CA1100527A - Derives de l'acide cyclohexyl-4 naphtalene acetique-1, procede d'obtention et application a titre de medicament - Google Patents
Derives de l'acide cyclohexyl-4 naphtalene acetique-1, procede d'obtention et application a titre de medicamentInfo
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Abstract
" Dérivés de l'acide cyclohexyl-4 naphtalène acétique-l, procédé d'obtention et application à titre de médicament " Invention de Jean-Jacques GODFROID Efroïm STEINER CENTRE EUROPEEN DE RECHERCHES NAUVERNAY Priorité : Demande de lère Addition déposée en FRANCE le 7 octobre 1977 sous le n.degree. 77 29728 La présente invention concerne des dérivés de l'acide cyclohexyl-4 naphtalène acétique-l. Les composés de l'invention répondent à la formule générale : II dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur. L'invention concerne aussi les sels et dérivés pharmaceutiquement acceptables des composés ci-dessus. Application : dérivés utiles à titre de médicament, notamment pour le traitement des syndromes inflammatoires. PAS DE DESSIN.
Description
110~5*7 La présente invention concerne des nouveaux dérivés de l'acide naphtalene-acetique; elle concerne également un procéde pour l'obtention de ces derives et leur application à titre de médicament, notamment pour le traitement des syn-dromes inflammatoires.
On conna1t deja des derives de l'acide naphtalene-acetique. A cet effet, on peut se referer a l'article de W.E. BACHMANN et L.H. KLEMM [J. Am. Chem. Soc. 72,4911-15 (1950)] , lequel decrit notamment le 4-cyclopentyl-1-naphtalene acetamide. D'autres derives de l'acide naphtalene acetique, a savoir les acides 4-aryl et 5-aryl-1 naphtaleneacetiques sont decrits dans Journal of Medicinal Chemistry, 1973, vol. 16.
n 5; ces dérivés arylés sont des agents anti-inflammatoires.
On connalt déja l'acide cyclohcxyl-4-naphtaleneace-tique-1 qui repond a la formule :
~ (I) ~
On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de l'acide naphtaleneacétique de formule I; ces dérivés répondent a la formule générale :
_ .
CH-COOH
~ (II) O
dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur. La présente invention englobe également les sels et dérives pharmaceutique-ment acceptables des acides repondant à la formule II ci-dessus.
La présente invention concerne aussi un procede pour l'obtention des composes de formule II a partir de l'acide cy-clohexyl-4 naphtalène acetique-l. Ce procede consiste à bloquer la fonction acide de l'acide cyclohexyl-4 naphtalène acetique-1 au moyen d'un agent approprié, par exemple à l'aide de chlo-rure d'acetyle, à traiter ensuite le compose resultant avec de l'iodure d'alkyle de formule RI et à liberer la fonction acide par saponification du compose ainsi obtenu puis acidifi-cation.
L'acide cyclohexyl-4 naphtalèneacetique-l utilise ~;
comme matière de depart dans le procede selon l'invention peut être obtenu selon le mode opératoire qui consiste à effectuer une chloro-méthylation du cyclohexyl-l naphtalène sur le carbone du cycle naphtalène situe en para du radical cyclo-hexyle, à traiter le compose chloré obtenu par un cyanate al-calin, tel que KCN ou NaCN, puis à transformer le nitrile obtenu en l'acide correspondant par les methodes habituelles.
Ce mode operatoire est illustree par le schema reac-tionnel suivant :
CH -Cl ~ methylation llQ~527 CH2-Cl CH2- CN ` , ~ KCN
~ ou NaCN
'U O
16 ~H2 CN OEI2-COOH
l)KOH ~ -~ 2)HCL ~
U U
Le procédé pour l'obtention des compos~s de l~invention est illustré par le schéma réactionnel suivant :
.
