DK150846B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-cyklohexyl-1-naphthyl)propionsyre eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-cyklohexyl-1-naphthyl)propionsyre eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK150846B DK150846B DK432478AA DK432478A DK150846B DK 150846 B DK150846 B DK 150846B DK 432478A A DK432478A A DK 432478AA DK 432478 A DK432478 A DK 432478A DK 150846 B DK150846 B DK 150846B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cyclohexyl
- preparation
- naphthyl
- compound
- propionic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 6
- VZUGVMQFWFVFBX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclohexyl-1-naphthyl)propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1CCCCC1 VZUGVMQFWFVFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- BPXITDRZRADOHD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclohexylnaphthalen-1-yl)acetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 BPXITDRZRADOHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- -1 alkali metal cyanate Chemical class 0.000 description 4
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 4
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- RAYZALBEMJMGEA-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylnaphthalene Chemical compound C1CCCCC1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 RAYZALBEMJMGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXEGKKOWBPNNEY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;naphthalene Chemical class CC(O)=O.C1=CC=CC2=CC=CC=C21 YXEGKKOWBPNNEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCBGZXAJACCOAD-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-cyclohexylnaphthalene Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCl)=CC=C1C1CCCCC1 YCBGZXAJACCOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005971 1-naphthylacetic acid Substances 0.000 description 1
- ZYWCDYMAGYWNQV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclohexylnaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CC#N)=CC=C1C1CCCCC1 ZYWCDYMAGYWNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJRWAPPZNQJYPB-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OCC1=CC=C(C2=CC=CC=C12)C3CCCCC3 Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=C(C2=CC=CC=C12)C3CCCCC3 FJRWAPPZNQJYPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- XBEREOHJDYAKDA-UHFFFAOYSA-N lithium;propane Chemical compound [Li+].CC[CH2-] XBEREOHJDYAKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
- C07C17/32—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by introduction of halogenated alkyl groups into ring compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
150846
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse 2-(4-cyklohexyl-l-napht-hyl)propionsyre eller farmaceutisk acceptable salte deraf, der er anvendelige som lægemiddel, især til behandling af inflammatoriske syndromer.
Der kendes allerede derivater af naphthaleneddikesyre. Der kan således henvises til en artikel af W.E. Bachmann og L.H. Klemm LJ. Am. Chem. Soc. 72, 4911-4915 (1950)], som specielt omtaler 4-cyklopentyl-l-naphthalenacetamid. Andre derivater af naphthaleneddikesyre, såsom 2 150846 4-aryl- og 5-aryl-l-naphthaleneddikesyre, er beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, 1973, bind 16, nr. 5, hvilke arylderivater er anti-inflammatoriske midler.
I fransk patentskrift nr. 2.398.040 beskrives 4-cyklohexyl-l-naphtha-leneddikesyre med formlen: ch2-cooh
LU
Det har nu vist sig muligt at fremstille et meget værdifuldt hidtil ukendt derivat af denne forbindelse, og opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-(4-cyklohexyl-l-napht-hyl)propionsyre med formlen CH-I 3
CH-COOH
UJ
eller farmaceutisk acceptable salte deraf, som er ejendommelig ved, at syrefunktionen i 4-cyklohexyl-l-naphthaleneddikesyre blokeres, hvorpå den resulterende forbindelse omsættes med methyl jodid, hvorefter den ønskede forbindelse opnås ved hydrolyse, eventuelt i form af et farmaceutisk acceptabelt salt.
3 150846 4-cyklohexyl-l-naphthaleneddikesyren, der benyttes som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan opnås ved hjælp af den fremgangsmåde, som er beskrevet i fransk patentskrift nr. 2.398.040. Denne fremgangsmåde omfatter chlormethylering af 1-cyklo-hexylnaphthalen ved det carbonatom i naphthalenringen, som er placeret i para-stilling til cyklohexylgruppen, behandling af den opnåede chlorerede forbindelse ved hjælp af et alkalimetalcyanat, såsom KCN eller NaCN, og derpå omdannelse af det opnåede nitril til syren i overensstemmelse med sædvanlige metoder.
Denne fremgangsmåde illustreres ved følgende reaktionsskema: CH2-C1 chlormethylering ^
CH0-Cl CH„-CN
I I
sX. sis KCN eller v .A.
