CA1086751A - Procede de preparation de nouvelles imidazolidines substituees - Google Patents

Procede de preparation de nouvelles imidazolidines substituees

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CA1086751A
CA1086751A CA264,606A CA264606A CA1086751A CA 1086751 A CA1086751 A CA 1086751A CA 264606 A CA264606 A CA 264606A CA 1086751 A CA1086751 A CA 1086751A
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CA
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trifluoromethyl
imidazoline
dimethyl
imino
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Jacques Perronnet
Pierre Girault
Claude Bonne
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

L'invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles imidazolidines de formule générale I : (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un groupement imino. Lesdites imidazolidines possèdent des propriétés antiandrogènes.

Description

386~1 : ~a pr~sente invention a pour objet un proc~dé de préparation des nouvelles imidazolidines de formuLe générale I :

Il ~r N ' ~NH CH3 (I) - ~3C

: 10 dans laquelle X repr~sente un atome d'oxygène ou un groupement imino, c~st-~-dire les CO~pOS~9 dont le~ noms suivent :
~a 1-(3'-trifluorométhyl 4'-nitro phé~yl) 4,4-dim~thyl imadazoline 2,5-dione et la 1-(3'--trifluorom~thyl 4'-nitro ph~nyl) 4,4~dim~thyl 5-imino imidazoline 2-one.
Ces composés 90nt doués de propri~tés pharmacologiques int~ressantes ; on a constaté notamment qu'ils inhlbaient le~
effets des androgènes sur les récepteurs p~riphériques, sans porter atteinte au fonctionnement normal de l'hypophyse~ :
Des tests donn~ dans la partie expérimentale illus-trent chez le rat cette activit~ anti-androgène.
Du fait de leur activite ant.i-androg~ne et de leur innocuité sur le fonctionnement hypophysaire, les composes de formule I peuvent 8tre utilis~s en thérapeutique, d'une part, chez les adolescents sans craindre un arr~t de croissance, d'autre part, chez ~es adultes sans avo~r ~ redouter certai.nq ~ effets d'une castration chimique~
- La 1-(3'-trifluorométhyl 4'-nitro phényl) 4,4-diméthyl imldazolinc 2,5-dione et la 1-(3'-tri.fluorom~thyl 4'-n:itro phényl) 4,4-dlm~thyl 5-imino lmidazoline 2-one trouvent no-~ tamment leur emploi comme médicament pour le trai-te~ent des adénomes et de~ néopla~ies de la prostate, de l'hirsutisme, de l'acné, de la séborrhée et de l'hyperpilosité~

--1-- : .

~ ` 1081~7~1 Elles peu~ent trouver également leur application dans ;
le domaine v~t~rinaire.
Elles peuvent être utilisée~ par voie parentérale, buccale, perlinguale7 rectale ou topique.
Le~ nouvelles imidazolidines de formule générale I
peuvent être employ~es pour préparer des compositions phar-maceutiques renfermant, ~ titre de principe actif, l~une au moins de~dites imidazolidine~.
Ceæ compositions peuvent 8tre pr~entées sous forme ~ de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crames, de pommades et de lotions. Ces forme~ pharmaceu-tiques sont préparées selon les m~thodes usuelle~. ~e prin--~ cipe actif peut être incorpor~ à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le ~téarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, le~ dériv~s paraffinigues, les ~-glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émul-~ifiant~, les conserva~euræ.
` La dose usuelle, variable selon le sujet traité; et l~affection en cause, peut ~tre, par exemple, de 100 mg à 5 g par ~our che~ l~homme, par voie orale.
~c proc~d~ de pr~paration de~ nouvelles imidazoli-dines de formule g~nérale I, telle que définie ci-dessus, ob~et de l~invention, est caractérisé en ce que l~on fait réagir, en pr~sence d'une base tertiaire, l~ 2-amino 2-cyano propane sur l~isocyanate de 3-tri~luorom~thyl 4-nitro phényle, pour obtenir le composé de formule g~n~rale I, dans lequel X re-prbæente un groupement imino, c~est-à-dire la 1-(3~-trifluo-rométhyl 4'-nitro phényl) 4,4-dim~thyl 5-imino imidazoline
2-one que l~n hydrolyse, le cas échéant, en milieu acide, :
.;