- : . : . . ... .
llO~SZ7 R
5 ~ RI ~
10 b R R
15 ~ ~
~ n a indiqué ci-après en détail les conditions de mise en oeuvre du procédé de l'invention, à l'aide d'un exemple illus-tratif non limitatif.EXE~LE
A - Pr~paration de l'acide cyclohexyl-4 naphtalène acétique 1 (matière de dépa~rt) . 1. Préparation du chlorom~thyl-l cyclohexyl-4-na~htal~ne.
Un mélange de 8g (0,038 mole) de cyclohexyl-l-naphta-l~ne, 8g (0,2~ mole) de paraformaldéhyde, 12 ml d'HCl concentré
et 5 ml d'H3P04 est chauffé à 85C pendant 2 heures avant d'a-jouter 3 ml suppl~mentaires d'HCl concentré et de poursuivre le chauffage pendant encore 8 heures.
3~ Le produit formé est extrait au chloroforme, lavé à l'eau, puis avec une solution de carbonate de potassium et encore à
l'eau. On ~vapore le solvant, reprend par de l'éther de p~trole, filtre, ~vapore à sec le filtrat obtenu pour effectuer en dernier ,, . ' : , ' ' ' .. ~ . ,, ,,,. " ' ,' ~ .
5 1 10~ 5 ~
lieu une recrist~llisation dalls l'hexane. On obtient ainsi 6 g de produit ayant pOUl` point de fusion F = 84C.
Analyse C17~19Cl Calculé % C : 78,92 H:7,35 Cl : 13,73 Trouvé % C : 79,00 H:7,54 Cl : 13,61
On conna1t deja des derives de l'acide naphtalene-acetique. A cet effet, on peut se referer a l'article de W.E. BACHMANN et L.H. KLEMM [J. Am. Chem. Soc. 72,4911-15 (1950)] , lequel decrit notamment le 4-cyclopentyl-1-naphtalene acetamide. D'autres derives de l'acide naphtalene acetique, a savoir les acides 4-aryl et 5-aryl-1 naphtaleneacetiques sont decrits dans Journal of Medicinal Chemistry, 1973, vol. 16.
n 5; ces dérivés arylés sont des agents anti-inflammatoires.
On connalt déja l'acide cyclohcxyl-4-naphtaleneace-tique-1 qui repond a la formule :
~ (I) ~
On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de l'acide naphtaleneacétique de formule I; ces dérivés répondent a la formule générale :
_ .
CH-COOH
~ (II) O
dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur. La présente invention englobe également les sels et dérives pharmaceutique-ment acceptables des acides repondant à la formule II ci-dessus.
La présente invention concerne aussi un procede pour l'obtention des composes de formule II a partir de l'acide cy-clohexyl-4 naphtalène acetique-l. Ce procede consiste à bloquer la fonction acide de l'acide cyclohexyl-4 naphtalène acetique-1 au moyen d'un agent approprié, par exemple à l'aide de chlo-rure d'acetyle, à traiter ensuite le compose resultant avec de l'iodure d'alkyle de formule RI et à liberer la fonction acide par saponification du compose ainsi obtenu puis acidifi-cation.
L'acide cyclohexyl-4 naphtalèneacetique-l utilise ~;
comme matière de depart dans le procede selon l'invention peut être obtenu selon le mode opératoire qui consiste à effectuer une chloro-méthylation du cyclohexyl-l naphtalène sur le carbone du cycle naphtalène situe en para du radical cyclo-hexyle, à traiter le compose chloré obtenu par un cyanate al-calin, tel que KCN ou NaCN, puis à transformer le nitrile obtenu en l'acide correspondant par les methodes habituelles.
Ce mode operatoire est illustree par le schema reac-tionnel suivant :
CH -Cl ~ methylation llQ~527 CH2-Cl CH2- CN ` , ~ KCN
~ ou NaCN
'U O
16 ~H2 CN OEI2-COOH
l)KOH ~ -~ 2)HCL ~
U U
Le procédé pour l'obtention des compos~s de l~invention est illustré par le schéma réactionnel suivant :
.