N^ NaCN ' v I
4 150846 ch2-cn
[ CH2-COOH
1) KOH_v 2) HC1 ^ i ! I ! I j *
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af den omhandlede forbindelse illustreres ved hjælp af følgende reaktionsskema: ch2-cooh ch2cooch3 CHgCOOCl/CH^' ^ rs ό CHo I 3 CH2COOCH3 ch-cooch3
CH3I
il J--> sxiJ
ό O
CHt 150846 5 fH3 I 3
CH-COOCH3 jF C00H
koh r
1 I -> I
ό ύ I det efterfølgende angives i detaljer de betingelser, som anvendes ved udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, ved hjælp af et illustrativt eksempel.
Eksempel.
A. Fremstilling af 4-cyklohexyl-l-naphthaleneddikesyre (udgangsmateriale) .
1. Fremstilling af l-chlormethyl-4~cyklohexyl-naphthalen.
En blanding af 8 g (0,038 mol) 1-cyklohexyl-naphthalen, 8 g (0,25 mol) paraformaldehyd, 12 ml koncentreret saltsyre og 5 ml phosphorsyre opvarmes til 85°C i 2 timer før tilsætning af 3 ml yderligere koncentreret saltsyre og fortsættelse af opvarmningen i yderligere 8 timer.
Det dannede produkt ekstraheres med chloroform, vaskes med vand, derefter med en opløsning af kaliumcarbonat og yderligere med vand. Man afdamper opløsningsmidlet, optager .i petroleumsether, filtrerer, inddamper det opnåede filtrat til tørhed og foretager til sidst en re-krystallisation i hexan. Man opnår således 6 g af forbindelsen med smeltepunkt 84°C. Analyse: C^H-^Cl
Beregnet %: C : 78,92 H : 7,35 Cl : 13,73
Fundet % : C : 79,00 H : 7,54 Cl : 13,61.
2. Fremstilling af 4-cyklohexyl-l-naphthalenacetonitril.
En opløsning af 10 g (0,04 mol) af forbindelsen opnået som ovenfor . 150846 6
i 15 ml vand under opvarmning med tilbagesvaling i 5 timer. Man køler, afdamper opløsningsmidlerne, optager i chloroform, vasker med vand, tørrer og rekrystalliserer i hexan. Man opnår 7,5 g af forbindelsen med smeltepunkt 93°C. Analyse: C18H19N
Beregnet %: C:86,75 H:7,63 N : 5,62
Fundet % : C : 86,83 H : 7,56 N : 5,58.
3. Fremstilling 4-cyklohexyl-l-naphthaleneddikesyre.
En opløsning af 6 g (0,025 mol) af forbindelsen opnået som ovenfor anført i 50 ml ethanol behandles med 6 g kaliumcarbonat i 12 ml vand ved opvarmning under tilbagesvaling i 10 timer.
Efter køling og afdampning af opløsningsmidlet optager man i vand og vasker med ether. Den vandige fase syrnes derpå med 6 N saltsyre. Efter køling og filtrering rekrystalliserer man i eddikesyre. Man opnår således 4,7 g 4-cyklohexyl-l-naphthaleneddikesyre med smeltepunkt 161-163°C. Analyse: C^g^gC^
Beregnet %: C : 80,60 H : 7,46
Fundet % : C : 80,09 H : 7,22.
B. Fremstilling af 2-(4-cyklohexyl-l-naphthyl)propionsyre 1. Fremstilling af 4-cyklohexyl-l-naphthyl-methylacetat.
Til en opløsning af 8 g 4-cyklohexyl-l-naphthyl-eddikesyre (0,03 mol), som er opnået ved at gå frem som beskrevet under A, i 80 ml absolut methanol sættes langsomt 5 ml frisk destilleret acetylchlorid. Opløsningen henstilles natten over. Efter inddampning til tørhed og optagelse i dichlormethan føres opløsningen gennem en silicasøjle (kisel= gel 60, 0,210-0,062 mm) under eluering med dichlormethan. Efter afdampning af opløsningsmidlet opnår man 7,6 g 4-cyklohexyl-l-naphthyl-methylacetat. Kogepunkt: 240°C/17 mm Hg, smeltepunkt: 58°C, udbytte: 90%. Analyse: ci9H22°2
Beregnet %: C : 80,85 H : 7,80
Fundet % : C : 80,87 H : 7,89.