; , ~ 6751 pour obtenir le composé de formule g~nérale I, dans lequel X repr~sente un atome d'oxyg~ne, c'est-~-dire la 1-(3'-tri-fluorométhyl 4t-nitro phenyl) 4,4-diméthyl imidazoline 2,5-dione.
~a ba~e tertiaire, en préæence de laquelle est ef-fectuée la condensation du 2-amino 2-cyano propane avec l'i-socyanate de 3-trifluorom~thyl 4-nitro phényle, peut 8tre notamment la pyridine, la méthyl éthyl pyridine ou la trié-thylamine .
Cette condensation est effectu~e a~antageusement au sein dlun ~olvant organique, tel que le tétrahydrofuranne, l'~ther, l'éther isopropylique.
- L'acide, en pr~sence duquel est effectuée l'hydrolyse ; de la 1-(3'-trifluorométhyl 4'-nitro phényl) 4,4-diméthyl 5-imino imida~oline 2-one, peut 8tre notamment l'acide chlo-rhydrique ou l'ac~de sulfurique~
~es exempl0s suivant~ illustrent llinvention æans lui conférer, toutefois, aucun caractère limitatif.
Préparation de la 1-(~'-tri~luorométh.~l 4'-nitro phénYl) 4, 4-dim~th.yl imidazoline 2,5-dione Stade A : t-~ trifluorometh~l 4'-nitro ~h~n~l) 4~4-dimeth~l 5-imino imidazoline 2-one :
_____ _____------_---- ~ : .
Dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne, on introduit 49~6 g d'i~ocyanate de 3-trifluorom~th~l 4-nitro phényle, 1 cm3 de triéthylamLne, puis, rapidement, 18 g de 2-amino 2-cyano pro~
pane, agite pendant 72 heures à 20C, concentre ~ sec par di~tlllat:lon 90US pre~ion r~duit~, chromatographie le r~sidu sur gel de silioc en éluant avec un m~lange de chlorure de m~thylène et d'ac~tone (8 - 2) et obtient 27 g de ~-(3'-trifluorométhyl 4l -nitro phényl) 4,4-diméthyl 5-imino imi-dazoline 2-one. ~ - 168C.
. ,:
_3_ . ' "

:

- : ~ , ., : . . . . . .. .. . .

8675~L
Analyse: ~12H11~3N43 Calcul~: C % 45.57 H % 3.50 N % 17.71 Trouv~ : 45.6 ~ 6 17.5 ;
Spectre I._R. (Chloroforme) ~-Absorption à 3442 cm 1, caractéristique de ~H, aborption ~
1755 cm 1, caractéristique de C = O, absorption a 167~ cm~1, caract~ristique de C _ N, absorptions ~ 1615 et 1595 cm 1, caractéristlques du noyau aromatlque, absorptions ~ 1542, 1492 et 1355 cm , caract~ristiques de N02.
Stade_B i 1-~3~-trifluorométh~l 4~-nitro ~hén~ ,4-dlmeth~l imidazoline 2 5-dione Dans un mélange de 35 cm3 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique ~ 22Bé et de 35 cm3 d~eau, on introduit 10 g i de 1- (3'-trifluorom~thyl 4'-nitro phényl) 4,4-diméthyl 5-imino imidazoline 2 one, porte la suspension au reflux pen-dant une heure, refroidit à 20C, verse dan~ l'eau, isole, par essorage, le précipité form~, le lave, le sèche et obtient 9.5 g de 1-(3~-trifluorom~thyl 4'-nitro phényl) 4,4-dim~thyl imidazoline 2,5-dione. F ~ 149C. .:
Un échantillon de pureté microanalytique est obtenu par cristalliRation dan~ thanol. F - 149C.
Anal-Y8e Cl 2HlOF3N304 ~alculé : C % 45.43 H % 3.17 ~ % 17.96 N % 13~24 ~rouv~ : 45.5 3-4 17.9 12.9 Spectre I. R. (Chloroforme) Absorption à 3438 cm 1, caractéristique de ~IH, absorptions à
1792 et 173~ c~ 1, caractéristiques de C = O, absorptions à
161~, 1597 et 1501 cm~1, caract~ristiques du noyau aromatique, absorptions à 1545, 1358 et 1349 cm 1, oaractéri~tique de N02.
ExemPle 2 : -: On a préparé un comprimé ayant la composition suivante:

. . .