- : . : . . ... .
llO~SZ7 R
5 ~ RI ~
10 b R R
15 ~ ~
~ n a indiqué ci-après en détail les conditions de mise en oeuvre du procédé de l'invention, à l'aide d'un exemple illus-tratif non limitatif.EXE~LE
A - Pr~paration de l'acide cyclohexyl-4 naphtalène acétique 1 (matière de dépa~rt) . 1. Préparation du chlorom~thyl-l cyclohexyl-4-na~htal~ne.
Un mélange de 8g (0,038 mole) de cyclohexyl-l-naphta-l~ne, 8g (0,2~ mole) de paraformaldéhyde, 12 ml d'HCl concentré
et 5 ml d'H3P04 est chauffé à 85C pendant 2 heures avant d'a-jouter 3 ml suppl~mentaires d'HCl concentré et de poursuivre le chauffage pendant encore 8 heures.
3~ Le produit formé est extrait au chloroforme, lavé à l'eau, puis avec une solution de carbonate de potassium et encore à
l'eau. On ~vapore le solvant, reprend par de l'éther de p~trole, filtre, ~vapore à sec le filtrat obtenu pour effectuer en dernier ,, . ' : , ' ' ' .. ~ . ,, ,,,. " ' ,' ~ .
5 1 10~ 5 ~
lieu une recrist~llisation dalls l'hexane. On obtient ainsi 6 g de produit ayant pOUl` point de fusion F = 84C.
Analyse C17~19Cl Calculé % C : 78,92 H:7,35 Cl : 13,73 Trouvé % C : 79,00 H:7,54 Cl : 13,61
2. Préparation du c~rclohexyl-4 naphtalèneacétonitrile-l Une solution de lOg (0,04 mole) du produit obtenu ci-dessus dans 50 ml d'acétone et 50 ml d'éthanol est traitée par 2 g de Na CN solubilisé dans 15 ml d'eau en chauffant à reflux pen-dan~ 5 heures. On refroidit, évapore les solvants, reprend par le chloroforme, lave à l'eau, sèche et recristallise dans l'hexane.
0~ obtient7,5 g de produit ayant pour point de fusion F = 93C.
Analyse C18HlgN
Calculé % C 86,75 H 7,63 N 5,6~ -Trouvé % C 86,83 H 7,56 N 5,58
0~ obtient7,5 g de produit ayant pour point de fusion F = 93C.
Analyse C18HlgN
Calculé % C 86,75 H 7,63 N 5,6~ -Trouvé % C 86,83 H 7,56 N 5,58
3. Obtention de l'acide cyclohexyl-4 naphtalène acétiaue-l Une solution de 6g (0,025 mole) du composé du stade pré-cédent dans 50 ml d'éthanol est traitée par 6g de potasse dans 12 ml d'eau, ~ reflux pendant 10 heures.
Apr~s refroidissement et évaporation du solvant, on re prend par l'eau et on lave à l'éther. La phase aqueuse est ensui-te acidifiée parHCl 6 N. Après refroidissement et filtration, on recristallise dans l'acide acétique. On obtient alors 4,7g d'aci-de cyclohexyl-4-naphtalène-acétique-1 ayant pour point de fusion F = 161 - 163C.
AnalYSe C18H202 Calculé % C 80,60 H 7,46 Trouvé % C 80,09 H 7,22 B - Préparation de l'acide (cyclohexyl-4-naPhtyl-1)-2-propioni-que (composé de formule II R = CH~) 1. Préparation du cyclohexyl-4-1la~hty]-l acétate de méthyle.
A une solution de 8 g d'acide cyclohexyl-~-naphtyl-l acétique (0,03 mole)~obtenue selon le mode opératoire décrit sous A dans 80 ml de méthanol absolu, sont ajoutés lentement 5 ml de chlorure d'acétyle fraichement distillé. La solution est laissée au repos toute la nuit. Evaporée à sec et reprise par le dichlorométhane, la solution est passée à travers une colonne .
llQ~5~7 de silice (Xiesel~el ~0, ~,210- 0,062 n~l) éluant dichlorométllane.