7 150846 2. Fremstilling af 2-(4-cyklohexyl-l-naphthyl)methylpropionat.
Under en nitrogenstrøm køles en opløsning af 30 ml diisopropylamin og 20 ml tetrahydrofuran (T.H.F.) til -30°C. Man tilsætter derpå 34 ml af en opløsning (1,2 mol) af propyllithium (40 mmol) i T.H.F. Efter omrøring i 30 minutter tilsætter man 5,65 g (0,02 mol) 4-cyklohexyl-l-naphthyl-methylacetat og derpå efter 2 timer 2 ml methyljodid i 6 ml hexamethylphosphortriamid. Omrøring og køling opretholdes i 4 timer, og man hydrolyserer opløsningen med 50 ml 10% saltsyre. Man ekstrahe-rer med ether, vasker med natriumthiosulfat og afdamper opløsningsmidlet. Resten føres gennem en silicasøjle, idet man som elueringsmiddel anvender en blanding af chloroform (33%) og carbontetrachlorid (66%) . Det eneste produkt, som passerer gennem, inddampes til tørhed. Man opnår 5,5 g 2-(4-cyklohexyl-l-naphthyl)methylpropionat. Kogepunktet er 250°C, og udbyttet er 93%. Analyse: ^20Η24^2
Beregnet %: C : 81,08 H : 8,11
Fundet % : C : 80,97 H : 8,17.
3. Fremstilling af 2-(4-cyklohexyl-1-naphthyl)propionsyre (titelforbindelsen) .
4,44 g (0,015 mol) 2-(4-cyklohexyl-l-naphthyl)methylpropionat opløses i 50 ml ethylalkohol og 50 ml vand i varmen. Man tilsætter derpå 2,8 g KOH i 50 ml vand, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 10 timer. Den sædvanlige behandling efterfulgt af en syrning med fortyndet saltsyre og en rekrystallisation i en blanding af ethylalkohol og vand resulterer i 3,5 g 2-(4-cyklchexyi-i-naphthyl)propionsyre med smeltepunkt 150°C svarende til et udbytte på 83%. Analyse: ci9H22°2
Beregnet %: C : 80,85 H : 7,86
Fundet % : C : 80,97 H : 7,92.
Muligheden for at anvende forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen til behandling af inflammatoriske syndromer er blevet godtgjort ved hjælp af forskellige farmakologiske forsøg og nærmere betegnet ved hjælp af det nedenfor nævnte forsøg, som er udført under sammenligning med phenylbutazon, der sædvanligvis benyttes som referenceforbindelse.
Man har ligeledes sammenlignet virkningen af forbindelserne med virkningen af 4-cyklohexyl-l-naphthaleneddikesyre.
8 150846
Forsøget består i måling af en eventuel inhibering, som forbindelsen udviser, ved undersøgelse af celledelingen i væv med inflammation fremkaldt ved hjælp af armhuleinplantation af bomuldstamponer imprægneret med carraghenin [metode ifølge BUSH og ALEXANDER - Acta endo= crinologica 35 (11) 268-275, (I960)].
Efter anbringelsen af tamponerne bliver dyrene (hanlige Wister-rotter med en vægt på 180 g - 20 g) inddelt tilfældigt i grupper på 10 dyr.
Dyrene indgives derefter dagligt ad oral vej i løbet af en uge forsøgsforbindelsen (eller alene excipiensen til kontrolgruppen). Ved afslutningen af dette tidsrum dræbes dyrene, de dannede granulomer dissekeres, tørres ved 56°C i 48 timer med henblik på undersøgelse og måles derefter. Til sammenligning med kontrolgruppen kan man bestemme den procentiske inhibering fremkaldt af en bestemt dosis af forsøgsforbindelsen ved hjælp af en række målinger under anvendelse af forskellige doser, og man beregner ED 20-værdien, dvs. den dagsdosis udtrykt i mg/kg, der muliggør 20% reduktion af celledelingen i inflammatorisk væv.
Ved yderligere at bestemme DL 50-værdien ad oral vej hos rotter for forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen og for phenylbutazon kan man udarbejde en tabel, som muliggør beregning af det terapeutiske indeks: -r DL 50 lj.1. · ^ ED 20 9 150846
TABEL
ED20 DL 50 rth _(mq/kq)_ 4-cyklohexyl-l- naphthaleneddikesyre (fransk patent- 60 715 (1) 11,9 skrift nr.