. . . .
.... . , : ~ :

7S~
~ trifluorométhyl 4'-nitro phényl) 4,4-dim~thyl imi~
da~oli~e 2,5-dione ~ o~o~ 100 mg;
- - Excipient q. s. pour un comprimé termin~ ............... 300 mg.
; (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
Etude pharmacolo~i~ue de la 1-(3'-trifluorométhyl 4'-nitro phényl~ 4,4-diméthyl imidazoline 2,5-dione (~omposé A~
~es tests sont ef~ectués sur des rats Sprague--Dawley castrés par voie scrotale 80US ane~thésie ~ ther. Le~
produits sont administrés en solution danq l'huile de sé~ame contenant 5 % d'alcool benzyli~ue sous un volume de 0~1 ml.
A) Activite anti-andro~ène chez le rat:
Des groupes de 5 rats m~le~ castrés pesant 75 * 5 g : reçoivent quotidiennement pendant sept jours des administrations ~imultanées par voie sous-cutanée de proplonate de testoat~rone (50 ~ug/rat~jour~ et du produit à tester (1 mg/rat/~our).
~ Leq animaux sont ~acrifiés vingt-quatre heures apres la dernière administration ; la prostate et les vésicules s~minales sont prélev~es et fixées pendant vingt-quatre heures dans une solution saline isotonique de ~ormol à 10 ~, puis disséqu~es et pesées. L'inhibition de l'augmentation pondérale des organes génitau~ induite par l'andro~ne permet l'appré-ciation de l'activite anti-androg~ne du produit étudi~.
Des groupe~ t~moins ne subissent aucun traitement et d'autres groupes reçoivent seulement le propionate de tes- ;-to~térone ou le produit ~ tester.
Les variance~ des poids do prostate ou de v~icule~
séminales sont homogénéisée~ par trans~ormation logarithmique ~elon BART~ETT (J~ Roy. Stat. Soc., 1937, Suppl 4, 137) ~t l'homogénéité est vérifiée par le test de BARTLETT (Biométrics, 1947, ~, ~9). ~es résultats ~ont analysés par analyse facto-rielle.
~5-:
.. ... .. : :, . . . .

~867S~
Les valeurs rapportées dans les tableaux représentent les moyennes accompagn~es de l'erreur type.
Les résultats suivants ont ~t~ obtenus :
., _ _ __ . . . . ;
Groupes Vé~icules séminales Prostate ventrale (Poids en mg) (Poids en mg) . . , ,_ ___ _, . . ___ Témoin.. ~............. .. ~ 11.5 + U.9' 16 ~ ~ 1.0 .. ~ _ ~ :

Propionate de 79.6 ~ 8.1 90.3 ~ 7O0 testost~rone.. ~o.
. ,. . , _ ___ Composé A..... ~... .... 12.3 + 0.8 15.0 ~ 1.3 '.' .. . __ .~ , .
Propionate de te~tost~- * *
rone + Compos~ A.,....... 17.2 + 2.9 4~.0 ~ ~.3 ~.,' ' * Analyse factorielle p ~ 0.01 ~a 1-(3'-trifluorométhyl 4'-nitro phényl) 4,4-diméthyl imidazoline 2,5-dione pro~oque une inhibition de l'augmentation pondérale des vésicules s~mlnales de 92 ~ et'de la prostate de 61 ~. Ce produit montre donc une bonne activité anti-an- ' drogène vis-à-vi~ du propionate de testostérone.
B) Test_d~inhibition_de l~incor~oration ~rostat_~ue de la_radio-activite a~rès_in~ection d~une dose traceuse de ~ testostérone chez le rat Dcs groupes de 3 rat~ m~les ca~trés pesant 70 ~ 10 g, castr~s depuls vlngt-quatre heures, reçoivent en injection ~ous ; cutanée 5 mg de produit à tester. Seiæe heures après, les a-nimaux reçoivent en injection intramusculaire 10 ~Ci/100 g de 1~ testostérone (26 Ci/m mole) en'solution alcoolique. ~es animaux sont sacrifiés une haure après ltinjection de l~hormone ~j ,;

~086P75~
; tritiée; la prostate ventrale est prélevée, rincée dans une solution isotonique de chlorure de sodium, pes~e, puis ~olu-bilisée par dige~tion alcaline.
~a radio-activité das échantillons est mesurée après ,;
addition de 15 ml de liquide scintillant.
~ es r~ultats obtenu~ sont exprimés en pourcentage d~inhibition de l7incorporation de la testostérone :
___~ ... ....... .... . _ . - ... .. .... __ . . . .. ,.
Incorporation Pourcentage Groupes d. p. mtmg * d'inhibition _ __ . ........ -: - ........ .....
Témoins 114 + 4 _ _ _ " , , _ _ , _ ~ , , ,....... .... ~ . ~ ', "~ " ~ , Compos~ A _ _ * d. p. m/mg : désintégration par minutes par mg de tissu ; proætatique ~rais.
~a 1-( 3 ~ -tri fluorométhyl 4~-nitro phényl) 4,4-diméth~l imidazoline 2,5-dione diminue donc l'incorporation de l'hormone tritiée dan~ la prostate.
tude pharmacolo~i~ue de la 1-(~'-tri~luoro~m~th~l 4 ~ -ni ~ azol ne_2-one (Compos~ B~
~es te9ts sont effectués dc façon analogue a ceux de l~exemple 3.
~es r~sultats exp~rimentaux obtenus sont résum~s dans le~ tableaux ~uivants :
; A) Activité anti-andro~ène chez le rat :
--_ _ _ _ i '';.
'',: , ' .
: ~ , . . . .. .

~ 8675~
_ . . _ _ :. .
Vésicules séminales Prostate ventrale Groupe 8 ( Po ids ~n mg) (Poids en mg) _ .
Témoin 7.7 ~ 0.7 11.9 ~ 0.7 .' __ _ ~
Propionate des testostérone 100~3 + 6.1 105.6 + 5.o ~ . ~_ ~ -: Composé B 10.9 + 1.1 14c5 ~ 0.4 . ~
Propionate de testo~- 29.1 + 3.5* 66 A 3 ~ 5~5 térone + Compos~ B
.

,, -' ~ . . " _ _ * Analyse factorielle p ~ 0,01 La 1-(3'-tri~luorométhyl 4~ -nitro phényl) 4,4-dim~thyl 5-imino imidazoline 2-one provo~ue une inhibition de l'augmen-tation pondérale des vésicules ~ém~nales de 77 % et de la pros-tate de 43 ~o. Ce produit montre donc une bonne activité anti-androgène vis-~-vis du propionate de te~tostérone.
~) ~est d'inhibition de l~incor~oration de la radio-activité
____________________________ _____________ ______________ a~ras iniection d~une dose traceuse de ~H-testostérone chez -- ----------------________~_________ : le rat :
________ ~ . ~ . , . Incorporation Pourcentage Groupes d. p. m/mg* d'inhibition , __ __ . . _, T~moln......... ~...... ~...... 138 + 8 _ ". . , . ..
Compos~ B ~ >.~O~ 80 + 9 42 ` 3 ~ _ . -. -8-; , .

- ~0 ~ 6 ~ ~ ~
* d. p. mJmg : désintégration par minute par mg de tissu prostatique frais. ~: :
Conclusion:
. ~. . . . ..
La 1- (3~ -trifluorométhyl 4~-nitro phényl) 494-dim~thyl 5-imino imidazoline 2-one diminue donc llincorporation -~
de l'hormone tritiée dans la prostate.

~: , ~0 ': ' ~`'' "' ~'.
' ,.

.

; ' .

.~ -, . 30 ' ' ,,' ' .~ ~, ., . .

Claims (5)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation d'une nouvelle imidazo-lidine de formule générale I :
(I) dans laquelle X représente un groupement imino ou un atome d'oxygène,caractérisé en ce que l'on fait réagir, en pré-sence d'une base tertiaire, le 2-amino 2-cyano propane sur l'isocyanate de 3-trifluorométhyl 4-nitro phényle, pour obtenir la 1-(3'-trifluorométhyl 4'-nitro phényl) 4,4-diméthyl 5-imino imidazoline 2-one que si désiré l'on hydrolyse en milieu acide pour obtenir la 1-(3'-trifluorométhyl 4'-nitro phényl) 4,4-diméthyl imidazoline 2,5-dione.

2.Procédé de préparation d'une nouvelle imidazoli-dine de formule générale I :
(I) dans laquelle X représente un groupement imino, caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'une base tertiaire, le
2-amino 2-cyano propane sur l'isocyanate de 3-trifluorométhyl 4-nitro phényle, pour obtenir la 1-(3'-trifluorométhyl 4'-nitro phényl) 4,4-diméthyl 5-imino imidazoline 2-one.
3. Procédé de préparation d'une nouvelle imidazo-lidine de formule générale I:
(I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène, caractérisé
en ce que l'on fait réagir, en présence d'une base tertiaire, le 2-amino 2-cyano propane sur l'isocyanate de 3-trifluoro-méthyl 4-nitro phényle pour obtenir la 1-(3'-trifluorométhyl 4'-nitro phényl) 4,4-diméthyl 5-imino imidazoline 2-one que l'on hydrolyse en milieu acide pour obtenir la 1-(3'-trifluorométhyl 4'-nitro phényl) 4,4-diméthyl imidazoline 2,5-dione.
4. La 1-(3'trifluorométhyl 4'-nitro phényl) 4,4-diméthyl 5-imino imidazoline 2-one chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 2 ou ses équi-valents chimiques manifestes.
5. La 1-(3'-trifluorométhyl 4'-nitro phényl)4,4-diméthyl imidazoline 2,5-dione chaque fois qu'elle est ob-tenue par un procédé selon la revendication 3 ou ses équiva-lents chimiques manifestes.
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