On récupère après évaporation du solvant 7,Gg de cyclohexyl-4 naphtyl-l acetate de méthyle Ebullition 240C/17 mm HgFusion 58C; rendement = 90%
5 Analyse C19~222 Calculé % C = 80,85 H - 7,80 Trouvé % C - 80,87 H = 7,89 2. Préparation du (cyclohexyl-4 naphtyl-1)-2-propionate de méthyle.
Sous un courant d'azote, une solution de 30 ml de diiso-propylamine et 20 ml de tétrahydrofurane (T.H.F.) est refroidie à
- 30C. On ajoute alors 34 ml d'une solution (1,2 mole)de propyl lithium (40 millimoles)dans le T.H.F. Apr~s agitation pendant 30 mn, on additionne 5,65g (0,02 mole) de cyclohexyl-4-naphtyl-1 acétate de méthyle, puis, après 2 heures, 2 ml d'iodure de méthy-le dans 6 ml d'hexaméthylphosphorotriamide. L'agitation et le froid sont maintenus pendant 4 heures; on hydrolyse la solution avec 50 ml d'HCl 10%.On extrait à l'éther, on laYe au thiosulfate de sodium et on ~vapore le solvant. Le résidu est passé sur une colonne de silice avec comme éluant un mélange de chloroforme (33%) et de tétrachlorure de carbone (66%). Le seul produit qui passe est évaporé à sec. On récupère 5,5g de (cyclohexyl-4 naph-tyl~ 2 propionate de méthyle.
Ebullition 250C Rendement 93%.
Analyse C20H~402 Calculé % C = 81,08 H = 8,11 Trouvé % C = 80,97 H = 8,17.
3, Obtention de l'acide (cvclohex~l 4 n~htyl-1)~2-propionique (composé du titre)
Apr~s refroidissement et évaporation du solvant, on re prend par l'eau et on lave à l'éther. La phase aqueuse est ensui-te acidifiée parHCl 6 N. Après refroidissement et filtration, on recristallise dans l'acide acétique. On obtient alors 4,7g d'aci-de cyclohexyl-4-naphtalène-acétique-1 ayant pour point de fusion F = 161 - 163C.
AnalYSe C18H202 Calculé % C 80,60 H 7,46 Trouvé % C 80,09 H 7,22 B - Préparation de l'acide (cyclohexyl-4-naPhtyl-1)-2-propioni-que (composé de formule II R = CH~) 1. Préparation du cyclohexyl-4-1la~hty]-l acétate de méthyle.
A une solution de 8 g d'acide cyclohexyl-~-naphtyl-l acétique (0,03 mole)~obtenue selon le mode opératoire décrit sous A dans 80 ml de méthanol absolu, sont ajoutés lentement 5 ml de chlorure d'acétyle fraichement distillé. La solution est laissée au repos toute la nuit. Evaporée à sec et reprise par le dichlorométhane, la solution est passée à travers une colonne .
llQ~5~7 de silice (Xiesel~el ~0, ~,210- 0,062 n~l) éluant dichlorométllane.
On récupère après évaporation du solvant 7,Gg de cyclohexyl-4 naphtyl-l acetate de méthyle Ebullition 240C/17 mm HgFusion 58C; rendement = 90%
5 Analyse C19~222 Calculé % C = 80,85 H - 7,80 Trouvé % C - 80,87 H = 7,89 2. Préparation du (cyclohexyl-4 naphtyl-1)-2-propionate de méthyle.
Sous un courant d'azote, une solution de 30 ml de diiso-propylamine et 20 ml de tétrahydrofurane (T.H.F.) est refroidie à
- 30C. On ajoute alors 34 ml d'une solution (1,2 mole)de propyl lithium (40 millimoles)dans le T.H.F. Apr~s agitation pendant 30 mn, on additionne 5,65g (0,02 mole) de cyclohexyl-4-naphtyl-1 acétate de méthyle, puis, après 2 heures, 2 ml d'iodure de méthy-le dans 6 ml d'hexaméthylphosphorotriamide. L'agitation et le froid sont maintenus pendant 4 heures; on hydrolyse la solution avec 50 ml d'HCl 10%.On extrait à l'éther, on laYe au thiosulfate de sodium et on ~vapore le solvant. Le résidu est passé sur une colonne de silice avec comme éluant un mélange de chloroforme (33%) et de tétrachlorure de carbone (66%). Le seul produit qui passe est évaporé à sec. On récupère 5,5g de (cyclohexyl-4 naph-tyl~ 2 propionate de méthyle.
Ebullition 250C Rendement 93%.
Analyse C20H~402 Calculé % C = 81,08 H = 8,11 Trouvé % C = 80,97 H = 8,17.
3, Obtention de l'acide (cvclohex~l 4 n~htyl-1)~2-propionique (composé du titre)
4,44g (0,015 mole) de (cyclohexyl-4-naphtyl-1)-2-prop~onate de méthyle, sont solubilisés dans 50 ml d'alcool éthylique et 50 ml d'eau à chaud. On ajoute alors 2,8g de KOH
dans 50 ml d'eau et le mélange est chauffé au reflux 10 h. Le traitement usuel SUiYi d'une acidification par HCl dilué et d'une recristallisation dans un mélange d'alcool éthylique/eau donne 3,5g d'acide (cyclohexyl-4-naphtyl-1)-2-propionique.
Fusion 150C Rendement 83~o .
`- - . ' .
, , : ,,' .. , . ` 110~527 Y Cl 9~I2 22 Calcul~ % C S0,85 H 7,86 TrouYé % C S0,97 H 7,92 La possibilité d'utiliser les composés de l'invention dans le traitement des syndromes inflammatoires a été mise en évidence par divers tests pharmacolo~iques et plus particuli~-rement par le test ci-après, effectué comparativement à la phé~
nylbutazone, utilisée classiquement comme composé de référence.
On a également comparé l'activité des composés,à celle de l'aci-de cyclohexyl-4 naphtalène acétique-l.
Ce test consiste à mesurer une éventuelle inhibition exercée par la substance ~ étudier sur la prolifération tissulaire inflammatoire induite par l'implantation axilaire de pastilles de coton imprégn~es de carraghénine r Méthode de BUSH et 15 ALEXANDER - Acta endocrinologica 35 (11) 268-275, (1960)_7.
Après mise en place des pastilles, les animaux (rats Wister mâles d'un poids de 180 g ~ 20 grammes) sont répartis se-lon les lois du hasard en lots de 10 animaux.
Les animaux reçoivent ensuite quotidiennementpar voie o-rale pendant une semaine le produit à é,tudier (ou l'excipientseul pour le lot témoin). Au terme de cette période, les animaux sont sacrifiés, les granulomes formés sont disséqués, séchés à
l'étude à 56C pendant 48 heures,puis pesés.
Par comparaison avec le groupe témoin, on peut détermi-ner le pourcenta~e d'inhibition à une dose déterminée de produitétudié; par une série de mesures à des doses différentes, on cal-cule l'ED 20, c'est-à-dire la dose quotidienne exprimée en mg/kg, qui permet de réduire de 20% la prolifération tissulaire inflam-. matoire.
En déterminant d'autre part la DL 50 par voie orale chez le rat pour les compos~s de l'invention et pour la phénylbutazone, on peut établir un tableau permettant de calculer l'index théra-t- I = L 50 peu lque th ED 20 .' :
s2 7 T~L,E~U
. ~ . . .
ED20 DL 50 I tll.
(mg/kg) ... _ . . . . . . _ , Composé selon la demande de brevet FR 77-~formule I) 60 715 (1) 11,9 Composé selon l'invention 20 400 (1) 20 (formule II R = CH3) Phénylbutazone 160 650 (2) 4,1 _ .
(1) Recherchée et calculée par la méthode de BERHENS et KARBER
Arch. Exp. Path. Pharm. 177, 379 (1935) 7 (2) Selon KI~RA G.T. et coll. r Arch. Int Pharmacodyn 202, 119 (1973) /
Pour ce qui concerne les effets secondaires, on a pu observer que les composés de l'invention avaient une action ulcé-rigene de beaucoup inférieure ~ celle de la phénylbutazone.
Grace à ces propriétés, on peut utiliser les composés de l'invention pour le traitement des maladies inflammatoires, en l'administrant sous les formes pharmaceutiques habituelles, par exemple celles convenant à l'administration orale, à des doses journalières pouvant etre comprises entre 250 mg et 2 g.
Dans les compositions pharmaceutiques~les nouveaux com-posés del'invention peuvent etre associés à un véhicule usuel, pour etre présentéspar exemple sous forme de comprimés, sirop g~lules et autres formes connues de présentation.
En g~néral, les compos~s de l'invention sont mis en oeu-vre en tant que tels sous forme acide. On peut cependant utiliser aussi leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier leurs sels alcalins et alcalino-terreux.
,, .
dans 50 ml d'eau et le mélange est chauffé au reflux 10 h. Le traitement usuel SUiYi d'une acidification par HCl dilué et d'une recristallisation dans un mélange d'alcool éthylique/eau donne 3,5g d'acide (cyclohexyl-4-naphtyl-1)-2-propionique.
Fusion 150C Rendement 83~o .
`- - . ' .
, , : ,,' .. , . ` 110~527 Y Cl 9~I2 22 Calcul~ % C S0,85 H 7,86 TrouYé % C S0,97 H 7,92 La possibilité d'utiliser les composés de l'invention dans le traitement des syndromes inflammatoires a été mise en évidence par divers tests pharmacolo~iques et plus particuli~-rement par le test ci-après, effectué comparativement à la phé~
nylbutazone, utilisée classiquement comme composé de référence.
On a également comparé l'activité des composés,à celle de l'aci-de cyclohexyl-4 naphtalène acétique-l.
Ce test consiste à mesurer une éventuelle inhibition exercée par la substance ~ étudier sur la prolifération tissulaire inflammatoire induite par l'implantation axilaire de pastilles de coton imprégn~es de carraghénine r Méthode de BUSH et 15 ALEXANDER - Acta endocrinologica 35 (11) 268-275, (1960)_7.
Après mise en place des pastilles, les animaux (rats Wister mâles d'un poids de 180 g ~ 20 grammes) sont répartis se-lon les lois du hasard en lots de 10 animaux.
Les animaux reçoivent ensuite quotidiennementpar voie o-rale pendant une semaine le produit à é,tudier (ou l'excipientseul pour le lot témoin). Au terme de cette période, les animaux sont sacrifiés, les granulomes formés sont disséqués, séchés à
l'étude à 56C pendant 48 heures,puis pesés.
Par comparaison avec le groupe témoin, on peut détermi-ner le pourcenta~e d'inhibition à une dose déterminée de produitétudié; par une série de mesures à des doses différentes, on cal-cule l'ED 20, c'est-à-dire la dose quotidienne exprimée en mg/kg, qui permet de réduire de 20% la prolifération tissulaire inflam-. matoire.
En déterminant d'autre part la DL 50 par voie orale chez le rat pour les compos~s de l'invention et pour la phénylbutazone, on peut établir un tableau permettant de calculer l'index théra-t- I = L 50 peu lque th ED 20 .' :
s2 7 T~L,E~U
. ~ . . .
ED20 DL 50 I tll.
(mg/kg) ... _ . . . . . . _ , Composé selon la demande de brevet FR 77-~formule I) 60 715 (1) 11,9 Composé selon l'invention 20 400 (1) 20 (formule II R = CH3) Phénylbutazone 160 650 (2) 4,1 _ .
(1) Recherchée et calculée par la méthode de BERHENS et KARBER
Arch. Exp. Path. Pharm. 177, 379 (1935) 7 (2) Selon KI~RA G.T. et coll. r Arch. Int Pharmacodyn 202, 119 (1973) /
Pour ce qui concerne les effets secondaires, on a pu observer que les composés de l'invention avaient une action ulcé-rigene de beaucoup inférieure ~ celle de la phénylbutazone.
Grace à ces propriétés, on peut utiliser les composés de l'invention pour le traitement des maladies inflammatoires, en l'administrant sous les formes pharmaceutiques habituelles, par exemple celles convenant à l'administration orale, à des doses journalières pouvant etre comprises entre 250 mg et 2 g.
Dans les compositions pharmaceutiques~les nouveaux com-posés del'invention peuvent etre associés à un véhicule usuel, pour etre présentéspar exemple sous forme de comprimés, sirop g~lules et autres formes connues de présentation.
En g~néral, les compos~s de l'invention sont mis en oeu-vre en tant que tels sous forme acide. On peut cependant utiliser aussi leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier leurs sels alcalins et alcalino-terreux.
,, .
Claims (5)
1. Procédé pour l'obtention de nouveaux dérivés de l'acide naphtalène acétique répondant à la formule générale:
(II) dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur et leurs sels et dérivés pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on bloque la fonction acide de l'acide cyclohexyl-4 naphtalène acétique-l, l'on traite le composé résultant avec de l'iodure d'alkyle de formule RI où R est tel que défini dans la revendication 1, et ensuite on libère la fonction acide par saponification du composé ainsi obtenu puis acidi-fication.
(II) dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur et leurs sels et dérivés pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on bloque la fonction acide de l'acide cyclohexyl-4 naphtalène acétique-l, l'on traite le composé résultant avec de l'iodure d'alkyle de formule RI où R est tel que défini dans la revendication 1, et ensuite on libère la fonction acide par saponification du composé ainsi obtenu puis acidi-fication.
2. Procédé selon la revendication 1, pour l'obtention de l'acide (cyclohexyl-4 naphtyl-1)-2 propionique, caractérisée en ce que l'on bloque la fonction acide de l'acide cyclohexyl-4 naphtalène acétique-l, l'on traite le composé résultant avec de l'iodure de méthyle, et ensuite on libère la fonc-tion acide par saponification du composé ainsi obtenu puis acidification.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé
en ce que l'acide cyclohexyl-4 naphtalène acétique-l utilisé
comme matière de départ est obtenu par chloro-méthylation du cyclohexyl-l naphtalène sur le carbone du cycle naphtalène en para du radical cyclohexyle, traitement du composé chloré
obtenu par un cyanure alcalin et transformation du nitrile obtenu en l'acide correspondant.
en ce que l'acide cyclohexyl-4 naphtalène acétique-l utilisé
comme matière de départ est obtenu par chloro-méthylation du cyclohexyl-l naphtalène sur le carbone du cycle naphtalène en para du radical cyclohexyle, traitement du composé chloré
obtenu par un cyanure alcalin et transformation du nitrile obtenu en l'acide correspondant.
4. Les nouveaux dérivés de l'acide naphtalène acétique répondant à la formule générale :
( II ) dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur et leurs sels et dérivés pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
( II ) dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur et leurs sels et dérivés pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
5. Dérivé selon la revendication 4, caractérisé
en ce qu'il est l'acide (cyclohexyl-4 naphthyl-1)-2 propioni-que, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
en ce qu'il est l'acide (cyclohexyl-4 naphthyl-1)-2 propioni-que, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
Applications Claiming Priority (2)
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1996
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