2.398.040)
Forbindelsen fremstillet ifølge ^ opfindelsen
Phenylbutazon 160 650(2) 4,1 (1) Undersøgt og beregnet ved hjælp af metoden ifølge BERHENS og KARBER [Arch. Exp. Path. Pharm. 177, 379 (1935)].
(2) Ifølge KIMURA G.T. et coll. [Arch. Int. Pharmacodyn 202, 119 (1973)] .
Med hensyn til de sekundære virkninger har man kunnet iagttage, at forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen har en ulcerogen virkning, som er meget mindre end tilfældet er for phenylbutazon.
Takket være disse egenskaber kan man benytte forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen til behandling af inflammatoriske lidelser under anvendelse af sædvanlige farmaceutiske præparatformer, f.eks. de præparatformer, der anvendes til oral administration, i dagsdoser, som kan ligge mellem 250 mg og 2 g.
I de farmaceutiske midler kan den omhandlede forbindelse foreligge sammen med en sædvanlig bærer og eksempelvis foreligge i form af tabletter, sirupper, gelatinøse piller og andre kendte præparatformer.
Generelt benyttes forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen i form af syren. Man kan imidlertid også anvende farmaceutisk accep-
Claims (1)
150846 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-(4-cyklohexyl-l-naphthyl)-propionsyre med formlen: CH0 i * CH-COOH 00 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at syrefunktionen i 4-cyklohexyl-l-naphthaleneddikesyre blokeres, hvorpå den resulterende forbindelse omsættes med methyljodid, hvorefter den ønskede forbindelse opnås ved hydrolyse, eventuelt i form af et farmaceutisk acceptabelt salt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7729728 | 1977-10-03 | ||
| FR7729728A FR2404620A2 (fr) | 1977-10-03 | 1977-10-03 | Derives de l'acide cyclohexyl-4 naphtalene acetique-1, procede d'obtention et application a titre de medicament |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK432478A DK432478A (da) | 1979-04-04 |
| DK150846B true DK150846B (da) | 1987-07-06 |
| DK150846C DK150846C (da) | 1988-02-01 |
Family
ID=9196050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK432478A DK150846C (da) | 1977-10-03 | 1978-09-29 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-cyklohexyl-1-naphthyl)propionsyre eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4218473A (da) |
| JP (1) | JPS5461161A (da) |
| AT (1) | AT356089B (da) |
| AU (1) | AU521195B2 (da) |
| BE (1) | BE870553A (da) |
| CA (1) | CA1100527A (da) |
| CH (1) | CH635307A5 (da) |
| DE (1) | DE2842495C2 (da) |
| DK (1) | DK150846C (da) |
| ES (1) | ES473909A1 (da) |
| FI (1) | FI65424C (da) |
| FR (1) | FR2404620A2 (da) |
| GB (1) | GB2006763B (da) |
| GR (1) | GR66032B (da) |
| NL (2) | NL185143C (da) |
| PT (1) | PT68611A (da) |
| SE (1) | SE442993B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103183604B (zh) * | 2011-12-28 | 2015-07-29 | 药源药物化学（上海）有限公司 | 维达洛芬的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| US3896157A (en) * | 1967-01-13 | 1975-07-22 | Syntex Corp | Dihydo 2-naphthylacetic acid derivatives |
| FR2115026B1 (da) * | 1970-11-24 | 1974-03-22 | Logeais Labor Jacques |
-
1977
- 1977-10-03 FR FR7729728A patent/FR2404620A2/fr active Granted
-
1978
- 1978-09-18 BE BE190544A patent/BE870553A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-09-26 US US05/945,891 patent/US4218473A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-28 AU AU40266/78A patent/AU521195B2/en not_active Expired
- 1978-09-29 DK DK432478A patent/DK150846C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-09-29 DE DE2842495A patent/DE2842495C2/de not_active Expired
- 1978-09-29 GR GR57337A patent/GR66032B/el unknown
- 1978-10-02 CH CH1021378A patent/CH635307A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-10-02 JP JP12142378A patent/JPS5461161A/ja active Granted
- 1978-10-02 CA CA312,498A patent/CA1100527A/fr not_active Expired
- 1978-10-02 NL NLAANVRAGE7809949,A patent/NL185143C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-10-02 SE SE7810294A patent/SE442993B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-10-02 FI FI782993A patent/FI65424C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-10-02 PT PT68611A patent/PT68611A/pt unknown
- 1978-10-03 ES ES473909A patent/ES473909A1/es not_active Expired
- 1978-10-03 AT AT713578A patent/AT356089B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-10-03 GB GB7839192A patent/GB2006763B/en not_active Expired
-
1996
- 1996-03-05 NL NL960003C patent/NL960003I2/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK432478A (da) | 1979-04-04 |
| DE2842495C2 (de) | 1983-05-19 |
| NL185143C (nl) | 1990-02-01 |
| JPS5461161A (en) | 1979-05-17 |
| GB2006763B (en) | 1982-03-17 |
| SE7810294L (sv) | 1979-04-04 |
| NL960003I2 (nl) | 1996-11-01 |
| US4218473A (en) | 1980-08-19 |
| GR66032B (da) | 1981-01-14 |
| GB2006763A (en) | 1979-05-10 |
| FR2404620B2 (da) | 1980-08-01 |
| SE442993B (sv) | 1986-02-10 |
| FI65424C (fi) | 1984-05-10 |
| BE870553A (fr) | 1979-03-19 |
| AT356089B (de) | 1980-04-10 |
| AU521195B2 (en) | 1982-03-18 |
| CA1100527A (fr) | 1981-05-05 |
| CH635307A5 (fr) | 1983-03-31 |
| FI782993A7 (fi) | 1979-04-04 |
| ES473909A1 (es) | 1979-04-01 |
| DE2842495A1 (de) | 1979-04-19 |
| FI65424B (fi) | 1984-01-31 |
| DK150846C (da) | 1988-02-01 |
| JPS5640140B2 (da) | 1981-09-18 |
| NL960003I1 (nl) | 1996-05-01 |
| ATA713578A (de) | 1979-09-15 |
| PT68611A (fr) | 1978-11-01 |
| FR2404620A2 (fr) | 1979-04-27 |
| NL7809949A (nl) | 1979-04-05 |
| NL185143B (nl) | 1989-09-01 |
| AU4026678A (en) | 1980-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Goel et al. | 2-Substituted-3-(4-bromo-2-carboxyphenyl)-5-methyl-4-thiazolidinones as potential anti-inflammatory agents | |
| JP2919030B2 (ja) | キノン誘導体 | |
| DE69107250T2 (de) | Neue 4-Aminobuttersäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneizubereitungen. | |
| FI62093B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,0-dihydro-10-oxotieno(3,2-c)benzoxepin-8-aettiksyror samt dras esterderivat | |
| JPS58164557A (ja) | 新規ピリジル化合物 | |
| HU182570B (en) | Process for producing quinoline-3-carboxylic acids | |
| DK154287B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af triglycerider | |
| JPH0220627B2 (da) | ||
| JPS5921850B2 (ja) | 新ナフタレン誘導体の製法 | |
| JPH059424B2 (da) | ||
| DK150846B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-cyklohexyl-1-naphthyl)propionsyre eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| EP0588797B1 (en) | N- 4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
| US4362891A (en) | Alkanoic acid derivatives | |
| DE2812353A1 (de) | Oxazol- und thiazol-alkansaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel | |
| JPS63119455A (ja) | グリシン誘導体 | |
| US4116972A (en) | Anti-inflammatory 1-oxo-isoindoline derivatives and processes for their preparation | |
| DE2039426C3 (de) | 1-Benzyliden-indenyl-(3)-essigsäuren, deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| FI86855C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma enoletrar av 6-klor-4-hydroxi-2-metyl-n-(2-pyridyl)-2h-tieno-(2,3-e)-1,2-tiazin-3-karboxylsyraamid-1,1-dioxid | |
| US4461912A (en) | Phenylacetic acid derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| KR100190911B1 (ko) | 골관절질환의치료에유용한아실아미노-알킬리덴-히드록시-비스포스폰산 | |
| KR830000654B1 (ko) | 테트라하이드로-2H-벤조[c]피롤의 제조방법 | |
| EP0058009A1 (en) | Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3337623A (en) | Cyanamide derivatives of tetrahydrodibenzo[a, d]cyclooctene | |
| JPS6041059B2 (ja) | 新規なフエニルプロピオン酸エステル誘導体 | |
| KR100189047B1 (ko) | 피리딘카복실산 아미드 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |