrukne og ikke-o ver trukne partikler af pseudoephedrin-harpiks-kompleks til opnåelse af en hver ønsket opløsningsprofil svarende til eksemplerne med phenylpropanolamin.

EKSEMPEL 22

Ephedrin: Ephedrin er ligeledes et sympatomimetisk middel. Det anvendes i dosisstørrelse på 15-60 mg gennem munden tre eller fire gange daglig. Det har værdi til at forhindre astmatiske kramper.

Det har en pKa-værdi på 9,5 og en biologisk halveringstid på ca. seks timer på mennesker.

Ephedrin er derfor velegnet som aktiv bestanddel i forsinket virkende doser.

a. Fremstilling af Amberlite(iDxE-69 ephedrin-harpiks-kompleks:

Amberlite (^Dxe-69 ephedrin-harpiks-kompleks fremstilledes som be.-skrevet i eksempel 21.

Følgende opløsning opnåedes:

TID, MINUTTER % EPHEDRIN FRIGIVET I

_ 0.1 N HC1_ 15 63 30 66 60 68 90 69

Det fremgår af disse data klart, at begyndelsesfrgi·viesen af lægemidlet, er meget hurtig, og at overtrækningen af partiklerne af harpiks-lægemiddel-kompleks er gunstig for at forhale opløsningen af lægemidlet.

b. Præparation af polyethylenglycol-behandlet Amberlite®XE-69 ephedrin-narpiks-kompleks:

Amberlite©xe-69 ephedrin-harpiks-kompleks 978,0 g 39 15053/,

Polyethylenglycol 4000 225,0 g

Afioniseret vand 359 ml

Harpiks-komplekset vej edes i en beholder med planetomrører. Polyethylenglycol opløstes i vand, og opløsningen sattes langsomt til harpiks-komplekset under omrøring. Produktet tørredes i en ovn ved 45°C og sigtedes gennem en 40 mesh sigte. Det blev derefter sigtet gennem en 60 mesh sigte forud for overtrækningen.

c. Præparation af overtrukket Amberlite®XE-69 Ephedrin-harpiks-kompleks:

Polyethylenglycol-behandlet XE-69

Ephedrin-harpiks-kompleks-prodiikt 550 g fra (b) ovenfor

Overtrækning

Ethylcellulose 50 cps 75 g

Raffineret vegetabilsk olie med varebe- 30 g tegneisen Durkex 500

Opløsningsmiddel

Acetone 140 ml

Methylenchlorid til ialt 1400 ml

Overtræksmidlet blev opløst i opløsningsmidler som beskrevet i de foregående eksempler, og opløsningen påførtes kernematerialet i et apparat med fluidiseret lag. Indføringstemperaturen var 50-60°C. Afgangstemperaturen var 20-30°C.

150534 40 Følgende opløsningsdat opnåedes:

TID, MINUTTER % EPHEDRIN FORGIVET I

_0,1 N HC1_ 15 ‘ 11 30 16 60 22 90 26 120 29

Det fremgår klart af disse data, at overtrækningen forhaler opløsningen af ephedrin fra partiklerne af harpiks-lægemiddel-kompleks. Således kan der fremstilles overtrukne og ikke-over-trukne blandinger af ephedrin-harpiks-kompleks passende til enhver ønsket opløsningsprofil svarende til eksemplerne med phenylpropanolamin.

EKSEMPEL 23

Phentermin (eller phenyl-tertiær-butyl-amin) er et sympatomime-tisk middel. Det anvendes som et anoretisk middel. Det absorbe res let fra de gastrointestinale organer i fri form. Blodniveauer opnået på mennesker med hydrochloridsaltet i doser på 15 mg og 30 mg har produceret hurtige maksimal koncentrationer. Phenter-minharpiks-kompleks, omtalt i beskrivelsen til USA patent nr.

2990332, er anvendt til forsinkelse af frigivelsen af lægemidlet i fordøjelsesorganerne. Følgende forsøg viser, at frigivelsen af phentermin kan forsinkes yderligere, når phentermin-har-piks-komplekset fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

De opnåede partikler af phentermin-harpiks-kompleks er 20-60 mesh (250-840 yum).

a. Præparation af overtrukket Amberlite® IR-120 phentermin-har-piks-kompleks-overtræk af lav grad.

150534 41

Amberlite ® IR-120-phentermin-harpiks-kompleks 270 g (20,93% ladet)

Polyethylenglycol 30 g

Afioniseret vand 96 ml

Amberlite® IR-120 phentermin-harpiks-komplekset indførtes i en egnet blander. Polyethylenglycol opløstes i den specificerede mængde afioniseret vand og sættes gradvis til harpiks-komplekset i blanderen. Massen blev grundigt blandet og tørret i et tørreapparat med fluidiseret lag. Materialet blev derefter sigtet gennem en 16 mesh sigte. De sigtede partikler blev derpå overtrukket i et overtræksapparat med fluidiseret lag ved hjælp af følgende overtræksopløsning:

Ethylcellulose 50 cps. 10 g

Raffineret vegetabilsk olie med varebetegnelsen Durkex 500 4 g

Acetone 40 ml

Methylenchlorid til i alt 400 ml

Overtræksbetingelserne: indføringstemperatur 34 - 39°C. Afgangstemperatur 24 - 60°C. Overtrækstid 49 minutter. Påføringshastighed for overtræksopløsningen 8,1 ml/minut. Tyve gram af de overtrukne partikler blev fjernet. Phentermin-indholdet af partiklerne viste sig at være 17,53%. Opløsningsresultaterne fremgår af sidste tabel i dette eksempel.

b. Præparation af overtrukket Amberlite® IR-120 phentermin-har-piks-kompleks-overtræk af høj grad.

(!)

Resten af overtrukket amberlit^ IR-120 phentermin-harpiks-kom-pleks fra (a) ovenfor efter fradrag af de 20 g, der er brugt til analyse (ca. 294 g) blev videre overtrukket med følgende opløsning: '150534 42

Ethylcellulose 50 cps. 5 g RAffineret vegetabilsk ole med varebetegnelsen Durkex 500 2 g

Acetone 20 ml

Methylenchlorid til i alt 200 ml

Overtræksbetingelserne var: inføringstemperatur 28-40°C, afgangstemperatur 25-31°C, overtrækstid 65 minutter. Phenterminindhold-et af det færdige produkt vist sig at være 16,14%. Opløsningsresultaterne fremgår af efterfølgende tabel. Nogen forsinkelse af frigivelsen af phentermin som følge af overtrækningen er tydelig. Véd den høje grad af overtrækning opnås kraftigere forhaling end ved den lavere grad.

Tid Ikke-overtrukket Overtrukket kompleks Overtrukket kompleks timer kompleks_ (lav grad af overtræk) (hø.j grad af overtræk 1.0 30 28 27 1,5 40 35 32 2.0 44 40 38 3.0 51 45 41 4.0 55 48 5.0 60 50

Blandingen af de overtrukne og ikke-overtrukne partikler af phentermin harpiks-kompleks kan'således bringes til at passe en hver ønsket opløsningsprofil.