DK150543B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenyl-3-oxo-1,2,4-oxadiazinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenyl-3-oxo-1,2,4-oxadiazinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK150543B
DK150543B DK462176AA DK462176A DK150543B DK 150543 B DK150543 B DK 150543B DK 462176A A DK462176A A DK 462176AA DK 462176 A DK462176 A DK 462176A DK 150543 B DK150543 B DK 150543B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
product
oxo
methyl
inhibition
phenyl
Prior art date
Application number
DK462176AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK462176A (da
DK150543C (da
Inventor
Claude Bonne
Jacques Perronnet
Andre Teche
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of DK462176A publication Critical patent/DK462176A/da
Publication of DK150543B publication Critical patent/DK150543B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK150543C publication Critical patent/DK150543C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Electrodes Of Semiconductors (AREA)

Description

i 150543
Opfindelsen angår en ana1ogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-phenyl-3-oxo-l,2,4-oxadiazinde-rivater med den i kravets indledning angivne almene formel, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
De hidtil ukendte oxadiaziner, som fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, udviser interessante farmakologiske egenskaber. De har navnlig en bemærkelsesværdig anti-androgen virkning, navnlig ved benyttelse ad lokal vej.
Denne aktivitet er illustreret nedenfor i den eksperimentelle del, som også dokumenterer forbindelsernes overlegenhed over det i handelen gående flutamid.
De hidtil ukendte oxadiaziner, som fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, inhiberer virkningerne af androgener på de perifere receptorer uden at indvirke på hypofysens normale funktion. Følgelig kan de benyttes som medikamenter til børn og unge uden risiko for en vækststandsning og til voksne uden risiko for visse virkninger i retning af en kemisk kastrering.
De finder navnlig deres anvendelse som medikamenter til behandling af lokale lidelser, som er forbundet med en hyperandrogenicitet såsom hirsutisme, acne, seborrhagi eller for kraftig hårvækst.
De kan ligeledes finde deres anvendelse på det veterinære område.
Således kan de hidtil ukendte oxadiaziner, som fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, anvendes til fremstilling af antiandrogene medikamenter med lokal virkning, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste et af disse oxadiaziner.
De hidtil ukendte oxadiaziner, som fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan benyttes ad sædvanlig vej, men er navnlig beregnet til indgift ad lokal vej, hvor de kan benyttes i form af opløsninger, emulsioner, creme, pomade og lotioner.
De farmaceutiske produkter fremstilles efter de gængse metoder. Den aktive bestanddel kan inkorporeres deri sammen 150543 2 med til disse produkter normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom vandige eller ikke-vandige bærestoffer, lactose, stivelse, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og forskellige fugte-, disper-gerings- eller emulgeringsmidler samt konserveringsmidler.
Den sædvanlige dosis, som varierer efter den behandlede patient og den pågældende lidelse, kan f.eks. være 1-3 påføringer pr. dag af en 5-10%'s pomade hos mennesker.
X en foretrukket udførelsesfonn for fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af produkterne med formlen If er dihalogen-l,2-ethanet fortrinsvis dichlor-1,2-ethan, men man kan ligeledes benytte dibrom-l,2-ethan.
Eeaktionen finder fortrinsvis sted i et polært opløsningsmiddel såsom dimethylsulfoxid, men man kan ligeledes anvende andre polære opløsningsmidler såsom dimethylformamid eller hexamethyl-phosphortriamid.
Eeaktionen finder fortrinsvis sted i nærværelse af et basisk salt såsom kaliumcarbonat, men man kan ligeledes benytte natrium c arbo nat eller en tertiær amineret base såsom triethylamin.
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1.
2-meth.vl-4-(2 * ,4 t-diohlorphenyl)-5-oxo-5.6-dihydro-1.2.4-oxadia-zin.
Man omrører i 15 minutter ved 20°C en blanding af 11 g N-methyl-N-hydroxy-Ν'-(2,4-dichlorphenyl)-urinstof og 55 g kaliumcarbonat i 66 ml dimethylsulfoxid. Man indfører 11 g dichlorethan og omrører 16 timer ved 20-25°C.
Man hælder i vand, frasuger den opnåede udfældning, optager i ethylacetat, tørrer og destillerer til tørhed under vakuum. Produktet omkrystalliseres af isopropylether. Per fås 8 g af det forventede produkt. Smp. 94-95°C.
Analyse: G10H10C12N2°2 beregnet: 46,0 3,86 Cl$ 27,16 N$ 30,73 fundets 46,0 3,9 27,1 10,6 150543 3
Eksempel 2.
2-methvl-4-( 51.5 t-dichlorphePvl)-3-oxo-5»6--dlhydrQ-l>2.4-oxadiazin, Idet man arbejder som i eksempel 1 ud fra 16 g N-methyl-N--hydroxy-N *-(3,5-dichlorphenyl)-urinstof , 80 g kaliumcarbonat, 100 ml dimethylsulfoxid og 16 g dichlorethan, får man 20 g produkt, som man chromatograferer på sillcagel med en blanding af benzen og acetone 1 forholdet 8:2.
Der fås 12 g af det forventede produkt. Smp, 105-106 C.
Analyse: 010=100¾¾¾ . _ beregnet: C$ 46,0 H9& 3,86 01$ 27,16 10,73 fundet: 45,8 3,9 27,0 10,5 N-methyl-li-hydroxy-lT,-(3,5-dichlorphenyl)-urinatof, der benyttes som udgangsprodukt i eksempel 2, fremstilles på følgende måde:
Man omrører en blanding af 10 g hydrochlorid af N-methyl-hydroxylamin i 100 ml chlorofonn og indfører ved 0°C 18 ml triethyl-amin. Man indfører derpå mellem 10 og 15°C 20 g 3,5-dichlorphenyl-isocyanat i 30 ml ehloroform. Man omrører 5 timer ved 20°C og de-stillerer under vakuum. Man optager resten i vand, tørrer og får 22 g af det forventede produkt. Smp. 131-132°C.
Eksempel 3.
2-me thvl-4-(4 * -nitro-31 -trif luormeth.vlphen.vl)-3-oxo-5. 6-dih.vdro--1.2.4-oxadiazjn.
Man omrører ved 20°C en blanding af 15 g N-methyl-N-hydroxy--N1-(3-trifluormethyl-4-nitrophenyl)-urinstof, 75 g kaliumcarbonat og 90 ml dimethylsulfoxid. Man indfører 15 g dichlorethan og omrører 16 timer ved 20°C. Man hælder i iskoldt vand, dekanterer, optager olien i methylenehlorid, vasker med vand, tørrer og destillerer under formindsket txyk. Man renser produktet ved chromatografi med en blanding af benzen og acetone i forholdet 8:2 og får 8 g af det forventede produkt, Smp. 104-105°C.
Analyse: GliHi0'P3Ii304 beregnet: 0$ 43,28 H# 3,30 N# 13,77 18,67 fundet: 43,5 3,4 13,8 18,5 N-hydroxy-N-methyl-N'-(4-nitro-3-trifluormethylphenyl)-urinstof, der benyttes som udgangsprodukt i eksempel 3, fremstilles på følgende måde: 4 1505A3
Man omrører en blanding af 15 g hydrochloric! af IT-methyl-hydroxylamin i 100 ml chloroform, afkøler til 0°C og indfører 24 ml triethylamin i løbet af 5 minutter og derefter ved 20-25°C 37»5 g 3-trifluormethyl-4-nitrophenylisocyanat. Man omrører i 16 timer ved 20°C, Man hælder i vand og frasuger de dannede krystaller og tørrer under vakuum.
Det opnåede råprodukt optages i varmen i isopropylether.
Man behandler med aktivkul, destillerer under formindsket tryk og får 20 g af det forventede produkt. Smp. 129-130°C,
Eksempel 4.
2-phenvl-A-(51.4 * -d iohlorpheny 1) -5-or o-5.6 -a ihvd ro-1.2«4 -oxadlazln.
Idet man benytter samme arbejdsmåde som i eksempel 1, får man 28 g af det forventede produkt ud fra 40 g Ii-(3,,4,-<3ichlor-phenyl)-N’-hydroxy-E *-phenylurinstof.
Det opnåede produkt har smp. 112-113°c.
Analyses ^15^12^½¾^½ beregnet: C$ 55»74 3*74 01# 21,94 B# 8,67 fundet: 55,7 5,7 21,7 8,6
Eksempel 5.
2-methyl-4-(3'-nitro phenyl )-5-oro-5.6-dihydro-l, 2,4-oradiazin.
Idet man arbejder som i eksempel 1, får man ud fra 30 g E-methyl-lT-hydroxy-N’-^'-nitrophenylJ-urlnstof 10 g af det forventede produkt efter chromatografi med en blanding af benzen og acetone i forholdet 7:3, Smp. 107-108°C.
Analyse: 0ιο%1Κ304 beregnet: 0# 50,63 H# 4,67 17,71 fundet: 50,6 4,6 17,8
Eksempel 6.
2-methv1-4-(4 *-ehlor-3 *-trifluormethylphenvl)-3-oxo-5 «6-dihydro--1.2.4-oxadiazin.
150543 5
Idet man arbejder som i eksempel 1, får man 23 g af det forventede produkt med smp. 72-73°C, idet man går ud fra 30 g N-methyl-H-hydroxy-N'-(4'-chlor-3'-trifluormethylphenyl)-urinstof.
Analyse: °11E10C1W2 beregnet.· C# 44,83 H# 3,42 E# 19,34 M# 9,51 fundet: 45,1 3,5 19,0 9,3 I-methyl-N-hydroxy-N’-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)--urinstof, der benyttes som udgangsmateriale i eksempel 7, fremstilles på følgende måde:
Man omrører en blanding af 21 g hydroehlorid af N-methyl-hydroxylamin i 200 ml chloroform og indfører ved 0°C 33 ml triethyl-amin og derefter 44,3 g 4-chlor-3-trifluormethylphenylisocyanat i 200 ml chloroform. Man omrører 16 timer ved 20°C, vasker med vand, destillerer under vakuum indtil et rumfang på 100 ml, isafkøler, suger fra, vasker med vand, tørrer og får 37 g af det forventede produkt. Smp. 114-115°C'.
Eksempel 7. .
2-pentyl-4-(3 *,4t-diohlorphenyl)-3-oxo-5.6-dihydro-1.2.4-oxadiazin.
Idet man arbejder som i eksempel 1, får man 13 g af det forventede produkt ud fra 20 g N-pentyl-N-hydroxy-N,-(3,,4,-dichlor-phenyl)-urinstof. Slutproduktet fås ved ehromatografi på aluminiumoxid under eluering med en blanding af cyclohexan og ethylacetat i forholdet 8:2. Smp. under 40°C.
Analyse: °14Ξ18012ΙΓ202 beregnet: 0# 53,01 H# 5,72 Cl# 22,35 N# 8,83 fundet: 52,7 5,7 22,6 8,7 150543 6 R-pentyl-R-hydroxy-IP-^^-dichlorphenylJ-urinstof, der benyttes som udgangsprodukt i eksempel 10, fremstilles på følgende måde:
Man anbringer 29,2 g 3,4-dichlorphenylisocyanat i 500 ml isopropylether og indfører derpå 16 g ΪΓ-pentylhydroxylamin i 80 ml isopropylether. Man omrører i 16 timer, inddamper til tørhed, optager i petroleumsether og får 45 g af det forventede produkt. Smp. 88°C.
Farmakologisk undersøgelse.
- Det produkt, som i det følgende betegnes produkt A, er 2-methyl-—4—C3'»4 *-d ichlorpheny1)-3-oxo-5,6-dihyd ro-1,2,4-oxad iaz in, - det produkt, som i det følgende betegnes produkt B, er 2-methyl--4-(41-chlorpheny1)-3-oxo-5,6-d ihyd ro-1,2,4-oxad iazin, og - det produkt, som i det følgende betegnes produkt 0, er 2-ethyl-—4—(3',4’-dichlorpheny1)-3-oxo-5,6-d ihydro-1,2,4-oxad iazin, A) Forsøg vedrørende inhibering af prostatalnkorporering af radioaktivitet efter injektion af en spordosis ^H-testosteron på kastreret rotte.
Grupper på 3 hanrotter af stammen Sprague-Dawley SPF med en vægt på 70+ 10 g, som er kastreret 24 timer tidligere, modtager ved intraperitoneal injektion 5 mg af det produkt, som skal undersøges. 16 timer efter modtager dyrene i intramuskulær injektion 10 μΟί/ΐΟΟ g a-^H-testosteron (26 Ci/mmol) i alkoholisk opløsning. Dyrene aflives 1 time efter injektionen af det tritiumbehandlede hormon. Den ventrale prostata fjernes, skylles i isotonlsk natrium-chloridopløsning, vejes og solubiliseres i 1 ml Soluen (varemærke i navnet Packard, stærk organisk base i toluen).
Radioaktiviteten af prøverne måles efter tilsætning af 15 ml scintillerende væske.
De opnåede resultater udtrykkes i $> inhibering af inkorporeringen af testosteron: 150543 7
Grupper Inkorporering # inhibering _________ dpm/mg* _ kontrol 162,5 + 1»5 produkt A 63»9 + 4»8 61 x dpm/mg = desintegrationer pr. minut pr. mg frisk prostatavæv.
For de andre produkter med formlen I fås følgende forsøgsresultater i # inhibering: - produkt B: 33# inhibering - produkt C: 40# inhibering - produkt ifølge eksempel 1: 41# inhibering - produkt ifølge eksempel 2: 61# inhibering - produkt ifølge eksempel 3: 68# inhibering - produkt ifølge eksempel 4: 50# inhibering - produkt ifølge eksempel 5: 35# inhibering - produkt ifølge eksempel 6: 37# inhibering B) Lokal antiandrogen virkning: Forsøg på organotvpisk proatatakul-tur.
Rotter, som er kastreret 24 timer i forvejen, anæstetiseres med ether. Man fjerner prostata aseptisk og skyller -den i en
Tyrode's opløsning ved 0-4°C. Prostatavævet deles i brudstykker på ca. 2x3x3 mm, idet man ituskærer det stroma, som skiller de alveolære dannelser.
Brudstykkeme bringes derefter i kultur efter Lasnitzki’s metode (J. Endocr. 1964, 30. 325) i let modificeret udgave i 2 ml modificeret 199-syntesemilieu (Pasteurinstituttet) indeholdende 100 I.E./ml penicillin G og 0,1 mg/ml streptomycin.
De således opnåede eksplantater dyrkes dels i et milieu uden hormon (kontrol), dels i nærværelse af androgent hormon (andro-stanolon), dels endelig i nærværelse af kombinationen af androsta-nolon og det produkt, som skal undersøges.
På tidspunktet, hvor man bringer prostataeksplantateme i kultur, sættes der 1 μΟΙ ^H-thymidin (26 Ci/mmol) til milieuet i vandig opløsning i et rumfang på 0,1 ml.
150543 8
Efter 72 timers dyrkning bliver eksplantateroe skyllet og homogeniseret ved hjælp af en Potter's homogenisator i en 0,25 M saccharose opløsning indeholdende 1,5 mM CaClg.
Aktiviteten af den alkaliske phosphatase bestemmes ved en pH-værdi på 10,5 ved metoden ifølge Bessey m.fl. (J. Biol. Chem.
164, 321) på den overliggende væske fra centrifugering af eksplan-tathomogenatet.
π
Til måling af inkorporering af H-thymydinet i desoxyribo-nucleinsyren (DBA) optages bundmaterialet fra centrifugeringen i 1 il 1 N natriumhydroxidopløsning i 1 time ved 37°C og vaskes derefter 3 gange med 4 ml 5#’s trichloreddikesyre. Eadioaktiviteten af bundmaterialet fra centrifugeringen måles efter optagelse i 0,5 ml Soluen (Packard).
z
Besultateme udtrykkes i dpm H-thymidin inkorporeret i DBA pr, mg væv,
Ben antagonisme mod effekterne, som fremkaldes af andro-stanolon (forøgelse af alkaliphosphataseaktiviteten og inkorporeringen af ^H-thymidin i BNA), viser den lokale antiandrogene virkning af det undersøgte produkt.
Man får følgende resultater:
Grupper Koncentration M Alkaliphospha- Inkorporering tase af m IT/mg ^H-thymidin _ _ _ dpm/mg_
Kontrol - 52 208 androstanolon 5 x 10108 724 androstanolon o + produktet 5 x 10 ) ifølge eksem- 10-6 ) g6 343 pel 3 ) kontrol - 40 458 androstanolon 5 x 10“® 90 874 -8 ) androstanolon 5 x 10 < + produkt A 10-6 j 68 511
Produktet ifølge eksempel 3 fremkalder en inhibering på 74# mod inkorporering af det tritiumbehandlede hormon.
Produkt A fremkalder en inhibering på 87# mod inkorporering af det tritiumbehandlede hormon.
150543 9 C) Antiandrogen aktivitet ved topisk administration på hamat era costo-vertebrale talgorgan.
Princip«
Guldhamsteren (Mesocrioetus auratus) har på ryghuden to talg-dannelser, en på hver sin side af rygsøjlen, hvis udvikling er an- d rogenafhængig.
lokal behandling af dette organ ved daglige påføringer af en opløsning indeholdende et antiandrogen inhiberer vægtforøgelsen af hunnens costo-vertebrale organ, som fremkaldes ved samtidig administration af testosteron-propionat ad subkutan vej.
Iagttagelse af det ikke-behandlede contro-laterale organ gør det muligt at vurdere produktets "sekundære" antlandrogene, dvs. ikke-lokale effekt.
Metode.
Man underkaster hold på 5 hunhamstere på 110-130 g en daglig behandling i 14 dage.
Et hold modtager testosteron-propionat solubiliseret i sesamolie plus 5$> benzylalkohol i en mængde på 0,2 ml pr, hamster pr. dag (svarende til 125 μg testosteron-propionat pr. dag) ad subkutan vej.
Et andet hold modtager på samme tid foruden samme behandling som ovenfor en lokal behandling af det højre costo-vertebrale organ ved hjælp af 0,02 ml af en opløsning indeholdende 25 vægtprocent af produktet ifølge eksempel 3» 30 vægtprocent propylen-carbonat, 37 vægtprocent ethanol og 8 vægtprocent eutanol (dvs, 5 mg af produktet i eksempel 3 pr. dag).
Måling.
Dyrene aflives 24 timer efter den sidste behandling, og de costo-vertebrale organer fjernes og vejes.
150543 10
Resultater;
Behandling Costo-vertebrale organer ______________________ _vægt (1 mg)
Yenstre Højre ___ (behandlet)
Kontrol 9,6+1,1 9,2+1,2
Testosteron-propionat 48,8 +2,7 43,3+ 4,4
Testosteron-propionat + produktet ifølge eksempel 3 41,8 + 3,3 25,4+ 2,4
Hen lokale applikation af produktet ifølge eksempel 3 på det højre costo-vertebrale organ medfører en ikke-signifikativ variation i vægtforøgelsen af det venstre costo-vertebrale organ« Henne lokale applikation på det højre costo-vertebrale organ medfører en inhibering af vægtforøgelsen af dette organ på 52$.
Konklusion.
Produktet ifølge eksempel 3 antagoniserer lokalt testosteron--propionat uden at udvise nogen "sekundær" antiandrogen effekt.
Sammenliqninqsforsøq
Der foretages sammenligningsforsøg mellem flutamid med formlen F3c CHj °2^ \ /— NH-C-CH^ o >c^ og forbindelsen ifølge eksempel 3 °2N-(V-Nyli-CH, W O 3 som er et anti-androgen, som går i handelen i mange lande.
1) Metode
Forsøg på hunhamstere
Hamstere på 100-130 g fordeles i individuelle bure i 150543 11 hold på 5 dyr.Deres ryg raseres til blotlæggelse af de costovertebrale talgkirtler .De modtager i 3 uger undtagen lørdag og søndag (14 dage) en daglig injektion ad subcutan vej af testosteronpropionat, som er solubiliseret i 0,2 ml sesamolie tilsat 5% benzylalkohol. På samme tid behandles dyrene ved ensidig påsmøring på det højre costovertebrale organ med 20 yl af en opløsning af den forbindelse, som skal undersøges i det ovenfor beskrevne bærestof. Hams trene aflives 24 timer efter den sidste behandling, og de costovertebrale organer fjernes, dissekeres og vejes. Inhibe-ringen af den androgenbetingede forøgelse af vægten af de behandlede costovertebrale organer gør det muligt at vurdere den anti-androgene virkning af forbindelserne på talgkirtlen.
Bærestof til topisk administration:
Propylencarbonat 30 ml
Eutanol 8 ml
Ethanol ad 100 ml 2) Resultater
Behandling Dosis Behandlet costo- Inhibering mg pr.dag vertebralt organ _ SC TOP _mg_ %
Kontrol 0 0 5,1+0,5 PT 0,125 43,1 + 3,5 PT 0,125 + Flutamid 0,2 36,2 + 5,2“ PT 0,125 + Flutamid 1 31,6+5,2 20 PT 0,125 33,5 + 1,8- + forbindelse 0,2 ifølge opfindelsen (eksempel 3) PT 0,125 + forbindelse 1 23,0+2,9 50 ifølge opfindelsen (eksempel 3) PT; Testosteronpropionat SC: subcutan vej TOP; topisk administration
Flutamid; 4'-nitro 31-trifluormethylisobutyrahilid
DK462176A 1975-10-15 1976-10-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenyl-3-oxo-1,2,4-oxadiazinderivater DK150543C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7531566 1975-10-15
FR7531566A FR2327788A1 (fr) 1975-10-15 1975-10-15 Medicaments nouveaux derives de la 4-phenyl 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine 3-one, produits nouveaux derives de la 4-phenyl 5,6-dihydro 1,2,4-oxadiazine 3-one et leur procede de preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK462176A DK462176A (da) 1977-04-16
DK150543B true DK150543B (da) 1987-03-23
DK150543C DK150543C (da) 1987-09-28

Family

ID=9161232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK462176A DK150543C (da) 1975-10-15 1976-10-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenyl-3-oxo-1,2,4-oxadiazinderivater

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4108993A (da)
JP (2) JPS6058727B2 (da)
BE (1) BE847290A (da)
CA (1) CA1086730A (da)
CH (1) CH617685A5 (da)
DE (1) DE2646700A1 (da)
DK (1) DK150543C (da)
FR (1) FR2327788A1 (da)
GB (2) GB1563831A (da)
IE (1) IE44037B1 (da)
LU (1) LU76005A1 (da)
NL (1) NL186768C (da)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2660308B1 (fr) * 1990-03-30 1992-07-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives soufres du 5,6-dihydro 2-methyl 4-[3-(trifluoromethyl) phenyl] 2h-1,2,4-oxadiazin-3(4h)-one, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre d'herbicide et les compositions les renfermant.
FR2660307B1 (fr) * 1990-03-30 1994-06-03 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 5,6-dihydro 2-methyl 4-[3-(trifluoromethyl) phenyl] 2h-1,2,4-oxadiazin-3(4h)-one, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre d'herbicide et les compositions les renfermant.
FR2660158A1 (fr) * 1990-03-30 1991-10-04 Roussel Uclaf Utilisation comme herbicides de derives de la 5,6-dihydro 2-methyl 4-phenyl 2h-1,2,4-oxadiazin-3(4h)-one, nouveaux derives de celle-ci, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede.
US5612377A (en) * 1994-08-04 1997-03-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Method of inhibiting leukotriene biosynthesis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3238200A (en) * 1963-06-27 1966-03-01 Olin Mathieson Oxadiazinediones
US3537839A (en) * 1966-07-02 1970-11-03 Basf Ag Method for controlling unwanted plant growth with 1,2,4-oxadiazines
US3625968A (en) * 1967-01-12 1971-12-07 Basf Ag Production of tetrahydro-1,2,4-oxadiazine-3,5-diones
FR2039472A5 (da) * 1969-04-03 1971-01-15 Progil
FR2097085A1 (en) * 1970-07-31 1972-03-03 Pepro Oxadizing herbicides - for pre - or post-emergence use
US3829419A (en) * 1973-03-26 1974-08-13 Rohm & Haas Tetrahydro-4h-1,3,5-oxadiazin-4-one

Also Published As

Publication number Publication date
DK462176A (da) 1977-04-16
IE44037B1 (en) 1981-07-29
JPS5251380A (en) 1977-04-25
JPS6156173A (ja) 1986-03-20
DE2646700A1 (de) 1977-04-21
FR2327788A1 (fr) 1977-05-13
NL186768C (nl) 1991-02-18
IE44037L (en) 1977-04-15
JPS6319513B2 (da) 1988-04-22
GB1563831A (en) 1980-04-02
CA1086730A (fr) 1980-09-30
BE847290A (fr) 1977-04-14
DE2646700C2 (da) 1987-11-19
CH617685A5 (da) 1980-06-13
DK150543C (da) 1987-09-28
JPS6058727B2 (ja) 1985-12-21
NL186768B (nl) 1990-09-17
FR2327788B1 (da) 1979-10-12
US4108993A (en) 1978-08-22
LU76005A1 (da) 1977-05-25
GB1563832A (en) 1980-04-02
NL7611412A (nl) 1977-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68922044T2 (de) 2,4-Diamino-pyrimidin-3-oxid-Derivate und deren Verwendung bei der Behandlung und zur Verhütung von Haarfall.
CA1086751A (fr) Procede de preparation de nouvelles imidazolidines substituees
DE69203545T2 (de) 2,4,6-Triaminopyrimidin-N-Oxidderivate enthaltende Zusammensetzungen zur Verwendung beim Vermindern des Haarausfalles sowie zum Auslösen und Anregen des Haarwuchses und neue 2,4,6-Triaminopyrimidin-N-Oxidderivate.
WO2006087230A1 (de) Verwendung von cdk ii inhibitoren zur fertilitätskontrolle
EP0770613A1 (de) Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Immunodulatore
DE69326008T2 (de) 17-amino-substituierte 4-azasteroide als 5-alpha-reductase inhibitoren
BRPI0611828A2 (pt) antiandrógenos não-esterioidais direcionados a hélice 12
EA032467B1 (ru) Нестероидные антиандрогены и селективные модуляторы андрогеновых рецепторов с пиридильной группой
DE10322108A1 (de) Antiandrogene Pyrrolidine mit tumorhemmender Wirksamkeit
Khattab et al. Study of antileishmanial activity of 2-aminobenzoyl amino acid hydrazides and their quinazoline derivatives
DK150543B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenyl-3-oxo-1,2,4-oxadiazinderivater
DE69228042T2 (de) Naphthamide, Verfahren zur Herstellung und ihre therapeutische Anwendung
DE2405395A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen azinen und ihren tautomeren
HU180289B (en) Process for producing s-triasihe derivatives
EP0024272B1 (de) 1,4-Benzodiazepinderivate und ihre Salze; Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
FR2428436A1 (fr) Nouvelles compositions cosmetiques pour le traitement de l&#39;etat gras des cheveux et de la peau, composes nouveaux et leur procede de preparation
BRPI0610998A2 (pt) moduladores de androgênios
US3755406A (en) Isothiocyano diphenylamines
DE69819192T2 (de) Neue cyanoaziridine zur behandlung von krebs
US3781290A (en) Phenoxyphenyl phenylthiophenyl and phenylaminophenyl piperazinylthio-ureas
DE3133887A1 (de) 2-arylhydrazino-2-imidazoline, deren acylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von endo- und ektoparasiten
US4203985A (en) Antidiarrheal triazinones
DE1934392C3 (de) Neue 2-Pyridylthioamide und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT393269B (de) Verfahren zur herstellung von oxazino-(5,6-c)-1,2-benzothiazin-6,6-dioxid
EP0073393A1 (de) 2-Arylhydrazino-2-thiazoline, Acylderivate derselben, 2-Arylazo-2-thiazoline, Herstellungsverfahren und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Ekto- und Endoparasiten

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed